Apuntes Farmacología Parcial 1 PDF

EFECTOS DE LAS BENZODIACEPINAS EN LOS EVENTOS MEDIADOS POR EL RECEPTOR GABA A Sedantes: - Disminuye la actividad Modera excitación Calma al receptor Hipnóticos - Somnolencia Facilita el estado de sueño Benzodiacepinas Promueven la unión de GABA a el receptor GABA A - Hipnótico sedante Miorelaja...

EFECTOS DE LAS BENZODIACEPINAS EN LOS EVENTOS MEDIADOS POR EL RECEPTOR GABA A Sedantes: - Disminuye la actividad Modera excitación Calma al receptor Hipnóticos - Somnolencia Facilita el estado de sueño Benzodiacepinas Promueven la unión de GABA a el receptor GABA A - Hipnótico sedante Miorelajante Relajante muscular Ansiolíticas El objetivo molecular es actuar sobre GABA A por unión directa a un sitio especifico RECEPTOR GABA - Principal receptor inhibidor del SNC Posee 5 sub unidades - 2 alfa 2 beta 1 gamma Benzos: moduladores alostéricos - Incrementan afinidad del GABA A para el GABA Ocasiona la entrada de Cl- inducidos por GABA Absorción BENZODIACEPINAS CONTRA BARBITÚRICOS La mayoría son absorbidas completamente, excepto el clorazepato, este es descarboxilado en los jugos gastricos a N- desmetildiazepam Ambas se unen a sitios alostéricos en el pentámero y mejoran la función del canal de Cl estimulado por GABA Su captación ocurre rápido en el cerebro y otros órganos muy perfundidos una vez administrado por IV. Barbitúricos -Potencian la función del GABA A en concentraciones bajas micromolares -Mejor potenciación en la función del GABA A -Transmembranales -Sitio de unión: alfa PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Poseen efectos sobre el SNC - Sedación Hipnosis Estupor Efectos sistémicos ADME Benzodiacepinas -Se unen con afinidad nanomolar -Sitio de unión: alfa y gamma -Flumazenil: inhibidor - Se redistribuye dentro de los tejidos menos profundos en especial músculo y grasa Metabolismo - CYP hepáticos CYP 3 A4 2C19 USOS TERAPÉUTICOS - La mayor parte pueden ser usadas de modo intercambiable - Diazepam: pueden ser empleado para síntomas de abstinencia al alcohol La mayor parte de los benzodiacepinas son como hipnóticas EFECTOS NO DESEADOS Amnesia, euforia, agitación, alucinaciones y sonambulismo En la sinapsis llega se une al receptor GABA A, permitiendo la entrada de Na, provocando una despolarización inhibiendo los efectos NUEVOS AGONISTAS DEL RECEPTOR DE LAS BENZODIACEPINAS Hipnóticos denominados compuestos Z (tratamiento del insomnio) - Zolpidem Zaleplon Zopiclona Zaleplón - Pirazolopirimidina Se une al sitio de GABA A Insomnio crónico: experimentan periodos cortos de latencia de inicio del sueño Zolpidem Se potencian si se combina con etanol - Hipnótico sedante imidazopridínico Tx de insomnio a corto plazo Produce sedación diurna residual o amnesia Acorta la latencia del sueño Prolonga el tiempo de sueño total CONGÉNERES DE LA MELATONINA - Molécula de señalización circadiana Principal indoleamina en la glándula pineal, en el núcleo supraquiasmático Pigmento de la imaginación Tx del sx del cambio rápido de zona horaria y perubaciones del sueño RAMELTEÓN - EJEMPLO DE FÁRMACO Análogo tricíclico sintético de la melatonina Tx del insomnio (inicio del sueño) MECANISMOS DE ACCIÓN Eszopiclona EFECTOS PSICOLOGICOS ADVERSOS - Efectos paradójicos Locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudoración Tx de insomnio a largo plazo Mantenimiento del sueño y disminuye latencia en el inicio del sueño FLUMAZENIL Imidabenzodiacepina Antagonista competitivo de las benzodiacepinas, 1. 2. 3. Aumentan los niveles de melatonina en el núcleo supraquiasmático y disminuyen en un estilo circadiano Aumentan las concentraciones por la noche para el sueño Alcanza una meseta y por ultimo una disminución progresiva durante la noche RECEPTORES Poseen diferentes acciones depende del receptor al que se una - - - En concentraciones más altas, estos activan directamente la apertura del canal hasta en ausencia de GABA Inhiben receptores AMPA/ kainato Inhibe la liberación de la vía de glutamato Produce todos los grados de depresión del SNC Riñón Oliguria grave o anuria en casos de envenenamiento agudo EFECTOS ADVERSOS Ramelteón: se une a MT1 y MT2 Quinoarreductasa 2 y MT3: no se relacionan ni poseen una unión con la melatonina FARMACOLOGÍA CLÍNICA - 8 mg, 30 min antes de la hora de dormir Absorbido por medio del tracto GI Metabolismo por medio de CYP 1 A 2, 2C Y 3 A4 De los 4 metabolitos el agonista de los receptores MT1 y MT2: M-II Tx de insomnio crónico y transitorio TASIMELTEÓN - EXCITACIÓN PARADÓJICA EFECTOS Agonista selectivo para MT1 y MT2 Tx del sx de ciclo sueño-vigilia en px ciegos BARBITÚRICOS - Sedante e hipnóticos Deprimen la actividad de los tejidos excitables Intoxicación aguda: produce disfunción cardiovascular y de otras funciones periféricas EFECTOS SISTÉMICOS Respiración ADME Sist cardiovascular EFECTOS DEL SNC (RECEPTOR GABA A) - Los barbitúricos se unen a un sitio alosterico diferente (subunidad alfa) Al momento de que se une con el receptor de GABA A se lleva un aumento en la apertura de Cl- Tracto GI Hígado Reduce la mecánica respiratoria y los mecanismos rítmicos de la respiración -Puede enlentecer los reflejos cardiovasculares -En concentraciones anestésicas deprimen la función de los canales de Na+ y k+ e incrementan la incidencia de arritmias ventriculares, en presencias de adrenalina y halonato Disminuye el tono de la musculatura Interactua con CYP e inhibe biontransformación HIPERSENSIBILIDAD Se dan en personas con - Asma Angioedema (párpados, mejillas y labios) Urticaria Dermatitis exfoliativa INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS - Carisoprodol Barbitúricos combinados con depresores del SNC causan una OTROS AGENTES depresión intensa - Isoniazida Metilfenidato Inhibidores de la monoaminooxidosa Actúa por la vía del antagonismo de la función del receptor H1 en dosis bajas PREGABALINA Ansiolítico Se une al canal de Ca+ de las subunidades alfa 2- delta Inducen la generación hepática de metabolitos tóxicos, esto facilita la necrosis periportal del hígado - Cloroformo Carbón tetracloridico ENVENENAMIENTO POR BARBITÚRICOS RITANSERIN Y AGOMELATINA Ocurre cuando se ingiere más de 10 veces, en intoxicaciones graves el px está comatoso y la respiración es afectada (puede ser lenta o rápida) - Caída de la PA debida al efecto del medicamento y de la hipoxia en los centros vasomotores medulares FÁRMACOS HIPNÓTICOS SIN PRESCIPCIÓN FÁRMACOS MISCELÁNEOS SEDANTES E HIPNÓTICOS - Depresores del SNC, producen hipnosis profunda El uso crónico causa tolerancia y dependencia física Causa depresión respiratoria e hipotensión HIDRATO DE CLORAL Tratamiento en px con reacciones paradójicas a las benzodiacepinas - Efectos knock out: persona dócil o inconsciente - - Causa depresión del SNC pero no produce anestesia CATEGORIAS DEL INSOMNIO SUVOREXANT Inhibe receptores de orexina 1 y 2 Uso en el tx de insomnio - MEPROBAMATO Ansiolítico, hipnótico y sedante (propiedades similares a las benzo) Difenhidramina y doxilamina Ayuda para dormir Tiempo de eliminación 9-10 hrs Produce somnolencia residual - Las orexinas producidas por las neuronas en el hipotálamo lateral, poseen función en la regulación del ciclo del sueño Estas neuronas están quietas durante el sueño, pero están activas durante el insomnio; así, las orexinas promueven el insomnio, mientras que los antagonistas de