Sebenta - Fisiologia I PDF

1 Índice Células Excitáveis......................................................................................................................... 3 Transporte através de membranas................................................................................................ 3 Potencial de memb...

1 Índice Células Excitáveis......................................................................................................................... 3 Transporte através de membranas................................................................................................ 3 Potencial de membrana................................................................................................................. 9 Condução nervosa e Transmissão sináptica............................................................................... 26 Junção neuromuscular e Contração muscular............................................................................ 34 Sistema Nervoso Autónomo......................................................................................................... 48 Organização anatomo-funcional do sistema nervoso................................................................. 48 Termorregulação......................................................................................................................... 62 Disautonomias............................................................................................................................. 69 Sistema Cardiovascular.............................................................................................................. 74 Modelo essencial do sistema cardiovascular.............................................................................. 74 Princípios gerais do sistema cardiovascular.............................................................................. 80 Fisiologia das fibras cardíacas e excitabilidade cardíaca.......................................................... 84 Fundamentos do Eletrocardiograma (ECG)............................................................................... 97 Ciclo cardíaco............................................................................................................................111 Circulação sistémica arterial.................................................................................................... 120 Circulação capilar e venosa...................................................................................................... 134 Circulação coronária................................................................................................................ 142 Mecanismos de controlo no sistema cardiovascular................................................................. 148 Sistema Digestivo...................................................................................................................... 161 Estrutura organização e visão geral da regulação gastrointestinal......................................... 161 Secreção, mastigação e deglutição oro-esofágica.................................................................... 170 Secreção, motilidade e processamento gástrico........................................................................ 180 Função hépato-biliar e pancreática.......................................................................................... 188 Secreção, motilidade e processamento intestinal...................................................................... 198 Integração clínica do aparelho digestivo.................................................................................. 209 2 Células Excitáveis Transporte através de membranas As membranas funcionam como um mecanismo altamente eficaz que controla tanto as entradas como as saídas que ocorrem nas células. Nas células, os meios externo e interno são bastantes diferentes, como por exemplo, nas concentrações de solutos nestes meios. Estas separações são vitais ao funcionamento das células. As diferentes concentrações criam gradientes de concentração, que por si só contêm energia de potencial suficiente para o transporte de substâncias. Existem ainda diferenças de carga elétrica, devido à carga dos iões presentes, entre o meio exterior e interior da célula. Isto cria também um gradiente de carga elétrica. Assim, existe um gradiente eletroquímico através da membrana que fornece a base de movimentos membranares de diversos compostos. Movimento do soluto Havendo uma diferença de concentrações entre duas porções separadas por uma membrana, essa diferença atua como força motriz para o movimento de soluto, sendo que:  O soluto move-se sempre da zona onde está mais concentrado para a zona em que está menos concentrado. Movimento de soluto Este movimento é descrito pela Lei de Flick, que, resumidamente, explica que: O fluxo de uma qualquer substância através de uma membrana depende de duas constantes, o ‘Coeficiente de difusão’ e a ‘Área da membrana’ e também do gradiente de concentrações. 3 Movimento do solvente Esta lei apenas se aplica quando o soluto consegue atravessar a barreira / membrana. Quando isto não acontece, surge outra situação, onde é o solvente que faz o movimento, sendo que:  O solvente move-se da zona em que a concentração de soluto é menor para a zona em que esta é maior. Ou, da zona em que a quantidade de água é menor para a zona em que é menor. Movimento de solvente A este movimento da água chama-se osmose. Este movimento cria a pressão osmótica, que pode ser definida como a pressão que “suga” a água para dentro da solução mais concentrada. A pressão osmótica é tanto maior quanto maior a concentração da solução, e também tanto maior quanto maior o número de partículas geradas numa solução. Imaginando que as soluções 2 e 3 apresentam completa dissociação dos seus iões, a quantidade de soluto das soluções é: 1. 1mM de glucose 2. 0.5mM de Na e 0.5mM de Cl, pelo que 1mM de NaCl 3. 0.33mM de Ca e 0.66mM de Cl2, pelo que 1mM de CaCl2 Assim, como a pressão osmótica leva em conta a concentração de soluto e o quão dissociado esse soluto está, estas três soluções têm igual pressão osmótica. A pressão osmótica calcula-se tendo por base a seguinte expressão, sendo os valores de R e T constantes: 4 Esta tabela representa a permeabilidade da membrana celular, apenas como bicamada lipídica, sem qualquer tipo de transportador. Esta mostra-nos que, na verdade, a membrana é altamente impermeável à maioria dos solutos. A maioria destes tempos de passagem é demasiado elevado para garantir o bom funcionamento celular, uma vez que este depende dos movimentos. Assim, é necessário existirem transportadores que mediem os transportes, tornando-os mais rápidos e eficazes. Esses transportam acabam também por regular o que entre e o que sai das células. Transportadores membranares Existem diferentes tipos de transportadores presentes nas membranas das células: A. Poros – estes estão sempre abertos, pelo que, aquilo para o qual o poro é permeável está constante a movimentar-se para dentro / fora da membrana. B. Canais – são poros com uma “tampa”, que ajuda na regularização de entrada e saída de substâncias C. Transportadores – correspondem a uma estrutura proteica que, ao contrário dos supracitados, não possui uma via contínua com o exterior e o interior. Os transportadores possuem duas “portas” que nunca se abrem em simultâneo. Essa proteína move substâncias, mudando a sua conformação, o que leva à abertura ou fecho das “portas”. A maioria dos transportadores são unidirecionais. Este depende também do gradiente de concentração, mas ainda de possível energia fornecida para o transporte, o que permite movimentos contra o gradiente de concentração. 5 Assim, algumas características da utilização de poros, canais e transportadores são:  Transporte mais rápido  Saturação o Há medida que se aumenta o gradiente de concentração, o fluxo de transporte aumenta, porém, este estabiliza num certo ponto, o que significa que entrou em saturação  Especificidade química o São específicos naquilo que transportam. Exemplo, alguns poros não são tão discriminantes, mas apenas são atravessados por catiões nunca por aniões, o que já é considerado especificidade química. Já os transportadores são altamente específicos na espécie que transportam.  Inibição competitiva o Havendo mais que uma substância a passar pelas vias de transporte, como por exemplo canais de sódio que deixam também passar potássio, este último pode inibir a passagem da substância primordial, o sódio.  Inibição por compostos o Podem ser utilizados compostos químicos muito específicos que inibem o funcionamento destes tipos de transporte. Transporte contra-gradiente O gradiente de concentração serve fornece então força motriz para alguns movimentos celulares. No entanto, existem também transporte contra-gradiente, já que às vezes a célula necessita de forçar uma mudança de concentração no interior ou no exterior. Os transportadores podem então fazer transporte a favor do gradiente (difusão) ou contra. Assim, surgem dois tipos de transportes: 6  Assim, surge a questão de onde vem a energia necessária ao transporte contra gradiente. Podem surgir então duas fontes de energia: ATP Gradiente de concentração Quando a fonte de energia é o ATP, o O gradiente de concentração corresponde a uma transporte designa-se ativo primário, uma acumulação de energia potencial. Assim, havendo vez que o ATP é usado diretamente. um transporte a favor do gradiente (do meio mais concentrado em soluto para o menos concentrado), a Exemplo: bomba de sódio-potássio, que energia gerada nesse movimento pode ser transporta 3 iões de sódio e 2 de potássio utilizada para o transporte de outra substância contra-gradiente, com o consumo de uma contra o gradiente. molécula de ATP. Quando é usado este tipo de energia, designa-se transporte ativo secundário. Este transporte implica então a passagem de duas substâncias, uma a favor e outra contra o gradiente. Este transporte pode ser:  Co-transporte: feito no mesmo sentido. Exemplo: transportador de glucose, que utiliza o gradiente de concentração de sódio para levar a glucose contra-gradiente.  