Sedativa PDF - Medical School Berlin

# 4. Sedativa ## Was sind Sedativa? - **Sedativa (Beruhigungsmittel)**: bewirken allgemeine Dämpfung zentralnervöser Funktionen, wirken entspannend - fließender Übergang zu Begriffen; Unterscheidung nach dem Ausmaß des Effekts auf das Bewusstsein (quantitativ), Wirkung jedoch meist dosisabhä...

# 4. Sedativa ## Was sind Sedativa? - **Sedativa (Beruhigungsmittel)**: bewirken allgemeine Dämpfung zentralnervöser Funktionen, wirken entspannend - fließender Übergang zu Begriffen; Unterscheidung nach dem Ausmaß des Effekts auf das Bewusstsein (quantitativ), Wirkung jedoch meist dosisabhängig: - **Hypnotika (Schlafmittel)**: wirken in üblicher Dosierung schlafanstoßend und/oder schlaferhaltend - **Narkotika (Betäubungsmittel)**: führen eine kontrollierte Bewusst- und Empfindungslosigkeit herbei Benzos können je nach Dosis alle Zustände hervorrufen ## GABA_A-Rezeptor Hier soll GABA anbinden - **wichtigster inhibitorischer Rezeptor im Nervensystem** - geht durch die Membran durch - transmembranäres Protein, welches aus fünf Untereinheiten besteht - **ligandengesteuerter lonenkanal** geht auf, wenn ein Ligand (GABA) in den Rezeptor geht: - **endogener Ligand:** GABA - **Kanalaktivität:** Chlorideinstrom - **außer GABA können viele andere Substanzen am Rezeptor anbinden, aber an allosterischen Bindungsstellen** ## GABA_A-Rezeptor - fünf verschiedene Untereinheiten, meist zwei α-, zwei β- und eine γ-Untereinheit: - **γ = gamma** - **GABA-Bindungsstelle (GB) zwischen α- und β-Untereinheit** - wenig GABA, Untereinheit kann zweimal anbinden, dann öffnet sich der Kanal - Benzos verstärken Öffnung des Kanals - viel GABA, Benzos keinen Einfluss, da Kanal eh ständig geöffnet - **Bindungsstelle für Benzodiazepine und Non-Benzodiazepine (BZ) zwischen α- und γ-Untereinheit** - Kanal geht besser auf, wenn GABA UND Benzos anbinden - → verstärken das körpereigene GABA - **Bindungsstelle für Barbiturate und Clomethiazol (BR) innerhalb der α-Untereinheit** - Substanz, die bei Alk.-entzug eingesetzt wird - können den Rezeptor ohne GABA öffnen und somit große Wirkung auf das ZNS ## Benzodiazepin-Bindungsstelle - früher: Benzodiazepin-Rezeptor, Omega-Rezeptor - Bindungsstelle für Benzodiazepine und Non-Benzodiazepine; Anbinden dieser Substanzen fördert die Bindung von GABA an den GABAA-Rezeptor - **Effekt**: erhöhte Öffnungswahrscheinlichkeit des Chloridkanals; Hyperpolarisation der Nervenzellen - Komplex von Rezeptor und Substrat hat keine intrinsische Aktivität → kann den Chloridkanal ohne GABA nicht öffnen - **Folgen**: Substanzen sind auch bei Überdosierung eher ungefährlich (**hohe therapeutische Breite**); Effizienz der Substanzen ist invers korreliert mit der GABA-Aktivität (Dosis-/Konzentrationsbereich groß) ## Benzodiazepin-Bindungsstelle - GABAA-Rezeptoren in verschiedenen Regionen des Nervensystems bestehen aus unterschiedlichen Untereinheiten - α1-α6, β1-β3, γ1-γ3, weitere (δ, ρ, θ, π) - bedeutsam sind vor allem vier verschiedene α-Untereinheiten: | UE | Lokalisation | Wirkung | |:---|:------------------------------------------------------------------|:-------------------------------------------------------------------| | α1 | ubiquitär im Gehirn | v.a. sedierend, hypnotisch | | α2 | Striatum, Amygdala, Hypothalamus | anxiolytisch und muskelrelaxierend (angstlösend) | | α3 | Neocortex, Claustrum | anxiolytisch (und muskelrelaxierend?) | | α5 | Hippocampus (Lerngedächtnis beeinträchtigt bei Benzos) | amnestisch (anterograd) | ## Mesolimbische Wirkung von Benzodiazepinagonisten binden am mesolimbischen System (Schlafstörungen, Angststörungen, Phobien, Epilepsie) - Bindung an Benzodiazepin-Bindungsstellen im ventralen Tegmentum mesencephali - **unmittelbare Folge**: Aktivierung dopaminerger Neurone, vermutlich vermittelt durch eine Hemmung inhibitorischer Neurone (Disinhibition) → doppelte Hemmung = Aktivierung - **langfristige Folge**: bei fortwährendem Gebrauch → Bildung langlebiger (irreversibler?) synaptischer Verschaltungen im Belohnungssystem - Gefahr der Entwicklung einer **Benzodiazepinabhängigkeit** - unklar, welche Benzodiazepin-Bindungsstellen relevant sind; postuliert wurde, dass vornehmlich α1-haltige Bindungsstellen beteiligt sind, aber mesolimbische Wirkung ist nicht korreliert mit sedierendem Effekt ## Benzodiazepine - Agonismus an α1-, α2-, α3- und α5-haltigen GABAA-Rezeptoren; wirken daher (substanzabhängig) anxiolytisch, sedativ-hypnotisch, antikonvulsiv, muskelrelaxierend, amnestisch | | α1 | α2, 3 | α5 | α2, 3 | |-------------|:--------|:--------|:--------|:--------| | Patient mit | Einschlafstörung | Schlafstörung (Durchschlafen)| | | | Benzo | kurz wirkendes | mit 8h Wirkdauer | | | **Einteilung nach der Wirkdauer in vier Gruppen**: Wirkdauer ergibt sich aus der Halbwertszeit sowie eventuellen aktiven Metaboliten | Gruppe (Cut-Off) | Beispielsubstanzen | |:-----------------------------------------------------------|:---------------------------------------------------| | ultrakurz wirkende Benzodiazepine (bis 6 Stunden) | Triazolam, Midazolam | | kurz wirkende Benzodiazepine (bis ca. 20 Stunden) | Temazepam, Lorazepam | | mittellang wirkende Benzodiazepine (bis ca. 40 Stunden) | Alprazolam, Flunitrazepam | | lang wirkende Benzodiazepine (über 40 Stunden) | Diazepam, Flurazepam | ## Non-Benzodiazepine *andre, chem. Substanzgruppe als die Benzos* - keine chemisch einheitliche Substanzgruppe; enthält drei Untergruppen (s. Bild), die nicht mit den Benzodiazepinen verwandt sind - auch bezeichnet als „Z-Substanzen": - Hauptvertreter: Zopiclon, Zolpidem, Eszopiclon (Einschlaf-/Durchschlafhilfen = kurz wirksam) - wirken vor allem an GABAA-Rezeptoren mit α1-Untereinheiten, dadurch vor allem sedativ-hypnotische Wirkung - weniger amnestisch, kaum anxiolytisch, antikonvulsiv oder muskelrelaxierend - eventuell geringeres Abhängigkeitspotential ## (Non)-Benzodiazepine – Einteilung nach der Potenz Wieviel Dosis wird benötigt, um einen Effekt zu erzielen? - Potenz der (Non)-Benzodiazepine gibt Information über wirkungsäquivalente Dosen - Äquivalenzdosen werden in unterschiedlichen Quellen teils verschieden angegeben, dies beruht auf unterschiedlichen Zieleffekten ("z.B. hypnotische | anxiolytische Potenz") - Darstellung nach http://www.benzo.org.uk | Klasse | Substanz | Potenz | |:----------------|:----------------|:-------| | hochpotente | Alprazolam | 20 | | Benzodiazepine | Clonazepam | 20 | | | Flunitrazepam | 10 | | | Lorazepam | 10 | | | Lormetazepam | 6,7 | | mittelpotente | Eszopiclon | 3,3 | | (Non)- | Bromazepam | 2 | | Benzodiazepine | Diazepam | 1 | | | Medazepam | 1 | | | Zopiclon | 0,7 | | niedrigpotente | Oxazepam | 0,5 | | (Non)- | Temazepam | 0,5 | | Benzodiazepine | Zaleplon | 0,5 | | | Zolpidem | 0,5 | | | Chlordiazepoxid | 0,4 | ## Nebenwirkungen von (Non)-Benzodiazepinen - **Schlaf**: Beeinträchtigung der Schlafarchitektur, dadurch unter Umständen wenig erholsamer Schlaf trotz langer Schlafdauer - **Überhang**: Hang-Over mit Tagesmüdigkeit und Schläfrigkeit, insbesondere bei Substanzen mit langer Wirkdauer; Sturzgefahr (wegen Muskelrelaxion) - **neuropsychologische Defizite**: Beeinträchtigung von Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen (Verlangsamung) und anterograde Amnesie - **Muskulatur**: Muskelschwäche (Kraft und Ausdauer); Sturzgefahr - **Atmung**: Atemdepression (vor allem relevant bei i.v.