los receptores de orexina aumentan el sueño REM y no REM DOXEPINA Antidepresivo tricíclico Tx de la dificultad del mantenimiento del sueño (incrementa) Los trastornos depresivos y de ansiedad afectan a más del 15% de la población SÍNTOMAS DE LA DEPRESIÓN Clasificación: Depresión mayor Trastorno depresivo persistente Trastornos bipolares I y II - Depresión unipolar Distimia Enfermedad maníaco depresiva Tristeza, apatía, anhedonia, bradipsiquia y concentración deficiente Insomnio o incremento de sueño - Perdida o ganancia de peso Agitación Episodios depresivos: síntomas ocurren en un periodo de al menos 2 semanas (pregunta de clase) SÍNTOMAS DE ANSIEDAD Es una emoción humana normal que cumple una función adaptativa desde una perspectiva psicobiológica - - Los síntomas de ansiedad que conducen al tratamiento farmacológico son aquellos que interfieren, significativamente, en la vida diaria Suelen estar asociados con depresión y otras afecciones] Ansiedad síntomas de 2 meses ¿Por qué tarda este periodo? es probable que un componente esté relacionado con cambios postsinápticos - - Tiazadona y Nefazodona Alteraciones del sueño mejoran y los déficits - Bloquea los alfa-1 adrenérgico y 5HT2 e inhibe SERT cognitivos y del humor - Posee un antagonismo en la membrana 6-12 meses, se retira en forma gradual postsináptica de la serotonina No se recomiendan como monoterapia para el - Mirtazapina produce sueño debido a la unión de los trastorno bipolar receptores antihisaminicos (inhibición en la TCA y SNRI en menor medida recaptación de serotonina por medio de SERT) SSRI induce el cambio de un episodio depresivo a - Bloquean los receptores de histamina H1 uno maniaco o hipomaniaco En la depresión mayor tiene que pasar 2 semanas y BUPROPIÓN persiste 2 años para un tx de por vida Mejora la neurotransmisión noradrenergica y No provocan una dependencia dopaminoenergica ANTIDEPRESIVOS Y ANSIOLÍTICOS FARMACOTERAPIA PARA LA DEPRESIÓN Y LA ANSIEDAD Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) Existen 4 fármacos Efectivos para la depresión mayor 1. 2. 3. 4. SSRI (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) SNRI (Inhibidores de la recaptación de la seratonina y noradrenalina) MAOI (inhibidores de la monoaminoxidasas) TCA (antidepresivos tricíclicos) Actúan sobre las neuronas noradrenérgicas y seratoninérgicas Hacen que el neurotransmisor este en mayor concentración en la hendidura sináptica - Genera mayor interacción del neurotransmisor con el receptor - - SERT: regula la recaptura de 5HT en las terminaciones presinápticas El tx de SSRI estimula a los autorreceptores 5HT1A y 5HT7, esto reduce la síntesis y liberación de 5HT En tratamiento continuo baja SERT INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE LA SEROTONINANOREPINEFRINA (SRNI) TCA por medio de SERT, NET y DAT inhibe la recaptación de 5HT y NE - MOAI inhibe la degradación de monoaminas (glutamato, dopamina, adrenalina y serotonina) incrementan los neurotransmisores dentro de la terminal sináptica, regulados por MAOA Y MAOB - CONSIDERACIONES CLÍNICAS - La respuesta al tratamiento posee un retraso terapéutico de 3-4 semanas, Sertralina y paroxetina tratamiento de la ansiedad generalizada, pánico, ansiedad social y en trastornos obsesivo-compulsivos y para el tratamiento del síndrome disfórico premenstrual y para prevenir los síntomas vasovagales en la menopausia - ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES SEROTONÉRGICOS Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprán y levomilnaciprán Inhibe la recaptación de 5HT y NE Tx de depresión, ansiedad, dolor SNRI inhibe SERT y NET La inhibición de SERT induce la activación de 5HT1A y 5HT1D Su receptación se da en la membrana presinaptica ya que se trata de aumentar los niveles de seratonina - Inhibe NET y DAT Mecanismo: - Liberación presinaptica de NE y DA y efectos VMAT2 Tx de depresión y para dejar de fumar Se combina con los SSRI ANTIPSICOTICOS ATIPICOS - Esquizofrenia Depresión mayor y bipolar Aripripazol o quetiapina + SSRI y SNRI+ Olanzapina y fluoxetina= Tx depresión mayor resistentes a otros tx ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS - Inhiben SERT y NET Tx de depresión psicótica Bloquean H1, 5HT2, M1 Alfa 2: provoca hipotensión MAOI (Inhibidores de la monoaminioxidasa) - Inhibidores que degradan las monoaminas (dopa, sero, adre y gluta) Metaboliza los neurotransmisores monoamino a través de la desaminación oxidativa MAOI + ISRS= a Sx serotoninergico y muerte MAOA Metaboliza 5HT, NE y DA FARMOCOCINÉTICA - MAOB Es efectiva contra 5HT y DA Bupropión Metabolismo: CYP hepáticos Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Inhibidores de la recaptación de serotoninanorepinefrina Antagonistas del receptor de la serotonina Bupropión Antidepresivos tricíclicos Inhibidores de la monoaminooxidasa -Activos por VO -CYP2D6 -Metabolismo hepático y excreción renal -Alcanza niveles plasmático 3 días después -15mg/día -t ½ de 21 hrs -Rutas hepáticas como renales -CYP hepáticos -Metabolismo por acetilación Antidepresivos tricíclicos Inhibidores de la monoaminooxidasa EFECTOS ADVERSOS SSRI SNRI Antagonista del receptor de serotonina -Provocados por estimulación excesiva de 5HT2 - No en niños ni adolescentes por el riesgo suicida -Aumento de ansiedad, insomnio, irritabilidad Exceso de 5HT2: Disfunción eréctil, retraso eyaculatorio, anorgasmia= PAROXETINA LO PROVOCA, su tx es fosfodiestersa 5 sildenafil PAROXETINA Y VENLAFAXINA= contraindicado en el embarazo -Nauseas, estreñimiento, insomnio, dolor de cabeza y disfunción sexual Mirtazapina -Somnolencia, aumento y pérdida de peso -Agranulocitosis -Ansiedad, taquicardia, hipertensión, irritabilidad, temblor, dolor de cabeza, naúseas, boca seca, estreñimiento, supresión del apetito, insomnio -Antagonista de H1 -Visión borrosa, boca seca, dificultad para orinar y taquicardia -Causan crisis hipertensiva por interacción entre alimentos que contienen tiamina (cerveza, uva, vino y frutos secos) -Tiramina causa liberación de catecolaminas las cuales estimulan los receptores postsinapticos en la periferia y aumenta la PA -MAOA Y MAOB en el hígado eliminan la tiamina dietética - Resolución con o sin degenración tisular y fibrosis Las moléculas que intervienen en el proceso inflamatorio son - Histamina Bradicina 5HT Prostanoides LT PAF Citosinas La PGE2 y PGI2 son los principales que median la inflamación, - Aumentan el flujo sanguíneo local La permeabilidad vascular Infiltración de leucocitos mediante la activación de EP2 e IP Prostaglandina (PGI2) contribuye a la inflamación en las respuestas alérgicas PGE2 y TxA2 mejoran la quimioatracción de leucocitos y la adhesión endotelial Citocinas: papel en la organización del proceso inflamatorio sobre todo TNF e IL-1 Los NSAID actúan inhibiendo las enzimas prostaglandina (PG) G/H sintasa “ciclooxigenasas” COX-1 y COX-2 COX-1 Posee muchos efectos adversos en el tracto GI - IL-2, IL-6, IL-8, factor estimulante de colonias de granulocito y macrófagos contribuyen a las manifestaciones de la respuesta inflamatoria COX-2 Mediadora de las acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias El ácido acetilsalicílico es el único inhibidor irreversible de las enzimas COX Glucocorticoides interfieren con la síntesis y las acciones de las citosinas como IL-1 o TNF-ALFA Los inhibidores selectivos