Trocadores: as substâncias são transportadas em sentidos opostos. Exemplo: transportador de sódio-cálcio, que utiliza o gradiente de concentração de sódio para levar o sódio contra-gradiente. Epitélios Os epitélios correspondem a uma camada única de células com separações mecânicas entre cada célula. Essas separações diferem o interior do exterior do organismo, mas dentro das células epiteliais individualmente, dividem a sua membrana em:  Zona baso-lateral: orientada para o exterior  Zona apical: orientada para o interior O conteúdo destas duas porções da membrana é altamente diferente. Assim, a “barreira” epitelial é responsável pelo transporte entre o exterior e o interior de um organismo, sendo este mediado por uma camada de células. 7  O transporte nos epitélios a partir da célula (1) segue então o transporte inicial numa das barreiras / zonas das células, que usualmente é passivo e na outra zona passivo. Este transporte é altamente especializado e direcionado. Esta via é designada paracelular Já através das tight junctions (2), o transporte é menos especializado e a única força motriz é o gradiente eletroquímico. Designa-se a esta via transcelular. Na - a favor Co-transporte do gradiente Na/Glucose Transporte de Glucose – a favor do Bomba Na/K – Bomba Na/K – gradiente contra o contra o gradiente gradiente Exemplo: como se faz o transporte de sódio e potássio no rim 1. Bomba sódio-potássio 2. Canal de sódio 3. Canal de potássio A bomba gera os gradientes de sódio e potássio. Com o gradiente gerado anteriormente, entra sódio na célula epitelial, passivamente através do canal. É depois transportado para o interior 2 1 do organismo pela bomba, ativamente. 3 O transporte de iões positivos leva à criação de uma diferença de potencial elétrico. Assim, essa diferença fornece força motriz necessária ao transporte de cloro pelas tight junctions. Em simultâneo, o potássio pode ser secretado para o exterior da célula epitelial, passivamente. 8 Potencial de membrana Uma das formas que as células têm de transmitir informação é através de alterações no potencial de membrana. Estas alterações apenas são induzíveis em células excitáveis. Conceitos físicos Diferença de potencial elétrico → separação de cargas elétricas para dois pontos diferentes do espaço Corrente elétrica → movimento de cargas elétricas Como é que estes conceitos se aplicam a células vivas? Uma das principais características das células vivas é que os seus meios externo e interno são rigorosamente diferentes, estando estes separados por uma membrana. Esta membrana não é só responsável por esta separação, como também por um transporte muito seletivo de substâncias. Assim, a bi-camada lipídica das células separa um conjunto de cargas negativas no interior de cargas positivas do exterior. Deste modo, podemos medir algo designado potencial de membrana: Potencial de membrana → separação de cargas através da membrana celular (diferença do somatório de cargas entre o meio intracelular e meio extracelular). Ao medir o potencial de membrana, comparamos o interior com o exterior. Assim, existe fisiologicamente um excesso de cargas negativas no interior da célula, pelo que o potencial de membrana será negativo. 9 Potencial de equilíbrio Como surge o potencial de membrana? Para entender como surge o potencial de membrana, vamos utilizar um exemplo prático: Existem duas soluções de glucose: A. Glucose 10 mM B. Glucose 100mM Estas duas soluções encontram-se separadas por uma membrana permeável apenas à glucose. Aquando do contacto de ambas as soluções: a glucose move-se de B para A, já que existir maior probabilidade de existir movimento neste sentido graças à maior quantidade de glucose em B. Em suma, devido à maior concentração em B. E quando é que este movimento cessa? Quando ambas as concentrações de glucose forem iguais. No entanto, a glucose é uma molécula sem carga. Podemos expandir esta mesma situação com o movimento de moléculas com carga (iões): Existem duas soluções de cloreto de potássio: A. K+Cl- 140 mM B. K+Cl- 4mM Estas duas soluções são eletricamente neutras, já que têm o mesmo nº de cargas de potássio que de cloro (mesmo nº de cargas positivas e negativas). Assumimos ainda que há dissociação total dos iões de cloreto de potássio. Estas duas soluções estão separadas por uma membrana que apenas deixa passar potássio. Aquando do contacto destas soluções: o potássio move- se de A para B, já que a concentração de potássio em A é superior que em B. E quando é que se atinge o equilíbrio e este movimento cessa?  Quando se atinge o equilíbrio a concentração 10 de potássio em A não é igual à concentração de potássio em B  Assim, tem de existir outra condição que leve ao equilíbrio Então, como se explica o equilíbrio? Com o movimento de potássio, cria-se uma diferença de potencial elétrico, onde existe um excesso de cargas negativas em A e um excesso de cargas positivas em B. Quando esta diferença existe, o movimento de K+ de A para B torna-se mais difícil, essencialmente por duas razões:  Em A, existe agora uma carga negativa em excesso que atrai a carga positiva do K+  Em B, existe agora uma carga positiva em excesso que repele a carga positiva do K+ Quanto maior o movimento, mais isto se acentua pelo que maior a força elétrica que impede este movimento. A cada novo ião K+ que atravessa a membrana, aumenta-se a força elétrica que se opõe a este movimento. Assim, o equilíbrio é atingido quando o nº de cargas elétricas positivas de um lado é igual ao nº de cargas elétricas negativas no outro. Para gerar este equilíbrio é necessário igual duas forças: força química e força elétrica. O movimento de potássio ocorreu assim, do lado A para o lado B, pelo que a concentração em A reduz e a concentração em B aumenta. No entanto, tendo em vista as concentrações iniciais das duas soluções, este movimento é pouco significativo, fazendo com que a concentração varie minimamente. Assim, podemos assumir que a concentração de potássio não se altera ao longo deste processo e, em equilíbrio, as suas concentrações são praticamente iguais em A e B. Com isto, podemos afirmar que a força química é constante ao longo deste processo, sendo que apenas a força elétrica aumenta ou diminui consoante o movimento dos iões. 11 Como se aplica isto a uma célula? Potencial de equilíbrio de potássio Numa célula, assumimos que ambos os meios intra e extracelular são eletricamente neutros, sendo que:  Concentração intracelular de K+ e um outro anião → 140 mM  Concentração extracelular de K+ e um outro anião → 4 mM Num certo momento, abrem nesta célula canais específicos para o potássio. 1. Para onde se move o potássio? O potássio move-se para fora da célula, já que a concentração é maior no interior que no exterior. a) Porquê? Existe uma força química que “empurra” o potássio para fora. 2. Em equilíbrio, o interior fica positivo ou negativo? Para responder à questão, é necessário saber, aquando do movimento de potássio cessa, quais as cargas que ficam em excesso no interior da célula. O potássio tem carga positiva, pelo que se este se move para o exterior, deixa para trás cargas negativas. Assim, o interior da célula fica negativo. a) Muito ou pouco negativo? Existe uma grande diferença de potencial? O excesso de cargas negativas é grande ou não? Para responder a esta questão é necessário relembrar que, em equilíbrio a força química é igualada pela força elétrica. Assim, para responder a esta questão, vamos focar-nos na força química. A razão entre a concentração interna e externa é cerca de 36x, pelo que a força química é bastante elevada. Para atingir o equilíbrio, vai ser necessário obter uma força elétrica também elevada. Assim, para que se seja atingido o equilíbrio e o potássio pare de sair, o interior da célula deve ficar bastante negativo. É possível esquematizar estas resposta através da análise do potencial de membrana de uma célula e da corrente / movimento de potássio pela membrana. Nota: enquanto que na carga, os sinais positivo e negativo transmitem qual o tipo de cargas em excesso, na corrente traduzem a direção da corrente, em que, por convenção:  Ião positivo a sair da célula → corrente positiva  Ião positivo a entrar na célula → corrente negativa 12 Aquando da abertura das gates, ocorre movimento de potássio, ficando o interior da célula cada vez mais negativo. No entanto, como este movimento é cada vez mais dificultado, esta passagem começa a diminuir / aplanar. A corrente de potássio (IK) torna-se igual a zero quando o potencial de membrana (Vm) se torna tão negativo que trava a passagem de K+. Quando isto ocorre, passa a designar-se potencial de equilíbrio de potássio (EK). É possível calcular o potencial de equilíbrio sabendo as concentrações iniciais no exterior e no interior da célula, através da Equação de Nernst: Assim, através desta equação, conseguimos calcular o potencial de equilíbrio da célula inicial.. × EK =. ln → EK = - 94 mV Ou seja, um valor muito negativo, como se havia previsto. Potencial de equilíbrio de sódio Vamos realizar o mesmo, mas com outra células e concentrações diferentes:  Concentração intracelular de Na+ e um outro anião → 14 mM  Concentração extracelular de Na+ e um outro anião → 142 mM Num certo momento, abrem nesta célula canais específicos para o sódio. 13  1. Para onde se move o sódio? O sódio vai mover-se do exterior para o interior da célula. a. Porquê? Porque existe maior concentração no exterior, pelo que existe uma força química derivada do gradiente de concentrações que “empurra” o sódio para o interior da célula. 