-Gabe), orale Überdosierung fast nicht möglich - **Abhängigkeit**: physisch und psychisch; schweres Entzugssyndrom beim Absetzen - *regelmäßige Einnahme von Benzo -> Gaba wird runtergefahren, Glutamat (Gegenspieler) wird hochgefahren, weil ich von außern indirekte Gaba Input habe - abruptes Absetzen = Ungleichgewicht zw. Gaba und Glutamat, deshalb Entzugssymptome -> epileptische Anfälle, durch starke Glutamataktivität (Hirn gereizt), Delir* ## Flumazenil - **Antagonist an der Benzodiazepin-Bindungsstelle → Antidot bei Vergiftung mit Benzodiazepinen oder Non-Benzodiazepinen** - **keine Wirkung bei einer Vergiftung mit Barbituraten** *da andere Bindungsstellen* - **Pharmakokinetik**: geringe orale Bioverfügbarkeit, daher nur intravenöse Gabe; rasche (2 Minuten) aber kurze (2-3 Stunden) Wirkung - bei länger wirkenden Benzodiazepinen ist eine Mehrfachgabe nötig, da sonst ein erneutes Auftreten der Symptomatik wahrscheinlich ist - **Nebenwirkungen**: Übelkeit, Kopfschmerzen, typische Absetzsymptome der (Non)-Benzodiazepine ## Abhängigkeit von Benzodiazepinen - **Prävalenz in Deutschland ca. 1.2 Millionen** *auch durch Verschreibung von Benzos, low dose Abhängigkeit Einnahme über Jahre* - **Auftreten wenige Wochen nach Einnahme** - **Risikofaktoren** - psychiatrische Vorerkrankungen, insbesondere Abhängigkeit - **Geschlecht**: fraglich, ob wegen dem Fakt des Geschlechts, oder weil Frauen öfter Benzos verschrieben werden? - höheres Alter ## Entzugsbehandlung bei Benzodiazepinen **Hochdosispatienten**: ≥ 20 mg Diazepamäquivalent; stationäre Therapie; Beginn mit 2/3 der vorherigen Dosis (aber höchstens 60 mg); wenn keine Entzugssymptome, dann Reduktion um 10–25%; wenn Entzugssymptome, dann halten bis diese verschwunden und anschließend reduzieren **Niedrigdosispatienten**: < 20 mg Diazepamäquivalent; ambulanter Entzug meist möglich; Reduktion analog **Umstellung der vorherigen Benzodiazepine i.d.R. auf Diazepam (Umrechnungstabellen)** - ggf. Krampfschutz, hier a.e. Carbamazepin - ggf. niedrigpotente Antipsychotika, bei Unruhe - weiterhin: supportive Psychotherapie **nach Entzugsbehandlung**: Langzeitentwöhnung, langfristige Anbindung an Institutsambulanzen, Behandlung komorbider Erkrankungen, Selbsthilfegruppen ## Barbiturat-Bindungsstelle und Barbiturate - befindet sich in der α-Untereinheit des GABAA-Rezeptors - Bindungsstelle für Barbiturate und Clomethiazol; Anbinden erhöht den Chlorideinstrom durch drei Mechanismen: - Erhöhung der Affinität des GABAĀ-Rezeptors für GABA - Verlängerung der Öffnungszeit des aktivierten Kanals - Öffnung unabhängig von GABA (erfordert höhere Konzentrationen) = gefährlich, Gefahr der Atemdepression - **Folge**: tödliche Überdosierung möglich, daher werden Barbiturate i.d.R. medizinisch nur unter kontrollierten Bedingungen eingesetzt - Einsatz zur Narkoseeinleitung und bei Epilepsie, weiterhin genutzt zum Einschläfern von Tieren - kaum relevant in der Suchtmedizin