diseñados a propósito de COX-2 (celecoxib, etoricoxib) son una subclase de NSAID Mediadores inflamatorios: aumentan la sensibilidad de los nocireceptores y potencian la percepción del dolor INFLAMACIÓN Respuesta protectora del sistema inmune a un estímulo perjudicial - Vasodilatación local transitoria y aumento de la permeabilidad capilar Infiltración de leucocitos y céls fagocíticas DOLOR - - Por medio de los nocireceptores Bradicina H+ 5HT (serotonina) ATP Neurotrofinas LT PG PGE2 y PGI2 reducen el umbral a la estimulación de nocireceptores, esto causa sensibilización periférica PGE2, PGD2, PGI2 y PGF2A: sensibilización central - FIEBRE Hipotálamo: punto de equilibrio de la temperatura corporal, si este es elevado por fiebre refleja una infección o daño - Se involucra COX-2 y Prostaglandina 2 (PGE2) Esto mejora la formación de citosinas como IL-1B, IL-6, TNFALFA e interferones que actúan como pirógenos endógenos Primera fase Mediada por la liberación de ceramida en las neuronas, el área preóptica en el hipotálamo anterior Segunda fase Mediada por la inducción coordinada de COX-2 y ácido araquidónico o AA y la formación de PGE2 La PGE2 puede cruzar la barrera hematoencefálica y actuar sobre EP3 y EP1 termosensibles, esto activa el hipotálamo para elevar la temperatura corporal COX-1 - NSAID no selectivos de isoforma - Inhibe COX-1 y COX2 El ácido acetilsalicílico (ASA) inhibidor competitivo e irreversible INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA Los principales efectos derivan de la inhibición de la producción de PG. - - es la fuente dominante de prostanoides para funciones de mantenimiento COX-2 - inducida por citosinas, tensión por cizallamiento y promotores tumorales Fuente de la formación de prostanoides en la inflamación NSAIS inhiben las subunidades catalíticas de COX-1 y COX-2 Absorción Distribución Metabolismo Excreción Absorción rápida, el consumo de alimentos puede retrasarlo Se unen a las proteínas sanguíneas albumina, penetran fácil en las articulaciones artríticas Por medio del hígado Vía renal, por lo general implican oxidación o hidroxilación USOS TERAPEUTICOS NSAID son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios - Paracetamol solo es antipirético y analgésico INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE LA CICLOOXIGENASA POR EL ÁCIDO ACETILSALICILÍCO INFLAMACIÓN ASA acetila subunidades catalíticas de los dímeros de COX-1 y Proporcionan un alivio sintomático del dolor y la inflamación COX-2 asociada con trastornos musculoesqueléticos - FÁRMACOS ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS NSAID NSAID selectivos de COX-2 tiene efecto vasodilatador normalmente, pero agregarle tromboxano, es todo lo contrario (vasoconstrictor) por eso se debe evitar en px con enf cardiovasculares y cerebrovascular Tromboxano: efecto de coagulación plaquetaria - la inhibición de COX-1 de la plaqueta persisten La inhibición de la formación de TxA2 dependiente de COX-1 de la plaqueta es acumulativa con dosis repetidas de ASA No tiene la capacidad de acetilación es un inhibidor débil de COX El ácido acetilsalicílico está contraindicado en px pediátricos debido a que provoca el sx de reyer Menos de 100mg se le considera una dosis baja para la inhibición del tromboxano Prostaglandina que se ve afectada en el uso de dosis bajas COX-1 inhibiendo el trombroxano En embarazadas es útil el uso de ácido acetil salicilíco en dosis bajas para prevenir preclamsia e hipertensión gestacional INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASA 2 La primera enzima de la PG, es la COX o PG G/H sintasa, convierte AA en los intermediarios Coxibs inestables PGG2 y PGH2 y conduce a la producción - celecoxib, rofecoxib, etoricoxib lumiracoxib de los prostanoides, TxA2y PG - Celecoxib es el único aprobado La inhibición de COX-2 causa hipertensión y el aumento de la probabilidad de eventos tromboticos, esto se da por la inhibición de PGI2 (prostaciclina) ADME DOLOR Son efectivos contra el dolor inflamatorio de intesidad baja a moderada - Uso en migraña Nauseas Carecen de eficacia en el dolor neuropático FIEBRE Reducen la fiebre, pero no las variaciones circadianas en la temperatura o el aumento en respuesta al ejercicio o al aumento de la temperatura ambiente SISTEMA CIRCULATORIO FETAL PG: implicadas en el mantenimiento de la permeabilidad del conducto arterial e indometacina - Uso en el cierre del conducto que no tiene permeabilidad apropiada CARDIOPROTECCIÓN El consumo de ácido acetilsalicilíco prolonga el tiempo de sangrado - Se debe a la acetilación irreversible de la COX de las plaquetas Dosis baja (100 mg) posee menor riesgo de reacciones adversas GI - - Los efectos GI el bloqueo ocurre en COX1 por medio de PGE 2* Esta se pierde cuando se combinan dosis bajas de ác acetilsalicilíco con NSAID EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinal - - Dispepsia, dolor abdominal, anorexia, náuseas y diarrea La inhibición de COX-1 en las céls epiteliales deprimen las PG de la mucosa sobre todo PGI2 y PGE2 COX-2 contribuye a la formación de las PG Embarazo A partir de las 32 no usar AINES porque ocurre cierre prematuro en conducto arterioso - - desde la 20 no es adecuado En embarazadas es útil el uso de ácido acetil salicilíco en dosis bajas para prevenir preclamsia e hipertensión gestacional de la semana 12-36 si pasa de las 37 semanas corre el riesgo de una hemorragia Asociado con el cierre del conducto arterioso y alteración de la circulación fetal Hipersensibilidad - Rinitis vasomotora, urticaria, asma bronquial Edema laríngeo, broncoconstrucción, rubor, hipotensión y choque - Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos son contraindicados en niños y jóvenes menores de 20 años Posee inicio agudo de encefalopatía, disfunción hepática e infiltración grasa del hígado y tras vísceras Paracetamol e ibuprofeno no están implicados OTRAS INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS Los inhibidores de la ACE evitan la descomposición de las quininas que estimulan la producción de PG ANTIDOTO: N-acetilcisteína     NSAID+ Inhibidores de la ACE pueden producir hipercalcemia marcada, conduce a la arrítmia USO PEDIATRICO Y GERÁTRICO Usos terapéuticos en niños Fiebre Dolor Dolor posoperatorio Artritis juvenil Enfermedad de Kawasaki Paracetamol e ibuprofeno Paracetamol e ibuprofeno Ketorolaco Celecoxib, etodolaco, meloxicam, naproxeno Dosis altas de ácido acetil salicílico ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y OTROS SALICILATOS Los salicilatos incluyen ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato - Ácido acetilsalicílico es un analgésico, antipirético y antiinflamatorio A dosis bajas inhibe COX-1, inhibiendo la producción de tromboxano MECANISMO DE ACCIÓN Hepatotoxicidad Acetila proteínas, los salicilatos actúan en virtud de su ác. Ocurre en 17% de los adultos con sobredosis accidental de paracetamol DOSIS ALTAS DE A. ACETILSALICILICO PROVOCA ACIDOSIS METABOLICA POR LA PERDIDA DE BICABONATO Síndrome de Reye N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina. - ACUMLACIÓN DE ÁCDO LACTICO, ACETICO Y URICO PARACETAMOL    Eleva umbral a estímulos del dolor Tiene efecto analgésico CONTRA EL dolor Analgésico común para niños y adultos Disponible en combinados de dosis fijas que contienen analgésicos narcóticos y no narcóticos (incluyendo ácido