2. No equilíbrio, o interior fica positivo ou negativo? Como estamos a transportar cargas positivas para o interior da célula, vamos carregá-lo positivamente, pelo que o interior fica positivo. a. Muito ou pouco positivo? A força química é igualada pela força elétrica, em equilíbrio. De acordo com as concentrações iniciais, verifica-se que uma diferença de cerca de 10x entre a concentração exterior e interior, o que corresponde a uma diferença razoável. Assim, a força química irá ser bastante elevada, pelo que para atingir o equilíbrio, a força elétrica deverá ser também elevada, pelo que o interior ficará também muito positivo. Novamente, é possível esquematizar estas resposta através da análise do potencial de membrana da célula e da corrente / movimento de sódio pela sua membrana. A corrente de sódio, como corresponde a um ião positivo a entrar na célula, gera uma corrente negativa, pelo que de forma a auxiliar a representação gráfica, está descrita como -INa. Aquando da abertura das gates, ocorre movimento de sódio, ficando o interior da célula cada vez mais positivo. No entanto, como este movimento é cada vez mais dificultado, esta passagem começa a diminuir / aplanar. A corrente de sódio (INa) torna-se igual a zero quando o potencial de membrana (Vm) se torna tão negativo que trava a passagem de Na+. Quando isto ocorre, passa a designar-se potencial de equilíbrio de sódio (EK). Assim, também pela equação de Nernst, conseguimos calcular o potencial de equilíbrio da célula inicial.. × ENa =. ln → ENa = + 61 mV Ou seja, um valor muito negativo, como se havia previsto. 14 Em valor absoluto, o potencial de equilíbrio de sódio é maior, menor ou igual ao do potássio? Através dos cálculos, conclui-se que o valor para o potencial de equilíbrio de sódio é menor. Relembrando as razões entre as concentrações no exterior e interior da célula, enquanto no K+ essa razão era cerca de 36, no Na+ esta razão era apenas de 10. Assim, o gradiente de concentrações é muito mais marcado no caso do potássio, fazendo com que haja maior força química, consequentemente maior força elétrica e maior potencial de equilíbrio, em valor absoluto. Em suma, o potencial de equilíbrio corresponde ao valor de potencial de membrana em que a corrente de um ião se torna igual a zero, em equilíbrio, ou seja, quando a força química é igualada pela força elétrica. O potencial de equilíbrio é calculado pela equação de Nersnt e é modulado pela razão entre a concentração no exterior e a concentração no interior da célula. Potencial de repouso Foram analisados os potenciais de equilíbrio de dois iões, através da sua passagem isolada pela membrana de uma célula. Porém, nas células, existe a passagem de mais de um ião simultaneamente, pelo que é necessário analisar também essa situação. Imaginando uma célula com:  Concentrações intracelulares → K+ = 140 mM e Na+ = 14 mM  Concentrações extracelulares → K+ = 4 mM e Na+ = 142 mM São abertos canais na célula que permitem a passagem de sódio e potássio. 1. Para onde se move o potássio? O K+ move-se para o exterior, devido à diferença de concentrações. 2. Para onde se move o sódio? O Na+ vai para o interior, já que é lá que reside menor quantidade deste ião. 3. No “equilíbrio” o interior fica positivo, negativo ou neutro? Para responder a esta questão, é necessário identificar qual dos iões se move mais, ou qual dois iões tem a maior química, ou concluir se ambos se movem na mesma proporção. Ao olhar, novamente, para a razão de concentrações, verificamos que esta é maior no ião potássio, pelo que será gerada uma maior força química. Assim, irá passar mais potássio que sódio, ficando o interior negativo. 15  4. De que depende o potencial de repouso? Quando for atingido o “equilíbrio”, isto é, quando o potencial de membrana estabilizar, este passa a designar-se potencial de repouso quando existe mais que um ião a passar. Este potencial depende da quantidade de cada ião que está a mover-se, fazendo com que o ião com maior movimento aproxime o potencial de membrana do seu próprio potencial de equilíbrio. No entanto, as concentrações no exterior e interior, que levam ao movimento dos iões não são o único fator que modula o potencial de repouso. Este é também determinado pelas permeabilidades aos iões, ou seja, a propriedade que as membranas têm de deixar passar um ião. Assim, tendo em vista estes dois fatores, surge uma equação que nos permite calcular o potencial de repouso, a equação de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK): No “equilíbrio” as correntes não cessam, pelo que existe sempre potássio a sair e sódio a entrar na célula. Então, e quando é que o potencial de membrana estabiliza, gerando o potencial de repouso? Quando a corrente de sódio é igual à corrente de potássio. 1. Se a permeabilidade para o K+ for muito maior que a permeabilidade para o Na+, no “equilíbrio”, o interior fica positivo ou negativo? Quer pelo gradiente de concentrações, quer pela maior permeabilidade, o potássio move-se mais que o sódio. Assim, o interior ficará negativo. a) Muito ou pouco negativo? O interior terá de ficar muito negativo para que haja menor passagem de K+, maior passagem de Na+ e que as duas correntes se igualem, formando o equilíbrio. Sendo a permeabilidade de potássio muito maior que a de sódio, o primeiro ião vai mover-se em maior quantidade, pelo que o interior ficará muito negativo, e o valor de potencial de repouso será também muito negativo. Com o interior cada vez mais negativo:  A passagem de K+ será cada vez mais dificultada, pelo que a sua corrente diminui  A passagem de Na+ será favorecida, pelo que a sua corrente aumenta Quando, em valor absoluto, as duas correntes são iguais, a soma da 16 passagem de iões / cargas pela célula é zero, ou seja, o nº de cargas positivas a sair é o mesmo que a entrar. Como, no entanto, as correntes não desaparecem, não se designa equilíbrio, mas sim estado estacionário, que envolve gastos de energia para manter este sistema estável. Gradientes iónicos Tendo em vista a mesma célula, e sendo o movimento dos iões igual (potássio para o exterior e sódio para o interior): 1. Como se geram os gradientes de concentração? São gerados pela bomba sódio-potássio que, graças à hidrólise de ATP, transporta sódio contra gradiente, para o exterior, e potássio para o interior, contra gradiente. Graças aos movimentos mediados por esta bomba, geram-se gradientes e, se existirem movimentos constantes de iões como no potencial de repouso, esta bomba garante que tais movimentos não alteram os gradientes de concentração, ficando o sistema estável, num estado estacionário. O transporte em movimento contrário daquele que se realiza até atingir esta estado, com o gasto de energia, é exatamente aquilo que permite a existência deste estado. Assim, todas as células possuem um potencial de membrana, graças aos gradientes de concentração para o sódio e para o potássio, e que, tipicamente, existe maior permeabilidade para o potássio, ficando o interior da célula e o potencial de repouso muito negativo. Potencial de ação As células excitáveis possuem a capacidade de alterar o seu potencial de membrana de forma ordenada, criando sequências de sinais que transmitem informação. Como surge essa variação de potencial de membrana? Fases do potencial de ação Inicialmente, uma célula encontra-se com um determinado potencial de repouso, neste caso, - 70 mV, tendo então uma polarização base. Ao ser aplicado um estímulo, uma corrente que estimula a célula, o potencial de membrana altera-se, levando a uma série de acontecimentos. Embora esses acontecimentos necessitem de 17 um estímulo para serem desencadeados, ao fim de um tempo, o estímulo cessa e estes continuam a dar-se naturalmente, de forma independente. Podem distinguir-se três fases no potencial de ação: 1. Despolarização → ida do potencial de membrana desde o início da sua variação até ao pico, o valor mais positivo que este toma 2. Repolarização → estende-se desde o pico até ao momento em que o potencial de membrana volta a ter o valor inicial 3. Hiperpolarização pós-potencial → inicia-se no momento em que se está novamente no potencial de repouso, abrange todo o tempo em que o valor de potencial de membrana fica ainda mais negativo, até estabilizar no repouso novamente Em suma: 1. Despolarização → ida para valores menos negativos 2. Repolarização → regresso ao valor de potencial de repouso 3. Hiperpolarização pós-potencial → ida para valores mais negativos Correntes iónicas O potencial de membrana corresponde então ao nº de cargas que estão no interior da célula. Relembrando a passagem de iões sódio e potássio na membrana da célula, podemos associar este potencial de membrana e as suas variações com as fases do potencial de ação:  Despolarização → o interior da célula fica cada vez mais positivo o É causada por um movimento de sódio para o interior da célula maior que o habitual  Repolarização → o interior da célula fica cada vez mais negativo o A passagem dos iões de sódio é interrompida o Mas essencialmente, esta fase é gerida por um movimento de iões de potássio para o exterior da célula maior que o habitual  Hiperpolarização pós-potencial → o interior da célula fica ainda mais negativo que inicialmente o Esta fase continua a ser mantida pela saída de potássio para o exterior, que retira cargas positivas do interior da célula 18 Voltage-clamp Mas como é que esta passagem súbita de iões ocorre? Isto pode ser entendido pelo voltage-clamp. O voltage-clamp é uma técnica que fixa o potencial de membrana num valor pretendido, permitindo analisar as correntes iónicas que se observam nesse valor. Com a passagem do potencial de membrana de -60 mV onde as correntes iónicas eram nulas, para 0 mV, verifica-se um aumento das correntes dos iões sódio e potássio. Para explicar esta alteração nas correntes, podemos utilizar uma variação da lei de Ohm que nos diz: I = GV Sendo:  I → corrente elétrica  G → condutância  V → diferença de potencial elétrico / força motriz Nota: A condutância traduz a facilidade de passagem de corrente através da membrana Assim, existem três formas de variar a corrente: aumentando a condutância, a diferença de potencial, ou ambos em conjunto. Assim, e analisando o gráfico, as variações na corrente não são explicadas pela variação do potencial de membrana, já que este está estável, mas sim pela variação da condutância. Deste modo, o potencial de ação é o resultado de condutâncias que variam com a voltagem. Sobrepondo um gráfico de potencial de ação e das condutâncias destes iões, verifica-se que estes são bastante parecidos. 