acetilsalicílico y otros salicilatos), barbitúricos, cafeína, remedios para la cefalea vascular, somníferos, remedios para el dolor de muelas, antihistamicos, antitusígenos, descongestionantes, expectorantes, preparaciones para el resfriado y la gripe y tratamientos para la garganta irritada. El paracetamol es bien tolerado Puede causar daño hepático grave. Dosis máxima de paracetamol: 4 g/d MECANISMO DE ACCION    Analgésico, antipirético, efectos antiinflamatorios débiles Inhibidor de COX no selectivo, actúa en el sitio de peróxido de la enzima Presencia de altas concentraciones de peróxidos, reduce su actividad inhibidora de la COX. ADME Los niños presentan menor capacidad de glucuronidación del medicamento que los adultos Después del consumo de grandes dosis de paracetamol, el metabolito se forma en cantidades suficientes para reducir el GSH hepático y contribuye significativamente a los efectos tóxicos de la sobredosis. USOS TERAPEUTICOS Es muy valioso, en especial para pacientes con C. I. de ácido acetilsalicílico (p. ej., aquellos con hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, niños con una enfermedad febril, PX con trastornos hemorrágicos    Dosis convencional del paracetamol: 325-650 mg c 4- 6 hrs Dosis diarias: no exceder 4 g Las dosis únicas para niños de 2 a 11 años dependen de la edad y el peso (∼10-15 mg/kg); no se deben administrar más de cinco dosis en 24 h. EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD Provoca necrosis hepática potencialmente mortal        lesión hepática con paracetamol: implica su conversión al metabolito tóxico NAPQI Conjugaciones de glucurónido y sulfato soportan grandes aumentos de hidroxilación N mediante CYP para formar NAPQI. El metabolito NAPQI altamente reactivo se une de manera covalente a las macromoléculas de las células, lo que lleva a la disfunción de los sistemas enzimáticos y el desorden estructural y metabólico El agotamiento de GSH intracelular hace que los hepatocitos sean muy susceptibles al estrés oxidativo y la apoptosis. También puede ocurrir necrosis tubular renal y coma o hipoglucémico o El agotamiento de GSH aumentan la susceptibilidad a la lesión hepática, que se ha documentado, aunque de manera poco frecuente, con dosis en el rango terapéutico. Hepatotoxicidad: cuando se consume una dosis única de 10-15 g de paracetamol Dosis letales: 20-25 g Síntomas durante los primeros 2 días de intoxicación por paracetamol: o Trastornos gástricos (Nausea, dolor abdominal, anorexia) Síntomas de daño hepático se manifiestan 2- 4 días después del consumo:  USOS TERAPEUTICOS Diclofenaco, aprobado para tx sintomatico de dolor subcostal derecho, hepatomegalia, ictericia y coagulopatía   Las anomalías enzimáticas del hígado, en general, alcanzan un máximo a 72-96 h después del consumo. La biopsia hepática revela necrosis centrolobulillar sin afectar el área periportal.   TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION POR PARACETAMOL El daño hepático ocurre en pacientes con concentraciones plasmáticas de paracetamol superiores a 300 μg/mL a las 4 horas, o 45 μg/mL a las 15 horas, después del consumo del medicamento.   El carbón activado, si se administra en las primeras 4 h después de la ingestión, disminuye la absorción de paracetamol en un 50-90% y debe administrarse si se sospecha que la dosis ingerida excede los 7.5 g  NAC; indicado para px con riesgo de lesión hepática. DERIVADOS DE ACIDO ACETICO: diclofenaco, indometacina, sulindaco, etodolaco, tolmetina, ketorolaco, nabumetona,  DICLOFENACO Derivado del ácido fenilacético Analgésico, Antipirético, Antiinflamatorio artritis reumatoide. la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria y la migraña aguda. Dosificación diaria: 50-150 mg en dosis divididas Migraña (dolor agudo): esta en forma de polvo para la disolución en agua y una inyección en via intravenosa. DICLOFENACO + MISOPROSTOL (ANÁLOGO DE PG1) = esta combinación conserva eficacia del diclofenaco y reduce la frecuencia de ulcera gástrica y erosiones. En tratamiento a corto plazo: del dolor debido a torceduras menores, esguinces y hematomas existe un gel tópico a 1%, una solución tópica y un medicamento transdérmico. Tratamiento tópico: Una formulación de gel a 3% está indicada para el tratamiento tópico de la queratosis actínica. Oftálmica: está disponible una solución oftálmica de diclofenaco para el tratamiento de la inflamación posoperatoria debido a la extracción de catarata y para el alivio del dolor temporal y fotofobia en pacientes sometidos a cirugía refractiva de la córnea. Potencia es mayor que otros NSAID EFECTOS ADVERSOS ADME     A medida que disminuyen los niveles plasmáticos, el diclofenaco se comporta como un inhibidor de la COX-2 en la última fase del intervalo de dosificación El medicamento se acumula en el líquido sinovial después de la administración oral. El diclofenaco se metaboliza en el hígado por un miembro de la subfamilia CYP2C a 4hidroxidiclofenaco, al metabolito principal y otras formas hidroxiladas; después de la glucuronidación y la sulfatación, los metabolitos se excretan en la orina (65%) y la bilis (35%).     Efectos GI, hipertensión e infarto del miocardio es similar a la de los inhibidores selectivos de la COX-2 Las transaminasas deben controlarse durante las primeras ocho semanas de tratamiento con diclofenaco. efectos del CNS, erupciones, retención de líquidos, edema y deterioro de la función renal. El medicamento no se recomienda para niños, madres lactantes o mujeres embarazadas El diclofenaco se metaboliza. Un metabolito, el 4’hidroxidiclofenaco, puede formar iminas de  benzoquinona reactivas (similar al metabolito de la acetamina, NAPQI) que destruyen el GSH hepático. Otro metabolito muy reactivo, el diclofenaco acil glucurónido, es catalizado principalmente por UGT2B7 La variabilidad genética que causa una mayor actividad catalítica de UGT2B7 se asocia con un aumento del riesgo de hepatotoxicidad entre los pacientes que consumen diclofenaco INDOMETACINA Derivado del indol metilado TX para:      Una formulación intravenosa de indometacina es una prueba para el cierre de la persistencia del ductus arterioso permeable en bebés prematuros. Administración intravenosa de 0.1-0.25 mg/kg cada 12 h para tres dosis, con el curso repetido una vez si es necesario. El cierre exitoso se puede esperar en más de 70% de los neonatos tratados. La principal limitación para tratar neonatos es la toxicidad renal, y el tratamiento se interrumpe si la producción de orina disminuye significativamente. EFECTOS ADVERSOS Artritis reumatoide de moderada a grave, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda y el hombro doloroso agudo. la indometacina tiene uso clínico, como agente para evitar esteroides, su toxicidad y la disponibilidad de alternativas más seguras han limitado su uso. La indometacina es un potente inhibidor no selectivo de las COX. Inhibe la movilidad de los leucocitos PMN, deprime la biosíntesis de los mucopolisacáridos, y puede tener un efecto directo vasoconstrictor independiente de COX. propiedades antiinflamatorias y analgésicoantipiréticas ADME La Conc. max se dan de 1 – 2 hrs después de la dosis. La concentración del fármaco en el CSF es baja, pero su concentración en líquido sinovial es igual a la del plasma al cabo de las 5 h de la administración. Los metabolitos de la indometacina experimentan un ciclo enterohepático y es probable que la indometacina también. La t1/2 plasmática es variable, tal vez debido al ciclo enterohepático, pero se promedia alrededor de 2.5 h USOS TERAPEUTICOS o indometacina es 20 veces más potente que el ácido acetilsalicílico, una alta tasa de intolerancia.     