19 Assim, o potencial de membrana depende dos valores de condutância, isto porque ao alterar estes valores, varia a quantidade de iões que passam e consequentemente o nº de cargas no interior da célula, influenciando assim o potencial de membrana. No entanto, também as condutâncias estão dependentes do potencial de membrana / ou da voltagem. Voltando à experiência de voltage-clamp, verifica- se que a estabilidade do potencial de membrana leva à que a corrente de potássio fique também estável e que a corrente de sódio cesse. Dependência da voltagem Então, surge uma questão: É a condutância que depende da voltagem ou a voltagem que depende da condutância? Sódio  Existe uma despolarização, causada por um estímulo;  Esta causa um aumento da condutância de sódio → mais sódio a passar por unidade de tempo  Assim, isto causa também uma maior corrente de sódio → como o sódio entra na célula, o interior fica com valores mais positivos, o que é uma:  Despolarização Estamos perante um mecanismo de feedback positivo em que a alteração introduzida no sistema, a despolarização, leva a que esta seja amplificada. Assim, em suma, a condutância de sódio depende da voltagem, e a voltagem depende da condutância de sódio. Potássio  Existe uma despolarização  Esta, vai aumentar a condutância de potássio → abertura de mais canais de potássio  Com isto, vai existir uma maior corrente de potássio, que se move para o exterior da célula, pelo que leva a:  Repolarização → o interior da célula fica mais negativo 20 Este é então um mecanismo de feedback negativo, em que alteração introduzida, a despolarização, leva ao “apagar” dessa mesma alteração. Assim, a alteração do potencial de membrana altera a condutância, mas também a alteração da condutância leva a diferenças no potencial de membrana. Assim, ambas as correntes destes iões dependem da voltagem, e o inverso, no entanto, de formas diferentes. Gates e condutância Para existirem movimentos destes iões entre a membrana é necessária a existência de estruturas proteicas que fornecem esta via para o movimento. A essas estruturas proteicas designam-se canais. Esses canais de sódio e potássio possuem pequenas estruturas sensíveis à voltagem, as gates, pelo que a sua abertura e fecho pode ser controlada por variações no potencial de membrana. Canal de Sódio O canal de sódio possui duas gates: m e h 1. Em condições fisiológicas normais, com o potencial de membrana no interior muito negativo: o A gate m está fechada o A gate h está aberta o Assim, o sódio não consegue atravessar a membrana 2. Aquando da despolarização: o A gate m muda a sua conformação e abre → ativação do canal o A gate h permanece aberta o Deste modo, o sódio consegue atravessar a membrana 3. Com o passar do tempo, já que ambas as gates são sensíveis à voltagem: o A gate m permanece aberta o A gate h fecha lentamente → inativação dos canais o A passagem de sódio fica bloqueada 4. A célula irá repolarizar, ficando o interior da célula novamente muito negativo, o que leva a que: o A gate m volte a fechar o A gate h permanece fechada o Não há passagem de sódio 5. Com o passar do tempo enquanto o potencial de membrana se encontra muito negativo: 21 o A gate m permanece fechada o A gate h abre lentamente → remoção da inativação o Não há passagem de sódio novamente A existência da gate h garante que o canal se “desligue”, permitindo que o potencial de ação continue a ocorrer. Do ponto de vista molecular, no interior do canal de sódio estão presentes hélices S4 que, por possuírem resíduos eletricamente carregados na sua superfície, são sensíveis à voltagem. Assim, quando há uma despolarização da célula, estas hélices giram sobre si próprias, provocando a abertura do poro e a consequente passagem de sódio. Canal de potássio O canal de potássio possui apenas uma gate: a gate n 1. Em condições fisiológicas normais, com o potencial de membrana no interior muito negativo: o A gate n está fechada o Assim, o potássio não consegue atravessar a membrana para sair 2. Aquando da despolarização: o A gate n muda a sua conformação e abre → ativação do canal o Deste modo, o potássio consegue sair da célula 3. Esta saída de potássio leva a que o potencial de membrana no interior da célula volte a ficar mais negativo, causando repolarização: o A gate n volta a fechar → inativação do canal o O potássio não passa pela membrana Tanto o canal de sódio como o canal de potássio abrem com a despolarização. No entanto, o canal de potássio é muito mais lento, justificando as diferentes fases do potencial de ação. Sem esta diferença, o potencial de ação nunca existiria, já que as correntes têm direções opostas, pelo que se ocorressem ao mesmo tempo não causariam nenhum efeito. 22 Propriedades do potencial de ação Devido à maneira como estes canais se comportam, sendo sensíveis à voltagem e gerando então um potencial de ação, existe um conjunto de propriedades deste potencial de ação:  Sistema tudo ou nada o Ou existe um potencial de ação, partindo de um potencial de repouso, em que numa mesma célula tem sempre a mesma amplitude e duração, ou não existe nada o Ao ser gerado um potencial de ação, este tem sempre o mesmo aspeto, ou então nada surge. o A intensidade do estímulo não está codificada neste potencial de ação. Se este potencial de ação é sempre igual, qualquer que seja o estímulo capaz de o gerar, vai então gerá-lo o O potencial de ação em si só traduz a existência de um estímulo, não nos dando informação sobre o mesmo  Existência de um limiar de excitabilidade o Para existir um potencial de ação, é necessário despolarizar a célula até um valor específico de potencial de membrana o A esse valor designa-se limiar de excitabilidade, sendo que para existir o potencial de ação é necessário atingir ou ultrapassar o mesmo. o Assim, a integração de todos os estímulos tem de atingir um valor mínimo  Existência de um período refratário o O período refratário consiste no intervalo de tempo que segue o efeito de um estímulo em que não se consegue produzir o mesmo efeito o Neste período, um mesmo estímulo não consegue realizar o mesmo efeito / resposta o Isto é importante pois permite a propagação unidirecional do potencial de ação Limiar de excitabilidade – tudo ou nada Em I temos estímulos hiperpolarizantes, ou seja, que levam o potencial de membrana para valores cada vez mais negativos. Estes estímulos não levam a nenhum potencial de ação, já que os canais sensíveis à voltagem apenas abrem com estímulos despolarizantes. Esta é uma resposta que dura o mesmo tempo que o estímulo, sendo por isso limitada no tempo e no espaço. Em II são aplicados estímulos despolarizantes que podem levar a potenciais de ação:  Nos estímulos azul e castanho, as alterações no potencial de membrana duram tanto quanto a duração do estímulo, não levando a potencial de ação. Assim, estes estímulos não atingiram o limiar de excitabilidade. 23  Nos estímulos verde e vermelho, já se observa um potencial de ação com as suas características e fases. No entanto, estes estímulos possuem intensidades diferentes, mas provocam um mesmo potencial de ação com fases iguais, pelo que não se consegue distinguir a intensidade do estímulo apenas com A despolarização provoca a abertura tanto de canais de sódio como de canais de potássio. No entanto, os efeitos produzidos por esta abertura serão contrários:  Despolarização → abertura dos canais de sódio → ↑ corrente de sódio → ↑ despolarização  Despolarização → abertura dos canais de potássio → ↑ corrente de potássio → ↓ despolarização / ↑ repolarização Assim, para que estes efeitos não anulem o potencial de ação, tem de existir maior número de canais de sódio, fazendo com a que a sua condutância e corrente sejam maiores, levando a um efeito de maior despolarização. Para isto, tem de ser atingindo um valor de potencial de membrana tal que provoque uma abertura de canais de sódio maior que a de canais de potássio. Este corresponde então ao limiar de excitabilidade. Período refratário O período refratário corresponde ao período em que um mesmo estímulo não consegue produzir o mesmo efeito. Existem dois períodos refratários:  Absoluto → qualquer que seja o estímulo aplicado, não ocorre potencial de ação  Relativo → se o estímulo for maior que o inicial, pode surgir um potencial de ação Estes períodos estão relacionados com os canais sensíveis à voltagem:  Os canais de sódio encontram-se inativos, com a gate h fechada.  No entanto, esta mesma gate tem de ser aberta antes dos canais conseguirem funcionar outra vez.  Assim, no período refratário absoluto os canais de sódio estão completamente inativados, o que leva à não existência do potencial de ação, já que a primeira fase deste depende da ativação dos mesmos.  Uma vez no período refratário relativo, já existem canais de sódio disponíveis, embora em pouca quantidade, e os canais de potássio estão também ativados. Isto faz com que seja mais difícil chegar ao valor de potencial de membrana que conduz a um potencial de ação, no entanto, é possível com a aplicação de um estímulo maior. 24 Alterações nas propriedades dos canais, como por exemplo na sua dependência da voltagem, podem causar alterações no próprio potencial de ação. Em suma: o potencial de ação depende da existência de canais de sódio e potássio sensíveis à voltagem. Estes canais abrem com a despolarização, sendo esta fase gerida pela passagem de sódio. Já as fases de repolarização e hiperpolarização são moduladas pela passagem de potássio. Os diferentes potenciais  Potencial de membrana → corresponde à quantidade de cargas que estão em excesso no interior da célula. É o valor mais abrangente: todos os potenciais aqui representados são variações do potencial de membrana  Potencial de equilíbrio → corresponde ao valor de potencial de membrana quando a soma de todas as correntes é igual a zero, existindo apenas a passagem de um ião  Potencial de Nernst → valor do potencial de membrana calculado pela equação de Nersnt, mas corresponde também a um potencial de equilíbrio, logo, com a passagem de apenas um ião.  