Los eventos adversos GI son comunes y pueden ser fatales; los pacientes de edad avanzada son los de mayor riesgo. Puede ocurrir diarrea, asociada con lesiones ulcerativas del intestino. Se ha informado sobre pancreatitis aguda, así como raros, pero muy fatales, casos de hepatitis. El efecto sobre el CNS más frecuente es la cefalea frontal grave. o causa: mareos, vértigo, aturdimiento y confusión mental, convulsiones, depresión grave, psicosis, alucinaciones y suicidio. o Se recomienda precaución cuando se administra indometacina a pacientes de edad avanzada o a personas con epilepsia subyacente, trastornos psiquiátricos o enfermedad de Parkinson, porque tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos graves del CNS. o Las reacciones hematopoyéticas incluyen neutropenia, trombocitopenia y, rara vez, anemia aplásica. La concentración plasmática total de indometacina más sus metabolitos inactivos se incrementan mediante la administración simultánea de probenecid. La indometacina antagoniza los efectos antihipertensivos y natriuréticos de la furosemida y los diuréticos tiazídicos y contrarresta el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor β, los antagonistas del receptor AT1 y los inhibidores de la ACE. SULINDACO Congénere de indometacina Se usa para el TX de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el hombro doloroso y la artritis gotosa. Sus efectos analgésicos y antiinflamatorios son comparables a los logrados con el ácido acetilsalicílico. La dosis más común para adultos es de 150 a 200 mg dos veces al día Efectos sobre el CNS se observan en 10% o menos de los pacientes. - El salpullido ocurre en 3-9% de los pacientes, y el prurito en 1-3% ETODOLACO Derivado de ácido acético Selectividad para COX 2 Dosis oral: 200-400 g Proporciona analgesia posoperatoria dura 6-8 hrs TX: - osteoartritis, la artritis reumatoide y el dolor leve a moderado, y parece ser uricosúrico Es bien tolerado Ketorolako - Posee mucha capacidad analgésica, tiende a tener un poco más de afección renal Mesalamina: dolor intestinal, antiiinflamatorio intestinal - ETORICOXIB TOLMETINA - Aprobada para: -    osteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis reumatoide juvenil y se ha utilizado en la espondilitis anquilosante. dosis recomendadas de tolmetina para adultos (200-600 mg tres veces/d) suelen administrarse con comidas, leche o antiácidos para disminuir la incomodidad abdominal. RA: ulceración gástrica DERIVADOS DE ACIDO PROPIONICO: ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno y oxaprozina CELECOXIB Inhibe COX-2, inhibiendo la producción de prostaciclina (GI) - - Se desconoce la biodisponibilidad Niveles plasmáticos producidos de 2-4 hrs Se une a las proteínas plasmáticas Se excretan como ácido carboxílico y metabolitos glucorónidos en la orina y las heces Metabolismo por medio de CYP2C9, inhibe CYP2D6 Los NSAID poseen un alivio sintomático para la artritis reumatoide, sin embargo, poseen un mínimo efecto en la progresión de la deformidad articular - - Para dolor agudo Osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis y dismenorrea Osteoartritis; 200 mg/d Artritis reumatoides: 100-200 mg dos veces Efectos adversos - Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular Los efectos que se atribuyen a la inhibición de la producción de PG en el riñón se producen con inhibidores no selectivos de la COX Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) Incluyen un grupo diverso de agentes biológicos y no biológicos de moléculas pequeñas - COLCHICINA - Tx más antiguo para la gota aguda Mecanismo de acción - - - DMARD biológicas son reservados para pacientes con alta actividad de en la enfermedad e indicadores de mal pronostico Efectos antimitóticos Detiene la división celular en G1, interfiere con la formación de microtúbulos y husos La polimerización de los microtúbulos reduce el reclutamiento de neutrófilos para tejido inflamado y adhesión de neutrófilos puede alterar la movilidad de los neutrófilos y disminuye la secreción de factores quimiotácticos y aniones superóxido por neutrófilos Limita la activación del NALP3 inducido por cristales de urato monosódico y la formación de IL-1B e IL-18 Inhibe la liberación de gránulos de histamina en los mastocitos, secreción de insulina de las células Bpancreáticas y el movimiento de los gránulos de melanina en los melanóforos FARMACOTERAPIA DE LA GOTA La gota es el resultado de la precipitación de cristales de urato en los tejidos y la respuesta inflamatoria posterior - Usos terapéuticos - Inhibidor selectivo de COX-2 son selectividad tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y artritis gotosa aguda Tx de dolor musculoesquelético, posoperatorio y dismenorrea primaria Se asocia con mayor riesgo de ataque cardiaco y accidente cerebrovascular FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD ADME - Uso crónico disminuye la densidad mineral ósea Gota aguda: causa monoartritis dolorosa distal y destrucción articular Hiperuricemia surge de una subexcreción en lugar de una producción excesiva de urato - Las mutaciones de uno de los URAT renales URAT-1 se asocian con esta El urato se cristaliza como urato monosódico, estos activan los macrófagos por medio de la ruta de acceso del receptor de una respuesta inmune innata, da como resultado la activación del inflamasoma por la criopirina y secreción de IL-1B y TNF-a Objetivos del tratamiento ADME - Absorción rápida pero variable Concentración máxima en plasma 0.5-2 hrs 39% se une a proteínas, en especial albumina No se elimina por hemodiálisis USOS TERAPÉUTICOS La dosis se individualiza, debe transcurrir un mínimo de 3 días, preferible 7-14 días para evitar una toxicidad - Px con enfermedad hepática o renal y diálisis: dosis reducidas Px de edad avanzada: dosis según la función renal - Px con problemas cardiacos, renales, hepáticos o enfermedades GI; preferente NSAID o glucocorticoides ADME - Gota aguda - Alivia los ataques agudos de gota Dos dosis tomadas con una hora de diferencia; 1.2 mg al primer signo de un brote de gota seguido de 0.6 mg Prevención - Se usa en la prevención de la gota recurrente, en las etapas iniciales de la terapia antihiperuricemina EFECTOS ADVERSOS - - - Mielosupressión, leucopenia, granulocitopenia, trombopenia, anemia aplásica y rabdomiólisis Análogo de la hipoxantina, su metabolito activo oxipurinol, análogo de la xantina - - - - Tx de hiperuricemia en px con gota y prevención en personas con malignidades hematológicas Mecanismo de acción Reducen la producción de urato por la inhibición del XO, convierte la xantina en ácido úrico Es un sustrato para XO, el producto es el oxipurinol (inhibidor no competitivo de la enzima) En ausencia de alopurinol, la purina urinaria dominante es el ácido úrico Durante el tratamiento con alopurinol, las purinas urinarias incluyen hipoxantina, xantina y ácido úrico. facilita la disolución de los tofos NO SE PUEDE USAR EN ATAQUES AGUDOS DE GOTA Uso oral e intravenoso El objetivo de la terapia es reducir las concentraciones de ácido úrico en el plasma a menos de 6 mg/dL En el tratamiento de la gota se acostumbra administrar colchicina antes de la terapia con alopurinol y evitar el inicio de la administración de alopurinol durante un ataque agudo (SOLO LAS PREVIENE) EFECTOS ADVERSOS XO: xantina oxidasa Inhibe la XO y previene la síntesis de urato a partir de hipoxantina y xantina Se absorbe con relativa rapidez Concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 60-90 minutos. 