Potencial de repouso → corresponde ao potencial de membrana aquando da soma de todas as correntes que passam pela membrana é igual a zero, mas existe mais que um ião a passar / mais que uma corrente iónica  Potencial de ação → variação no tempo e em amplitude do potencial de membrana com características muito específicas 25 Condução nervosa e Transmissão sináptica Para entender como se processa a condução nervosa e a transmissão sináptica, é necessário primeiro perceber porque é para transmitir informação é necessário um sistema tão complexo que recruta canais dependentes de voltagem e criação de potenciais de ação. Então, o potencial de ação obedece a um sistema ‘tudo ou nada’. Isto é útil já que, independentemente da intensidade do estímulo, se este for suficiente, vai gerar um potencial de ação de igual amplitude e duração. Isto permite codificar de forma simples uma mensagem que pode estar sujeita a perdas ao longo do percurso, sendo então benéfica para a condução nervosa. Assim, estes canais sensíveis de voltagem e os potenciais de ação permitem transmitir sinais codificados a longas distâncias, vendo esses sinais, reproduzindo e amplificando os mesmos e transmitindo-o para a célula seguinte, até chegar ao recetor final. Esta é uma forma de transmitir informação, garantido que não existem perdas da mesma no percurso. Condução vs propagação Quando existe um sinal, gerado num ponto de um cabo elétrico (similar a um axónio), sendo esse sinal hiperpolarizante, a sua intensidade vai diminuindo ao longo do cabo, podendo mesmo ser perdido. Num sistema dependente da transmissão de informação, isto não é muito favorável. A isto chama-se condução, em que é provocada uma alteração no potencial de membrana. Este é transmitida ao longo do cabo, mas como existem perdas, a amplitude do potencial decai ao longo do percurso. Porém, se o estímulo for despolarizante, vai provocar um potencial de ação. Este, desencadeado por canais de sódio e potássio sensíveis à voltagem, ao encontrar nos canais, é novamente gerado por este estímulo. E, por se tratar de um potencial de ação, irá ter a mesma intensidade em todo o cabo. Assim, os canais de sódio e potássio sensíveis à voltagem funcionam como amplificadores de sinais, evitando que estes se percam. A isto designa-se propagação, um fenómeno ativo que exige a presença de amplificadores que regeneram e enviam o sinal para o local seguinte do cabo. 26  Constante de comprimento No entanto, mesmo na propagação, existe um problema. A ação desses amplificadores é demorada, pelo que existe um atraso cada vez mais acentuado entre o estímulo e a resposta. Assim, a solução para esse problema seria diminuir o nº de amplificadores, já que é a ação destes que aumenta o tempo de transmissão do sinal. Para isto, é necessário saber qual a distância máxima a que podem estar estes amplificadores sem que haja perda de sinal. Esta distância é avaliada através da constante de comprimento (λ). A constante de comprimento corresponde à distância do ponto inicial em que a amplitude do sinal é cerca de 37% da amplitude inicial. Assim, esta constante, permite determinar a distância máxima a que podem estar os amplificadores sem perda de sinal. Na maioria dos axónios humanos, essa distância é cerca de 1-2 mm. De que depende a constante de comprimento? Quais as condições que fazem variar a constante de comprimento num axónio? Para isso, é necessário entender como funciona o axónio / cabo. Ao ser provocada uma alteração no potencial de membrana num certo ponto de um axónio, evidenciam- se cargas positivas no seu interior, que fazem mover outras cargas ao longo do axónio. Porém, esse movimento de cargas tem de garantir que estas se movem livremente ao longo do axónio e não saem para o exterior. Assim, surgem duas resistências muito importantes neste sistema:  Resistência interna do cabo (ri) → dificulta a passagem das cargas ao longo do axónio 27  Resistência da membrana (rm) → dificulta a passagem das cargas pela membrana, para fora do axónio Assim, ambas estas resistências vão alterar os valores da constante de comprimento, de tal modo que:  Ao aumentar a resistência interna, dificulta-se o movimento das cargas, existindo então mais perdas no interior. o Quanto menor a resistência interna, maior a constante de comprimento.  Ao aumentar a resistência de membrana, permite-se que as cargas permanecem no interior do axónio, permitindo que o sinal chegue mias longe sem perdas o Quanto maior a resistência de membrana, maior a constante de comprimento Então, para aumentar a constante de comprimento:  Reduz-se a resistência interna (ex: aumentando o diâmetro do axónio)  Aumenta-se a resistência de membrana (ex: melhorar o isolamento da fibra, com mielina) A maioria dos neurónios adota as duas estratégias para maximizar a propagação do sinal. Exemplo: o neurónio gigante de lula tem um elevado diâmetro, e uma velocidade de propação igual a 25 m/s; no entanto, um axónio mielinizado com 100x vezes menor diâmetro, consegue, mesmo assim, ter maior velocidade de propagação. Assim, quando se trata de aumentar a constante de comprimento e consequentemente a velocidade de propagação, a mielina é bastante eficaz, como se verifica na tabela 28 acima. Mielina A mielina cria zonas isoladas, com alta resistência de membrana, ou seja, com raras perdas para o exterior, intercaladas com zonas sem mielina, designadas nódulos de Ranvier, onde se concentram os canais sensíveis à voltagem, sendo nestas zonas disparado um potencial de ação suficientemente forte para gerar outro no nódulo seguinte. Como se observa no gráfico, nas zonas mielinizadas, a velocidade de transmissão é muito alta, diminuindo nos nódulos de Ranvier, onde ocorre regeneração do sinal. A mielina permite então um grande aumento da constante de comprimento, aumentando também a distância a que se podem colocar os amplificadores de sinal, acelerando a propagação do sinal. Numa fibra mielinizada, à medida que o seu diâmetro total diminui, a resistência interna aumenta de tal modo que é preferível não ter mielina. Como o interior fica cada vez mais apertado, oferece cada vez mais resistência. Isto acontece quando o diâmetro da fibra fica sensivelmente menor que 1 μm. Assim, a integração ou não de mielina é gerida consoante o espaço físico, a 29 velocidade de propagação necessária e o tamanho das fibras. Função do neurónio Um neurónio: 1. Recebe estímulos através das suas dendrites que se designam sinais de entrada / inputs. 2. Faz a integração de todos estes estímulos, somando-os numa zona designada montículo 3. Caso esses estímulos atinjam o limiar de excitabilidade, gera um potencial de ação 4. Este é propagado ao longo do axónio 5. É gerado um sinal de saída / output na sinapse No entanto, a sinapse está separada do neurónio seguinte, pelo que o sinal de saída tem de fazer um “salto”, avançando pela separação física que se encontra entre as duas células. Sinapses elétricas vs Sinapses químicas Existem então duas maneiras que ultrapassar essa barreira física: 1. Sinapse elétrica Embora as duas células estejam separadas, existem estruturas que permitem que citoplasma da célula pré-sináptica esteja em contacto com o da célula pós-sináptica. A transmissão do sinal elétrico decorre diretamente 2. Sinapse química A separação física é mais marcada, encontrando-se Estas duas sinapses possuem diferenças:uma fenda sináptica. 30 Porém, esta é ultrapassada pela conversão de um sinal elétrico num sinal químico que é depois novamente convertido num sinal elétrico.  Sinapse química Sinapse elétrica Praticamente sem atrasos, o sinal é conduzido Com atraso (entre 1 a 5 ms), devido a diretamente conversão do sinal Bidirecional, dependendo do movimento dos Unidirecional, já que possui estruturas iões especializadas Sem amplificação Amplificada, devido a constituintes da célula pós-sináptica Relativamente inflexível Modulável, sendo possível alterar propriedades dos emissores e dos recetores Não exige a conversão do sinal Exige a conversão do sinal Sinapses elétricas As membranas de ambas as células sinápticas estão intimamente ligadas através de proteínas denominadas conexonas. Cada proteína é composta por várias subunidades que são as conexinas. Estas alinham-se umas com as outras, formando poros contínuos ao longo destas duas células. Estas proteínas podem abrir ou fechar, permitindo então que acha ou não sinapse. Sinapses químicas A grande maioria das sinapses são químicas, pelo que estas adquirem uma especial importância. Nas sinapses químicas, o sinal elétrico tem de atravessar um espaço relativamente grande. Para isso, este tem de ser convertido. 1. O potencial de ação, sob a forma de sinal elétrico percorre todo o axónio chega à sinapse 2. Aqui, há conversão deste sinal num sinal químico, um neurotransmissor 3. Este é libertado e difundido para a fenda sináptica muito rapidamente 4. O neurotransmissor liga-se a recetores muito específicos na membrana pós-sináptica, sendo Assim, sumariamente, nas sinapses novamente convertido numquímicas existe: sinal elétrico Assim, tanto o emissor como o recetor são especializados, 31 já que são capazes de converter o sinal.   Conversão do sinal elétrico em sinal químico o Vesículas pré-sinápticas e cálcio  Sinal químico o Neurotransmissor  Conversão do sinal químico em sinal elétrico o Recetores específicos para os neurotransmissores Conversão de sinal elétrico em sinal químico – células pré-sinápticas Esta conversão começa com a existência de um potencial de ação na célula pré-sináptica, que representa o sinal elétrico. Este potencial é propagado ao longo do axónio e ao alcançar os canais de cálcio sensíveis à voltagem, vai causar a abertura dos mesmos (nota: a concentração de cálcio no interior da célula é muito pequena, enquanto que no exterior é bastante grande). Assim, devido a esta diferença de concentrações, com a abertura destes canais, ocorre um aumento de cálcio intracelular. Isto leva a que as vesículas sinápticas fundam com a membrana e libertem neurotransmissor na fenda sináptica. Passagem de um sinal elétrico, o potencial de ação, para um sinal químico, o neurotransmissor Sinal químico – Neurotransmissor Ainda na célula pré-sináptica, existe a síntese de neurotransmissor a partir dos seus percursores. Este é empacotado em vesículas, estas eventualmente fundem com a membrana, quando as condições assim o favorecem e este neurotransmissor é libertado por exocitose na fenda sináptica. Este vai difundir-se e ligar-se a um recetor na célula pós-sináptica. E como se cessa este sinal? Na fenda sináptica podem existir enzimas que destroem os neurotransmissores, terminando a propagação do mesmo. Ou então, espera-se que o neurotransmissor seja todo libertado para fora da fenda sináptica para a célula pós-sináptica. Assim, este neurotransmissor vai acabar por ser desativado, podendo, aquando da destruição enzimático, serem recuperados os seus percursores que podem ser utilizados novamente na síntese de neurotransmissor. 