20% se excreta en las heces en 48-72 h 10-30% se excreta inalterado en la orina El oxipurinol se excreta con lentitud en la orina mediante filtración glomerular - reacciones de hipersensibilidad erupción pruriginosa, eritematosa o maculopapular, pero a veces la lesión es urticarial o purpúrica. En raras ocasiones, ocurre la necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson contraindicado en pacientes que han presentado efectos adversos graves o reacciones de hipersensibilidad al medicamento y en madres y niños en periodo de lactancia INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS El alopurinol aumenta la t1/2 del probenecid y mejora su efecto uricosúrico, mientras que el probenecid incrementa la eliminación del oxipurino inhibe la inactivación enzimática de la mercaptopurina y su derivado azatioprina por XO FEBUXOSTAT - Inhibidor no purínico de XO Tx de hiperuricemia en px con gota Se absorbe de forma rápida Concentraciones plasmáticas máximas a 1-1.5 hrs después de la dosis Metabolismo: UGT, incluyendo UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 y UGT2B7, y la oxidación por CYP1A2, 2C8 y 2C9 USO TERAPÉUTICO - USOS TERAPEÚTICOS Nauseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal (primeros signos de toxicidad) ALOPURINOL - - Px hiperúricos con ataques de gota NO SE RECOMIENRDA PARA TX DE HIPERURICEMIA ASINTOMÁTICA Dosis de 40 mg/d EFECTOS ADVERSOS - Anomalías en la función hepática, náuseas, dolor en las articulares y erupción cutánea URICASA Peploticasa es una uricasa pegilada que cataliza la oxidación enzimática de ácido úrico en alantoína - Tx de gota crónica R.A: vómitos, náuseas, dolor en el pecho, estreñimiento, diarrea y eritema, prurito y urticaria Rasburicasa - Recombinado de la uricasa Reduce los niveles de urato con mayor eficacia que el alopurinol Tx inicial de los niveles elevados de ácido úrico en plasma de px pediátricos y adultos con leucemia AGENTES URICOSÚRICOS - Aumentan la excreción de ácido úrico EL urato se filtra, se secreta y se reabsorbe en los riñones URAT-1 intercambia el urato por un anión orgánico como lactosa o nicotinato o menos potente por un anión inorgánico como el cloruro. - Los uricosúricos, compiten con urato por el transportador, e inhiben así su reabsorción a través del sistema intercambiador de urato-anión Dos mecanismos por los cuales se puede anular la acción uricosúrica Primer lugar Segundo lugar el fármaco inhibe la secreción del agente uricosúrico, negando de ese modo el acceso a su sitio de acción, el aspecto luminal del borde en cepillo la inhibición de la secreción de urato por un fármaco puede contrarrestar la inhibición de la reabsorción del otro Derivado de ácido benzoico Inhibición del transporte de sust diversas ADME - Se absorbe por completo después de la administración 85-90% se une a la albumina plasmática -Inhibe la reabsorción de ácido úrico por OAT, principalmente URAT-1 - La acción uricosúrica del probenecid se contrarresta por la coadministración de salicilatos. - Inhibe la secreción tubular de varios medicamentos - Se inhibe la secreción renal de los metabolitos inactivos de glucurónido de los NSAID - Inhibe la transformación de 5-HIAA y otros metabolitos acídicos de las monoaminas cerebrales del CSF al plasma. - Se usa para elevar y prolongar los niveles plasmáticos β-lactámicos. -Deprime la secreción biliar de ciertos compuestos, incluyendo los agentes de diagnóstico de indocianina verde y bromosulfoftaleína USOS TERAPÉUTICOS - USOS TERAPÉUTICOS - administración oral, solo y en combinación con colchicina dosis inicial es de 250 mg, se aumenta durante 1-2 semanas a 500-1,00 mg Aumenta los niveles de urato urinario No debe usarse en pacientes que padecen de gota con nefrolitiasis o con sobreproducción de ácido úrico Combinación con penicilina: se usa en dosis altas para prolongar el efecto de la penicilina y otros antibióticos blactámicos PROBENECID Inhibición del transporte de ácidos orgánicos - EFECTOS ADVERSOS - irritación GI leve. El riesgo aumenta con dosis más altas Ineficaz en px con insuficiencia renal SOBREDOSIS: produce estimulación del CNS, convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria BENZBROMARONA - potente agente uricosúrico Inhibidor irreversible del intercambiador de urato y anión en el túbulo proximal Efectivo en px con insuficiencia renal LESINURAD - Para terapia de combinación con un inhibidor de XO en el tratamiento de la hiperuricemia MECANISMO DE ACCIÓN - tratamiento de la gota en pacientes que no han alcanzado los objetivos de los niveles séricos de ácido úrico con un inhibidor solo de XO EFECTOS ADVERSOS - - insuficiencia renal aguda que es más común cuando se usa sin un inhibidor de XO. Se observaron aumentos en los niveles de creatinina bacteriana dolor de cabeza (∼5%), síntomas similares a la influenza (∼5%) y reflujo gastroesofágico (∼3%) fármaco que inhibe COX-1 para inhibir el tromboxano: ácido acetilsalicílico Asma: enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias Activaciones por el asma - mastocitos infiltración de eosinófilos linfocitos T auxiliadores de tipo 2 (T2) linfocitos innatos de tipo 2 La activación de los mastocitos libera mediadores de broncoconstricción - Histamina LTD4 Prostaglandina Causan broncoconstricció, fuga microvascular y exudación plasmática Inflamación del asma Inhibe los transportaores URAT-1 y OAT-4, reduce la reabsorción renal de ácido úrico ADME - Biodisponibilidad casi 100% Se une a la albumina y otras proteínas Metabolizado por; CYP2C9 Epitelio de las VR Por medio de las células dendríticas que regulan las células TH2 -Dan origen a la inflamación eosinofilica y formación de IgE por linfocitos B Múltiples mediadores inflamatorios -liberación de factores de crecimiento Proceso inflamatorio del asma LABA Mediado por la liberación de 100 mediadores inflamatorios AGONISTAS ADRENÉRGICOS B2 COPD/ EPOC - Inflamación del tracto respiratorio Hay un predominio de neutrófilos, linfocitos T BRONCODILATADORES EN COPD - Reducen el atrapamiento de aire al dilatador de las vías periféricas DISPOSITIVOS PARA EL SUMINISTRO Tx de elección para el asma - Los receptores B2 activan la vía de G3-adenililciclasa- cAMPPKA Inhaladores presurizados de dosis medidas (pMDI) - El medicamento es impulsado desde un contenedor con ayuda de un propelente - Cámaras espaciadoras - Reducen la velocidad de entrada de las partículas a las vías respiratorias superiores Reduce la cantidad de fármaco que afecta a la orofaringe Niños de 3 años Inhaladores de polvo seco - Dispositivos que dispersan un polvo fino por la turbulencia de aire inducida en la inhalación Nebulizadores - De chorro: utilizan el flujo de gas Ultrasónicos: utilizan cristal piezoeléctrico Broncodilatadores Relajan el músculo liso contraído de las vías respiratorias y provocan la reversión inmediata de la obstrucción de las vías respiratorias en el asma - previene la broncoconstricción TRES CLASES PRINCIPALES DE BRONCODILATADORES LABA inhalado: salmeterol y formoterol proporcionan broncodilatación y broncoprotección Modo de acción - - - Inhibidores combinados - LABA + corticoesteroide (fluticasona/ salmeterol) Da origen a eventos de fosforilación (disminuyendo - Tx del asma y COPD los niveles de calcio) que relajan el musculo liso - En el asma, la combinación de un LABA con un bronquial, por medio de la fosforosilasa se degrada corticoesteroide ofrece acciones sinérgicas Agonistas B2: pueden causar broncodilatación complementarias indirectamente al inhibir la liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias y de Agonistas B2 esteroselectivos neurotransmisores de broncoconstricción de los Albuterol nervios de las vías respiratorias EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS Agonistas B2 pueden modificar la respuesta inflamatoria aguda pero no tienen un efecto inhibidor significativo en la inflamación crónica de px asmáticos - - Agonistas B2 de acción corta SABA - Tx del asma aguda grave Albuterol y bambuterol indicadas en el asma nocturna, poseen efectos secundarios Los fármacos en uso clínico incluyen el albuterol (salbutamol), el levalbuterol, el metaproterenol, la terbutalina, el pirbuterol, así como varios no disponibles en Estados Unidos (fenoterol, tulobuterol y rimiterol) FÁRMACOS DE RESCATE, entre más frecuente sea peor control se tiene de la enfermedad Agonistas B2 inhalados de acción prolongada Mezcla racemica de isómeros R-activos S-inactivos Menos potente Polimorfismos de los receptores B2 USOS CLÍNICOS - Salmeterol, formoterol y arformoterol (dos veces al día) Tx de asma y COPD Acción broncodilatadora LABA son broncodilatadores efectivos que se pueden usar solos o en combinación con anticolinérgicos o ICS, si se usan solos posee mayor riesgo de una crisis asmática grave Indacaterol, vilanterol y olodaterol (más de 24 hrs) Las variantes comunes son Gly16 Arg y Gln27 Glu, que tienen efectos sobre la desensibilización de los receptores, pero los estudios clínicos han mostrado efectos inconsistentes en las respuestas broncodilatadoras a SABA y LABA Efectos secundarios - Relacionados con la dosis y se debe a la estimulación de los receptores B extrapulmonares Son frecuentes con la administración oral o intravenosa Temblor muscular Taquicardia y las palpitaciones Debido a la estimulación de los receptores β2 en el músculo esquelético Estimulación cardiaca refleja secundaria a la vasodilatación periférica Hipopotasemia Perdida de la relación ventilación-perfusión V/Q TOLERANCIA Se debe a la estimulación de la entrada de potasio al interior del músculo estriado por los receptores β2 Ocasionada por vasodilatación pulmonar EFECTOS NO BRONCODILATADORES - - Puede deberse a la regulación descendente de los receptores - Se desarrolla tolerancia de los efectos broncoprotectores En px asmáticos se desarrolla tolerancia a los efectos broncoprotectores de los agonistas B2 SEGURIDAD A LARGO PLAZO La teofilina tx en el asma y en la COPD a concentraciones de menos de 10 mg/L teofilina inhibe la respuesta tardía a los alérgenos inhalados y reduce la infiltración de eosinófilos y linfocitos CD4 COPD, la teofilina reduce el número total y la proporción de los neutrófilos, la concentración de IL-8 FARMACOCINÉTICA Y METABOLISMO - 5-15 mg/L Metabolismo hepático CYP1A2 PREPARACIONES Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN - Aminofilina intravenosa; tx del asma grave Agonistas B2 inhalados a dosis altas aumentan el - Dosis de 6mg/kg durante 20-30 min riesgo de muerte (Fenoterol) - Dosis de mantenimiento; 0.5 mg/kg por hora - El uso regular de agonistas B2 inhalados también se ha relacionado con una mayor morbilidad por asma USO CLÍNICO - El uso regular de fenoterol se asoció con un peor control del asma y un pequeño aumento en la - Px con asma aguda hiperreactividad. - LABA son más efectivos como terapia complementaria DESARROLLO A FUTURO EFECTOS SECUNDARIOS Los LABA son una opción útil para el control a largo plazo en el asma y la COPD.  Los efectos no deseados están asociados con: la Dosis para evitar efectos sec. y lograr conc. plasmaticas: 5-10 mg/L. RESUMEN Teofilina oral es útil en px con asma difícil de controlar Hay más pruebas de que la teofilina tiene algún efecto antiasmático en dosis inferiores a las necesarias para la broncodilatación, y se recomiendan concentraciones plasmáticas de 5-15 mg/L. MODO DE ACCIÓN DE ANTAGONISTAS COLINERGICOS MUSCARINICOS   - - en pacientes con asma, los LABA se deben usar únicamente en una combinación fija con un ICS METILXANTINAS - - Teofilina, son relacionadas con la cafeína (PRINCIPAL METILXANTINA EN USO CLÍNICO) Tx del asma Enprofilina: broncodilatador más potente y puede tener menos efectos tóxicos, porque no antagoniza los receptores de adenosina Doxofilina: posee efecto inhibidor sobre las PDE (fosfodiesterasas) MECANISMO DE ACCIÓN - Incierto  concentración plasmática, Cp mayor de 15 mg/L. Efectos sec: o Dolor de cabeza, nausea, y vomito (debido a la inhibición de PDE4) o Mayor secreción de ácido gástrico (debido a la inhibición de la PDE) o Diuresis (debida a la inhibición de los receptores de adenosina A1) o En niños de edad escolar: dificultades de aprendizaje y comportamiento o Conc. elevadas: arritmias cardiacas como consecuencia de la inhibición de PDE3 cardiaca y del antagonismo de los receptores cardiacos A. Pueden producirse convulsiones debido al antagonismo de los receptores centrales A1 Son antagonistas competitivos de la ACh endógena en los receptores muscarínicos. Inhiben el efecto directo del constrictor sobre el músculo liso bronquial mediado por la vía M3-GqPLC-IP3-Ca2+ Efectos de ACh en sist respiratorio: broncoconstricción y secreción de moco traqueobronquial. Fármacos antimuscarínicos antagonizan efectos de ACh, lo que resulta en broncodilatación y secreción de moco reducida   La ACh se puede liberar de células epiteliales y cels de vías respiratorias. Síntesis de ACh esta estimulada por TNF-a: aumentan la expresión de colina acetiltransferasa, lo que podría contribuir a los efectos colinérgicos en las enfermedades de las vías respiratorias. Receptores muscarínicos:   Se expresan en el músculo liso de las vías respiratorias de pequeño calibre Pueden ser un mecanismo de estrechamiento colinérgico en las vías respiratorias periféricas que podría ser relevante en la COPD, en respuesta a la ACh no neuronal sintetizada localmente. Fármacos anticolinérgicos:  inhibirán la broncoconstricción refleja mediada por ACh   no tendrán efecto bloqueador sobre los efectos directos de los mediadores inflamatorios, como la histamina y los LT, en el músculo liso bronquial. Tienen poco o ningún efecto sobre los mastocitos, la fuga microvascular o la respuesta inflamatoria crónica. Uso clínico Se administra con MDI tres o cuatro veces al día de forma regular, para aliviar los síntomas, pero ahora ha sido reemplazado por LAMA, como el bromuro de tiotropio. Antagonistas muscarínicos de acción prolongada   Broncodilatador adicional en pacientes asmáticos no controlados con LABA. Anticolinérgicos nebulizados son efectivos en el asma aguda grave, pero menos efectivos que los agonistas β2 Anticolinérgicos en el tratamiento agudo y crónico del asma pueden tener un efecto aditivo con los agonistas β2 y, por tanto, deben considerarse cuando el control del asma no es adecuado Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)    los fármacos anticolinérgicos pueden ser tan eficaces como, o incluso superiores a, los agonistas β Efecto mayor en la COPD que en el asma se debe por un efecto inhibidor sobre el tono vagal, el cual puede ser el único elemento reversible de la obstrucción de las vías aéreas Los fármacos anticolinérgicos reducen el atrapamiento de aire y mejoran la tolerancia al esfuerzo en pacientes con COPD.  