32 Conversão do sinal químico em sinal elétrico – células pós-sinápticas Uma vez libertado o neurotransmissor na fenda sináptica, este irá ligar-se a um recetor específico na célula pós-sináptica, o que provoca alterações no potencial de membrana desta mesma célula, fazendo com que fique mais próximo ou mais afastado do limiar de excitabilidade. É gerado então um complexo neurotransmissor - recetor que é responsável por alterar a excitabilidade elétrica da célula pós-sináptica, podendo fazer isto direta ou indiretamente. Recetores diretos / ionotrópicos  O neurotransmissor liga-se ao recetor, sendo este recetor um canal iónico  Assim, a ligação do neurotransmissor causa a abertura do canal e a passagem de iões  Assim, este movimento de iões causa a alteração do potencial de membrana da célula pós-sináptica  São também designados ionotrópicos por estarem diretamente ligados a iões: o Estes recetores funcionam 1:1, são inflexíveis e rápidos o São normalmente multímeros com várias subunidades, apresentando um domínio extracelular que se liga ao neurotransmissor e um domínio transmembranar que é o próprio canal iónico Recetores indiretos / metabotrópicos  O neurotransmissor liga-se e o recetor provoca alterações na atividade duma proteína G  Esta proteína atua sobre canais iónicos, permitindo a abertura de alguns deles  Assim, há novamente movimento de iões e consequente alteração do potencial de membrana da célula pós-sináptica  São também designados metabotrópicos por causarem alterações metabólicas na célula: o Estes recetores são amplificados (permitem a amplificação do sinal), modificáveis e mais lentos o São normalmente dímeros com um domínio extracelular que se liga ao neurotransmissor e um domínio transmembranar que se liga à proteína G 33 Aplicações Aquando da libertação do neurotransmissor, este vai ser posteriormente degradado de modo a terminar o sinal. Mas e o que acontece se ele não for destruído? Os pesticidas e as armas químicas alteram a maneira como os neurotransmissores são destruídos. Estes vão inibir a acetilcolinesterase, uma enzima responsável pela destruição do neurotransmissor acetilcolina. Assim, vai existir acumulação de acetilcolina na fenda sináptica, fazendo com os recetores da célula pós-sináptica estejam sempre a ser ativados. Isto vai ativar constantemente tudo o que são respostas moduladas pelo sistema nervoso autónomo e sistema nervoso somático, como por exemplo a contração de músculos lisos e estriados (como os músculos respiratórios). Junção neuromuscular e Contração muscular Do nervo ao músculo Para existir contração muscular, é gerado um potencial de ação num neurónio motor que passa essa informação a fibras musculares. No entanto, é necessário entender como é que de um potencial de ação se chega a uma contração do músculo, sendo que existem vários passos nesta sequência. Para a passagem de informação entre o neurónio motor e a fibra muscular é feita uma sinapse química, onde, sumariamente, ocorre:  Sinal elétrico  Conversão do sinal elétrico num sinal químico  Sinal químico difunde pela fenda sináptica  Conversão do sinal químico num sinal elétrico 34 Junção neuromuscular 1. O potencial de ação chega à sinapse, à junção neuromuscular 2. Esse potencial de ação causa a abertura de canais de cálcio sensíveis à voltagem na célula pré-sináptica → o neurónio motor 3. Entrada de cálcio para o meio intracelular 4. O aumento da concentração de cálcio intracelular emite um sinal que causa a fusão de vesículas com o neurotransmissor → acetilcolina 5. Essa fusão permite a libertação do mesmo, através da exocitose das vesículas que o carregam 6. A acetilcolina difunde-se pela fenda sináptica 7. Esta liga-se ao seu recetor na célula pós-sináptica → a fibra muscular  O recetor de acetilcolina é ionotrópico, sendo, por isso mesmo, um canal, que é catiónico: deixa passar com igual facilidade sódio e potássio 8. Esta ligação permite a abertura dos canais catiónicos sensíveis à acetilcolina 9. Como o potencial de membrana das células musculares é usualmente muito negativo, existe uma força eletromotriz maior para o sódio que para o potássio  Vai entrar muito mais sódio que sair potássio → o interior da célula vai ficar muito positivo 10. O movimento destes iões causa uma despolarização na membrana da placa terminal 11. Esta despolarização é de tal modo marcada que permite, fora da placa terminal, ultrapassar o limiar de excitabilidade dos canais de sódio sensíveis à voltagem da fibra muscular, gerando um potencial de ação A junção neuromuscular é, assim, uma sinapse química especial, já que um potencial de ação na célula pré-sináptica gera um potencial de ação na célula pós-sináptica, enquanto que numa sinapse química normal, apenas existem pequenas alterações, pouco significativas, no potencial de membrana da célula pós-sináptica 35 Aparelho contrátil Para entendermos como se processa a contração muscular, é necessário primeiro perceber o que está na base e permite essa mesma contração. No músculo estriado, existem microestruturas formadas por proteínas muito organizadas que se repetem, o que dá então o aspeto de estrias / linhas às imagens microscópicas deste tipo de músculo. Um músculo é composto por várias células musculares, sendo que no interior de cada uma destas se verificam várias miofibrilhas compostas por filamentos que podem ser finos ou espessos, os miofilamentos. Os miofilamentos são então a estrutura muito organizada, composta por:  Filamento espesso de miosina  Rodeado de 6 filamentos finos de actina, sustentados por linhas Z A unidade deste sistema é o sarcómero, que vai desde uma linha Z a outra linha Z. São as proteínas que constituem os filamentos que possuem então a capacidade contrátil. Actina e miosina A actina é uma proteína globular que forma uma dupla hélice, em que no meio desta estrutura se encontram outras proteínas, as troponinas e as tropomiosinas. Este conjunto vai formar então um filamento fino. Os filamentos espessos são formados por miosina, uma proteína composta por duas cabeças e por uma cauda helicoidal. É esta cauda que interlaça com outras proteínas de miosina, formando um filamento espesso. A zona das cabeças desta proteína tem uma forma hexagonal e permite a ligação entre os dois tipos de filamentos. 36. O contacto entre as cabeças da miosina e os filamentos de actina é a base da capacidade contrátil. Ciclo de contração 1. A miosina liga-se à actina e sofre uma alteração na sua conformação 2. Esta alteração faz com que a actina seja empurrada para baixo 3. O complexo actina – miosina é libertado 4. A miosina liga-se à actina, num local mais acima e o ciclo repete-se Inicialmente, a cabeça de miosina possui ADP + P conjugados, fazendo um ângulo de 90ºC com o filamento de actina. Com estas características, a afinidade entre estas duas proteínas é bastante alta, pelo que se existir um site de ligação livre, vai ocorrer a ligação. Com a ligação da cabeça de miosina à actina, é libertado o ADP e o P, sendo que a miosina sofre uma alteração conformacional, passando a fazer um ângulo de cerca de 45ºC com a actina. É neste momento que se gera a força contrátil, já que esta mudança puxa a actina para baixa, fazendo-a mover cerca de 10 nm. Tendo em conta que este movimento ocorre em milhares de miofilamentos simultaneamente, gera-se bastante força com este ciclo contrátil. 37 A ligação de ATP à cabeça de miosina faz com que esta perca a afinidade para a actina, levando à separação destas duas proteínas. Aquando desta separação, ocorre hidrólise do ATP em ADP + P, a miosina muda de conformação outra vez, voltando a fazer um ângulo de 90ºC com a actina e a ter alta afinidade para a actina, logo, o ciclo repete-se. Se, por alguma razão, deixar de existir ATP, a cabeça de miosina nunca irá desligar-se do filamento de actina e o músculo ficará rígido, o que ocorre cerca de 12 horas após a morte. Regulação da contração Embora já tenha sido descrito como ocorre a contração, é necessário também compreender como é que a mesma é gerida e regulada. A tropomiosina, que consta nos filamentos de actina, é bastante importante na regulação da contração. A função desta proteína é cobrir os sites de ligação da actina, impedindo que a miosina se ligue à mesma. A tropomiosina encontra-se ligada à outra proteína que se encontra nos filamentos de actina, as troponinas. Estas últimas possuem alta afinidade para o cálcio pelo que, ao aumentar a concentração de cálcio interno, esta muda a sua conformação e arrasta a tropomiosina para fora dos sites de ligação da actina, permitindo a ligação da miosina à mesma. O aumento de cálcio intracelular leva ao aumento da contração muscular. 38 Acoplamento excitação-contração Assim, resta-nos saber como é que se obtém então este aumento de cálcio intracelular / mioplasmático. A membrana da fibra muscular possui invaginações profundas para o interior da célula, que fazem com que o potencial de ação tenha acesso a zonais mais profundas da célula. Estas invaginações estão associadas a cisternas do retículo sarcoplasmático formando uma tríade. Assim, o potencial de ação ao ser propagado, irá provocar alterações no potencial de membrana das cisternas do reticulo sarcoplasmático. 