Anticolinérgico de acción prolongada(LAMA), adecuado para una dosis diaria como DPI (spiriva) o a través de un dispositivo mininebulizador de partícula pequeña, y fue más eficaz que el ipratropio.  El inicio de la broncodilatación es lento y alcanza su máximo en 30-60 min después de la inhalación, pero puede persistir durante 6-8 h.     Es menos probable que el tiotropio antagonice la  inhibición mediada por M2 de la liberación de ACh (el aumento resultante de la ACh podría contrarrestar el antagonismo de la broncoconstricción mediada por los receptores M3). Bromuro de glicopirronio (LAMA) Y Bromuro de umeclidinio (LAMA): efectos clínicos similares al tiotropio. Los LAMA se están convirtiendo en el presente en los broncodilatadores de elección para pacientes con COPD, también son efectivos como broncodilatadores adicionales en px con asma. INHALADORES COMBINADOS LABA: b2 adrenergicos de larga duración.    Se han desarrollado inhaladores combinados LABA/LAMA, que incluyen: indacaterol/glicopirronio vilanterol/bromuro de umeclidinio olodaterol/bromuro de tiotropio (todos de dosis diaria) formoterol/bromuro de glicopirronio formoterol/bromuro de aclidinio (dos veces al día) y todos producen mejores beneficios sobre la función pulmonar en comparación con el uso no combinado de LABA o LAMA. EFECTOS ADVERSOS Tiotropio se une a receptores muscarínicos pero: o Se disocia lentamente de M3 y M1 o Se disocia rápido de M2 Las combinaciones de SABA(broncodilatadores de acción corta agonistas beta-2 /SAMA (broncodilatadores de acción corta anticolinérgicos (ipratropio), como albuterol/ipratropio, son populares. Los efectos aditivos de estos dos fármacos, lo que Opciones terapéuticas proporciona una ventaja sobre el aumento de la dosis de agonista El SAMA bromuro de ipratropio está disponible como un pMDI β2 en pacientes que tienen efectos secundarios. y como una preparación nebulizada.   Bromuro de tiotropio: Fármacos Anticolinérgicos: se usa como   Fármacos anticolinérgicos inhalados son bien tolerados. Cuando se interrumpe hace rebote en la capacidad de respuesta de las vías respiratorias Agonistas colinérgicos estimulan secreción de moco Anticolinérgicos reducen la secreción y hagan moco más viscoso. bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio = no tienen efecto en la depuración mucociliar en sujetos sanos o en px con enfermedad de las vías respiratorias. DESARROLLO A FUTURO LABA/LAMA puede que se conviertan en los broncodilatadores de elección en pacientes con COPD, y los LAMA se agregan a las combinaciones de ICS/LABA en el asma grave. Algunos inhaladores triples que tienen la combinación ICS/LABA/ LAMA, como budesonida/formoterol/glicopirronio, mometasona/indacaterol/glicopirronio y furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol, están en desarrollo para su uso en px con asma severa y superposición de asma-COPD. Los broncodilatadores más efectivos son los LABA para el asma y LAMA para la COPD. SULFATO DE MAGNESIO (MgSO4)    útil como broncodilatador adicional en niños y adultos con asma aguda grave MgSO4 intravenoso o nebulizado beneficia a adultos y a niños con exacerbaciones graves. mejora la función pulmonar cuando se agrega al agonista β2 nebulizado.  Barato y bien tolerado. RA: o enrojecimiento y náuseas.  Mecanismo:   broncodilatador y puede reducir las concentraciones citosólicas de Ca2+ en las células del músculo liso de las vías respiratorias. Los efectos del MgSO4 intravenoso en la COPD son mínimos. FARMACOS QUE ABREN CANALES DE K+ cromakalim o el levcromakalim, abren los canales de K+ dependiente de ATP en el músculo liso, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana y la relajación del músculo liso de las vías respiratorias. Esto sugiere que los activadores del canal de K+ pueden ser útiles como broncodilatadores RA cardiovasculares:  (hipotensión postural, rubor) limitan la dosis oral; además, las preparaciones inhaladas son problemáticas Nuevos desarrollos incluyen fármacos que abren los canales de K+ que también abren canales de K+ de gran conductancia activados por Ca2+ (maxicanales de K) que también se abren por agonistas β2; estos medicamentos pueden ser mejor tolerados. Los maxicanales de K también inhiben la secreción de moco y la tos, sirven para el tx de la COPD. Análogos de polipéptidos intestinales vasoactivos   Ro 25-1533, que estimula selectivamente los receptores VIP en el músculo liso de las vías respiratorias (a través de VPAC2). El Ro 25-1533 inhalado tiene un rápido efecto broncodilatador en pacientes asmáticos. Agonistas del receptor del gusto amargo (TAS2R): receptores de sabor amargo: son GPCR, se expresan en el músculo liso de las vías respiratorias y median la broncodilatación en respuesta a agonistas, como la quinina y la cloroquina, incluso después de la desensibilización del receptor β2 Otros inhibidores de la contracción del músculo liso    inhibidores de rho cinasa inhibidores de la cinasa de cadena ligera de miosina inhibidores de miosina CORTICOESTEROIDES      ICS (corticoesteroides inhalados): es una forma de reducir los efectos de los corticoides orales. ICS se consideran de primera línea en todos los px. ICS son menos efectivos en la COPD debido a que desactiva la tensión de la histona desacetilasa Sólo deben usarse en pacientes con enfermedad grave que tienen exacerbaciones frecuentes. Los corticosteroides orales siguen siendo la base del tratamiento de otras enfermedades pulmonares, como la sarcoidosis, las enfermedades pulmonares intersticiales y los síndromes pulmonares eosinofílicos 3. 4. Los GR pueden interactuar con los factores de transcripción de proteínas Los GR sufren acetilación cuando los corticosteroides se unen y se fijan al DNA, mientras que el GR acetilado ha sufrido desacetilación por acción de HDAC2 Efectos antiinflamatorios en el asma Corticoesteroides Esteroides aumenta la transcripción inhiben células de varios genes inflamatorias y antiinflamatorios y suprime estructurales la transcripción de genes inflamatorios. - En px con asma leve, la inflamación puede resolverse completamente después de inhalar esteroides. o Los esteroides inhiben potentemente la formación de múltiples citocinas inflamatorias, de citocinas liberadas de células TH2. o Los corticosteroides disminuyen la supervivencia de los eosinófilos al inducir apoptosis, , o Los corticosteroides también previenen e invierten el aumento de la permeabilidad vascular debida a los mediadores inflamatorios y pueden conducir a la resolución del edema de las vías respiratorias. o corticosteroides suprimen la inflamación en las vías respiratorias, pero no curan la enfermedad subyacente o Los esteroides tienen un efecto inhibidor directo sobre la secreción de glucoproteína mucosa de las glándulas submucosas