1. O potencial de ação é propagado ao longo das invaginações, os túbulos T 2. Na zona das tríades, existem recetores de rinodina que se encontram na membrana celular e contactam com o retículo sarcoplasmático 3. Assim, o potencial de ação ao chegar à tríada, vai provocar a alteração dos recetores de rinodina, que são sensíveis à voltagem 39   Estes recetores de rinodina são canais de cálcio e, existindo uma grande concentração de cálcio no interior do retículo sarcoplasmático, a concentração de cálcio interna aumenta 4. O cálcio que agora existe no interior da célula vai ligar-se à troponina, formando o complexo cálcio-troponina, que vai então arrastar a tropomiosina para fora dos sites de ligação da actina 5. Assim, ocorre cross-bridge, isto é, ligação entre a actina e a miosina, que leva ao twicth / espasmo muscular E quando é que isto cessa? Quando o potencial de ação para, os mecanismos anteriormente descritos são inativados. O cálcio volta a entrar no retículo sarcoplasmático pelo que a concentração de cálcio intracelular diminui. Com isto, vai existir cada vez menos complexos cálcio-troponina, e consequentemente menos ligação da miosina à actina, o que leva ao relaxamento muscular. Do twitch à contração O potencial de ação, como já foi descrito anteriormente, gera apenas um espasmo rápido. No entanto, temos capacidade de contrair o nosso músculo por longos períodos e com alta capacidade / força. Então, como se passa de um twitch / espasmo para uma contração longa e intensa? 40 Para isto, é feito um processo designado tetanização.  Uma célula é estimulada a um ritmo relativamente lento, pelo que cada um dos potenciais de ação gerados resulta num pequeno espasmo que desaparece antes da célula ser estimulada pelo potencial de ação seguinte  Se duplicarmos a frequência com que são gerados os estímulos, o primeiro espasmo gerado pelo potencial de ação ainda não terminou quando o segundo potencial de ação atinge a célula. Isto leva então à soma dos espasmos, aumentando a força total que o músculo é capaz de desenvolver e o tempo em que o músculo fica contraído  Ao aumentar de tal modo a frequência dos estímulos, como os potenciais de ação são gerados tão perto uns dos outros, a intensidade da contração é mantida constante por longos períodos  A tensão desenvolvida por um músculo pode ainda chegar a uma linha perfeitamente lisa ao longo do tempo, sendo interrupta, terminando apenas quando o potencial de ação também cessa Com a tetanização é possível gerar uma força contínua, prolongada e relativamente elevada, gerando uma contração e não apenas um espasmo. Isto deve-se, pois, cada vez que um potencial de ação chega a uma fibra muscular, são abertos os canais de cálcio e este sai do retículo sarcoplasmático para o interior da célula. No entanto, no fim do espasmo, o cálcio é reposto no retículo. Ao serem gerados potenciais de ação muito próximos, o cálcio não tem tempo de ser novamente reposto no retículo sarcoplasmático, levando ao aumento deste ião no meio intracelular de forma constante que conduz a uma contração igualmente constante. No entanto, é de notar que na tetanização não ocorre soma de potenciais de ação, mas sim a soma dos efeitos que estes potenciais de ação produzem numa célula. Tipos de contração Existem dois tipos de contração que influenciam o modo como o músculo funciona:  Contração isométrica  Contração isotónica Contração isométrica O músculo está fixo nas suas extremidades, pelo que, ao ser contraído, desenvolve força, mas não encurta o seu comprimento. 41 Exemplo: ao empurrar uma parede, a parede não só move, no entanto, os músculos continuam a contrair, embora sem variação no seu comprimento. Contração isotónica Neste caso, o músculo não está fixo, pelo que possui uma carga ligada ao mesmo. Assim, quando contrai, o músculo emite força e reduz o seu comprimento. Nesta contração, existe um tónus contra uma carga específica que se mantém constante ao longo da contração. Exemplo: levantamento de um peso. Usualmente, as contrações musculares envolvem componentes isométricas e isotónicas. A capacidade de um músculo de gerar força ou velocidade de encurtamento dependem do comprimento inicial do músculo:  Numa contração isométrica → ao aumentar o comprimento inicial do músculo (antes de ser aplicado o estímulo de contração), aumenta-se a capacidade de tensão que esse músculo é capaz de desenvolver. Esta força aumenta quanto mais ligações actina- miosina existirem. o No entanto, como o músculo tem capacidade elástica, alguma da tensão gerada é também passiva. o Porém, também a contração ativa gerada possui um valor ótimo, sendo que depois do mesmo começa a decair. Isto porque, se o músculo for demasiado esticado inicialmente, isso não permite o contacto entre as cabeças de miosina e a actina, não desenvolvendo força. 42  o Vai existir então um pico, um comprimento inicial ótimo que permite o contacto entre todas as cabeças de miosina com a actina e que leva então a uma força de contração máxima. o Ao ter um comprimento inicial muito baixo, para além de todas as cabeças de miosina estarem em contacto com a actina, também os filamentos de actina contactam um com o outro. Assim, a força gerada vai ser utilizada primeiro para vencer a tensão entre a ligação das actinas e só depois para gerar contração muscular, pelo que esta será mais fraca. Os nossos músculos estão já pré-tensionados, encontrando-se por isso já um pouco esticados, como se estivessem já na fase ascendente da curva de tensão.  Numa contração isotónica → quanto maior a tensão aplicada, menor a velocidade de encurtamento. No entanto, para uma mesma carga, ao aumentar o comprimento inicial do músculo, aumenta-se a velocidade de encurtamento. o Isto porque quanto mais próximo o comprimento inicial estiver do comprimento ótimo, mais ligações actina-miosina são formadas, mais ciclos contráteis ocorrem e por isso existe maior velocidade de encurtamento. 43 Da tetanização à gradação muscular Para entendermos como funciona a gradação muscular, é necessário perceber qual é a unidade motora da contração muscular.  Unidade muscular → fibras musculares inervadas por um único motoneurónio, podendo existir diversas unidades musculares num só músculo  Unidade motora → consiste na unidade muscular juntamente com o motoneurónio que a inerva  Pool de motoneurónios → conjunto de motoneurónios que inervam um único músculo As unidades motoras podem variar, podendo existir um motoneurónio a inervar muitas ou poucas fibras musculares. Qual a vantagem de existir então, um motoneurónio que inerve um conjunto pequeno de fibras musculares? A precisão de controlo muscular.  Controlo fino do movimento → é mais preciso, pelo que vão existir poucas fibras musculares por unidade motora o Ex: músculos do bulbo ocular  Controlo grosseiro do movimento → muitas fibras musculares por unidade motora o Ex: músculos da posição Tipicamente, um músculo é controlado por cerca de 100 motoneurónios cujos corpos celulares se encontram na medula espinhal. Cada motoneurónio controla entre 100 a 1000 fibras musculares que se encontram espalhadas pelo músculo, intercaladas umas nas outras. É possível ajustar a força muscular conforme a carga que é aplicada aos músculos. Existem, então, dois mecanismos que permitem graduar / ajustar a força muscular:  Somação temporal → permite uma maior força muscular pelo aumento da frequência de disparos de potencial de ação numa unidade motora. o Quanto maior a frequência de disparos de estímulos, maior a força gerada o No entanto, este mecanismo é limitado, já que ao ser atingido o limite máximo da fibra muscular, não é possível ultrapassar a força muscular 44   Somação espacial → aumenta-se a força muscular ao recrutar cada vez mais unidades motoras o Quanto maior o número de fibras musculares inervadas por um motoneurónio, maior a força que essa unidade motora consegue gerar o Assim, para desenvolver cada vez mais força, recrutam-se mais unidades motoras, em especial aquelas que têm mais fibras musculares. Tipos de fibras Ao aumentar este recrutamento, verifica-se que algumas fibras permanecem mais tempo ligadas que outras. Assim, têm de existir diferenças entre fibras musculares, surgindo três tipos de fibras musculares, que diferem pelo mecanismo de origem do ATP: Tipo 1 Tipo 2B / 2X Tipo 2ª Oxidativas lentas. Glicolíticas rápidas. Glicolíticas rápidas. Vermelhas Brancas Vermelhas ATPase da Miosina Lenta Muito rápida Rápida Taxa de transporte Moderada: o ciclo de Elevada: o ciclo de Elevada: o ciclo de bomba de cálcio contração é mais contração inicia e contração inicia e prolongado termina rapidamente termina rapidamente Diâmetro Moderado Grande Pequeno Capacidade Alta Baixa Muito alta oxidativa Capacidade Moderada Alta Alta glicolítica Resistência à fadiga Resistente Não resistente Algo resistente 45  A cor das fibras relaciona-se com a presença ou não de mioglobina no músculo. As fibras que recorrem eficazmente à fosforilação oxidativa têm uma capacidade mais sustentável de funcionar por períodos muito longos, sendo mais resistentes à fadiga. Assim, dependendo da função do músculo, este tem uma distribuição de diferentes tipos de fibras. Por exemplo, um músculo que realiza um trabalho constante, terá uma maior percentagem de fibras do tipo 1. Já um músculo que é apenas chamado em momentos específicos e muito curtos terá maior quantidade de fibras do tipo 2B / 2X. Por fim, um músculo de ação moderada e que tem de ser recrutado rapidamente, deverá ser mais rico em fibras do tipo 2A. No entanto, todos os músculos têm todo o tipo de fibras, o que varia é a percentagem das mesmas. Os tipos de fibras musculares determinam a capacidade atlética:  Sprinter → maioritariamente fibras 2A e 2B / 2X  Maratonista → maioritariamente fibras 1 As fibras musculares podem ser mudadas por padrões de atividade dos motoneurónios e por níveis absolutos de atividade. Para que seja então possível modular, até certo limite, o tipo de fibras existentes, também as unidades motoras têm de ser diferentes. Assim, existem dois tipos de unidades motoras, orientadas para diferentes tipo de funções e, por isso, com fibras musculares diferentes: Grandes unidades motoras Pequenas unidades motoras Motoneurónio Grande, de condução rápida e difícil de excitar Pequeno, de condução lenta e fáceis de excitar Fibras musculares Muitas fibras, essencialmente de tipo 2. Poucas fibras, essencialmente de tipo 1, já que As suas fibras são grandes, rápidas e estas unidades estão constantemente ativas. glicolíticas As suas fibras são pequenas, lentas e oxidativas Atividade Recrutadas em caso de contração forte, Primeiras a ser recrutadas, estando estando geralmente inativas frequentemente ativas 46 Assim, em primeiro lugar são recrutados pequenos motoneurónios que ativam pequenas unidades motoras, mas se a força gerada não for suficiente são acionados grandes motoneurónios que ativam grandes unidades motoras, gerando então mais força de contração. Sequência de recrutamento Assim, conclui-se que consoante o tipo de trabalho que é necessário executar, são recrutados diferentes tipos de fibras. Exemplo: Um cavalo que está inicialmente parado, as fibras ativas são as lentas resistentes à fadiga, ou seja, tipo 1. Caso o cavalo começa a andar, continuam a funcionar fibras tipo 1, mas adiciona-se a ação de fibras rápidas resistentes à fadiga, as tipo 2A. Dependendo da taxa / velocidade a que o cavalo anda são cada vez mais recrutadas estas últimas fibras. Por fim, caso o cavalo comece a galopar, são recrutadas fibras cuja ação seja muito rápida e forte, ou seja, as fibras 2B / 2X. Como este é um esforço repentino e ocasional, estas fibras não são resistentes à fadiga. Aquando deste recrutamento, é de notar que as outras fibras anteriores continuam a funcionar. Existe, então, uma sequência específica no recrutamento de unidades motoras: 1. Fibras lentas, resistentes à fadiga 2. Fibras rápidas, um pouco resistentes 3. Fibras rápidas, muito fatigáveis Também do ponto de vista das unidades motoras, existe uma ordem de recrutamento: 1. Pequenas unidades motoras 2. Grandes unidades motoras Graças a esta ordem consoante as necessidades de um mesmo músculo, este pode desenvolver muita ou pouca força, ajustando a mesma. 47 Sistema Nervoso Autónomo Organização anatomo-funcional do sistema nervoso O que é o Sistema Nervoso Autónomo / SNA? O Sistema Nervoso Autónomo, ou SNA, é a porção do sistema nervoso que controla, de forma automática, os diferentes órgãos e sistemas do corpo, sendo também responsável pela manutenção da homeostasia. Nota: homeostasia corresponde ao conjunto de processos cuja finalidade é manter o equilíbrio do organismo. Para melhor compreender o que é o SNA, é necessário entender as principais divisões do sistema nervoso. Divisões Fisiológicas do Sistema Nervoso O sistema nervoso é então dividido em:  Sistema Nervoso Somático: o Controla todo o movimento que é voluntário, atuando em estruturas músculo- esqueléticas. o Recebe informação proveniente de recetores localizados nos ossos, articulações, pele e nos órgãos dos sentidos. o É responsável pelo controlo e pela própria motilidade voluntária.  Sistema Nervoso Autónomo: o Controla os movimentos involuntários, nomeadamente os realizados por músculo liso e glândulas endócrinas. o Recebe informação proveniente das vísceras, controlando então o seu funcionamento. Esta informação provém da porção sensitiva do SNA e chega através de recetores localizados em diversas zonas do corpo. Estes recetores são sensíveis a variações de temperatura, de pressão, de concentrações de certas substâncias, sendo por isso quimiorrecetores e barorreceptores. Esses recetores transmitem informação acerca das vísceras através de centros nervosos autonómicos e consequentemente são transmitidas ordens por vias do SNA que se dirigem aos diferentes órgãos. o É responsável pelas funções viscerais, ou seja, pelas funções de homeostasia (como o controlo da pressão arterial) e manutenção da vida. 48 Para além destas porções do SN, existem ainda estruturas de integração, responsáveis por funções nervosas superiores, como por exemplo as funções cognitivas, a memória, etc. Organização do Sistema Nervoso O sistema nervoso central, que é toda a porção do SN contida nas estruturas ósseas, canal medular e caixa craniana, recebe informações através de recetores, faz a sua integração posteriormente e emite ordens por meio de vias eferentes para os dois sistemas motores (somático e autónomo): Sistema Nervoso Central recebe dá ordens informações Porção aferente: Porção eferente: → Recetores somáticos → Sistema nervoso somático → Recetores viscerais o Motoneurónios → Músculo esqueléticos → Sistema nervoso autónomo o Sistema Nervoso Simpático o Sistema Nervoso Parassimpático Ambos estes sistemas, o simpático e o parassimpático, se dirigem para músculo cardíaco e liso e glândulas. As estruturas a vermelho são porções do Sistema Nervoso Autónomo, e as estruturas a verde do Sistema Nervoso Somático. As porções aferente e eferente representam o Sistema Nervoso Periférico. 49  Centros Nervosos Autonómicos A integração da informação autonómica no SNC é feita em estruturas específicas localizadas no tronco cerebral designadas centros autonómicos. Os centros autonómicos são as estruturas mais antigas do SNC do ponto de vista evolutivo, uma vez que asseguram as funções de homeostasia, algo fundamental à vida. Assim, a informação autonómica percorre o seguinte caminho: Centros autonómicos Recetores viscerais: o Barorreceptores Sistema Nervoso Simpático o Quimiorrecetores → o Termorrecetores o … Sistema Nervoso Parassimpático Sistema nervoso somático e autónomo Sistema nervoso somático:  Porção localizada no SNC – Neurónios motores localizados no córtex frontal  Porção localizada no SNP – Prolongamentos do axónio muito longos com direção à medula. Ali, fazem sinapse com segundos neurónios, estes últimos que se dirigem aos músculos esqueléticos.  Neurotransmissor – Acetilcolina / ACh (promove a contração muscular)  Órgão efetor – Músculo esquelético  Efeito – Estimulação / excitação 50 Sistema Nervoso autónomo: Este divide-se em:  Simpático o Porção localizada no SNC – Primeiro neurónio localizado no corno lateral da medula. Podem fazer sinapse com o 2º neurónio, ou com a glândula suprarrenal, que, quando estimulada liberta neurotransmissores que entram na corrente sanguínea, libertando-se onde existirem recetores a eles sensíveis. o Porção localizada no SNP – Segundo neurónio, que faz sinapse com o 1º e que atua consequentemente sob os diferentes órgãos e sistemas o Neurotransmissor – Norepinefrina / Noradrenalina / NE  Parassimpático o Porção localizada no SNC – Primeiro neurónio localizado na medula o Porção localizada no SNP – Segundo neurónio, localizado próximo do órgão alvo o Neurotransmissor – Acetilcolina / ACh Ambas as divisões do SNA têm como órgãos efetores aqueles que são compostos por músculo liso e cardíaco (sistema digestivo, coração, …) e glândulas. Os seus efeitos podem ser de estimulação ou inibição, levando a um aumento ou diminuição da atividade sistémica. Funções do Sistema Nervoso Autónomo O sistema nervoso autónomo possui então duas divisões: simpático e parassimpático. Estes são mobilizados em alturas diferentes, dependendo da atividade que se pretende alcançar. Assim:  Ativação do sistema nervoso simpático – estimula atividades catabólicas, como a fuga ou a luta, ou seja, tudo aquilo que gera um aumento da atividade metabólica ou cardiorrespiratória. 51   Ativação do sistema nervoso parassimpático – estimula atividades anabólicas, como o repouso e a digestão, ou seja, tudo aquilo que gere uma diminuição da atividade metabólica ou cardiorrespiratória. Em suma podemos dizer que a estimulação do SNS predispõe a ação, e a do SNP a passividade. Divisão anatómica do Sistema Nervoso Autónomo Os dois sistemas do SNA possuem organizações anatómicas diferentes: Sistema Nervoso Simpático Sistema Nervoso Parassimpático Tem origem nas raízes que emergem dos Origina-se a partir de alguns pares cranianos, buracos de conjugação da medula, nomeadamente do III, VII, IX e X, e também de nomeadamente em todas as raízes motoras três raízes sagradas (2ª a 4ª). torácicas (12) e nas duas primeiras lombares Por esta razão, este sistema é também chamado de (1 e 2). craneo-sagrado devido à sua distribuição Os motoneurónios desde sistema possuem os anatómica. seus corpos no corno lateral da medula, de T1 a T2, L1 e L2. Por esta razão, este sistema é também chamado de toraco-lombar devido à sua distribuição anatómica. A partir das suas emergências é possível concluir que ambos os sistemas simpático e parassimpático se dirigem para os mesmos órgãos, embora que por vias diferentes. 52  1 Primeiros neurónios a fazer sinapse com os segundos. (*) 2 Via única que se dirige diretamente para a suprarrenal. * Quando, no sistema nervoso simpático, os 1ºs neurónios sinapsam com os 2ºs, isso pode ocorrer em gânglios junto da medula, na cadeia látero-vertebral (1), ou em outros glânglios mais próximos dos órgãos alvo (2). Já no sistema nervoso parassimpático, os 2ºs neurónios estão localizados muito próximos das paredes dos órgãos alvo. Sistema Nervoso Simpático No sistema nervoso simpático, para além da estimulação direta para a suprarrenal, existe também uma ampla ramificação das eferências toracolombares, ramificações essas que podem ter dois destinos:  Para diferentes níveis da cadeira ganglionar  Para convergir, a partir da cadeia ganglionar, dirigindo-se a um órgão. A ação deste sistema é bastante generalizada e difusa para bastantes órgãos e sistemas. 53 Sistema Nervoso Parassimpático No sistema nervoso parassimpático, a partir dos pares cranianos e das raízes sagradas existe um direcionamento das vias eferentes parassimpáticas para órgãos alvo muito específico. Desta forma, é possível modular de forma precisa diversos órgãos e sistemas de forma difusa. Neurotransmissores Tendo em conta os neurotransmissores que utilizam estes dois sistemas também são distintos:  Sistema Nervoso Simpático o Os primeiros neurónios são bastante curtos e fazem sinapse com um gânglio e só depois com os segundos neurónios:. Primeiro neurónio → gânglio: liberta acetilcolina. Gânglio → segundo neurónio: liberta noradrenalina o Os neurotransmissores libertados são a Acetilcolina e a Noradrenalina. o Devido à libertação deste neurotransmissor, o sistema nervoso simpático é classificado como noradrenérgico.  Sistema Nervoso Simpático – Glândula Suprarrenal o Na medula torácica, origina-se um primeiro neurónio mais longo que vai de encontro imediato à glândula suprarrenal, libertando acetilcolina. o A suprarrenal é j?