Sbobine Fisiologia I polo D 2021 PDF

SBOBINE FISIOLOGIA I polo D- A.A. 2020/2021 Lezione 1 L'insegnamento di fisiologia 1 prevede lo studio degli organi, ovviamente il sangue non è un organo, ma è la sostanza che bagna tutti gli organi ed è di fondamentale importanza conoscerlo perché come medici sarà l'oggetto dello studio diagno...

SBOBINE FISIOLOGIA I polo D- A.A. 2020/2021 Lezione 1 L'insegnamento di fisiologia 1 prevede lo studio degli organi, ovviamente il sangue non è un organo, ma è la sostanza che bagna tutti gli organi ed è di fondamentale importanza conoscerlo perché come medici sarà l'oggetto dello studio diagnostico. I primi esami che voi farete ad un paziente saranno proprio gli esami del sangue quindi dovete avere un'idea di cosa contiene; come è fatto; a cosa serve; quali siano le sue funzioni e così via. Le funzioni del sangue si dividono in due gruppi: Funzioni di trasporto Respiratoria: Il sangue ha la funzione di veicolare l'ossigeno a tutte le cellule in modo da assicurare la respirazione cellulare, che ci porta alla formazione di energia sotto forma di ATP. Nutritiva: Infatti, tramite il sangue saranno veicolate tutte le varie sostanze nutritive agli organi e ai tessuti. Depurativa: I prodotti di scarto saranno veicolati dal sangue verso gli organi che sono deputati alla loro eliminazione. Funzione di difesa: Le cellule dell'immunità (anticorpi, citochine, ecc…) sono tutte contenute e veicolate dal sangue. Funzione di comunicazione: Oltre le citochine sono presenti nel sangue anche gli ormoni. Funzioni di regolazione dell’omeostasi corporea Regolazione del bilancio idrosalino: Abbiamo a lungo parlato dei compartimenti idrici e dell'importanza della distribuzione dell'acqua e dei sali nei vari compartimenti dell'organismo. Uno di questi era dato dai vasi sanguigni, esso è un compartimento separato dove troviamo sia acqua che sali, la cui presenza, controllata attraverso la regolazione del bilancio idrico salino che si avvale di meccanismi quali l’assunzione e l’eliminazione, ci permette di andare a valutare la volemia (il volume plasmatico), che è un indice della pressione arteriosa sistemica. Regolazione dell’equilibrio acido-base: Il sangue contiene sostanze tampone che mantengono in equilibrio il pH (7.4). Importanti alterazioni del pH portano a fenomeni di acidosi o alcalosi, che possono essere di origine respiratoria o metabolica. Regolazione della temperatura: Conserva l’omeostasi termica in tutte le aree e i distretti del corpo grazie all’alto calore specifico e all’alta conduttività termica dell’acqua. Regolazione della pressione osmotica: In particolar modo si parla di pressione oncotica ed è data dalla quantità delle proteine contenute nel plasma. Emostasi: Ovvero i processi di coagulazione mediati soprattutto dalle piastrine e dai fattori di coagulazione. La prima cosa che dobbiamo dire è: cos'è il sangue? Il sangue viene definito come un tessuto connettivo liquido. È un tessuto particolare perché è formato da cellule, che sono i cosiddetti elementi figurati, ma la grande parte del sangue è formato da acqua. L'acqua, i sali e le proteine vanno a costituire quello che si chiama plasma. Quindi quando noi parliamo di plasma parliamo del sangue privato dei suoi elementi figurati. Quando facciamo un prelievo e centrifughiamo vedremo che il sangue si suddivide in tre zone: una zona più pesante, infatti tende ad andare verso il fondo, che è formata da eritrociti. una zona centrale, più biancastra una zona più leggera, che è quella del super natante, formata principalmente da acqua (di colore giallastro). Questa parte superiore giallastra è il plasma, che abbiamo detto essere formato da acqua, ma può essere formato anche da proteine, da lipidi, glucosio, amminoacidi, ioni, ecc.… invece 1  centralmente troviamo quella parte che si chiama buffy coat, ed è costituita principalmente dalle piastrine e dei globuli bianchi, poi abbiamo la parte inferiore che rappresenta i Globuli Rossi. Possiamo dire che il sangue è formato per il 55% da plasma e per il 44% da Globuli Rossi. Il rapporto tra la percentuale degli elementi corpuscolati sul sangue dà l'ematocrito (HCT), questo valore è molto importante, vedremo come questo sia diverso per uomini e donne in quanto nelle donne si assesta intorno al 42% (37%-47%), negli uomini invece si attesta intorno al 45% (42%- 52%). Un’alterazione dell'ematocrito può indicare delle problematiche a livello dei Globuli Rossi: come accade nei fenomeni di anemia, dove si ha una diminuzione dell’ematocrito, oppure nei fenomeni di policitemia dove invece si ha un aumento dell’ematocrito. Esistono fenomeni di policitemia fisiologica e patologica: I primi sono dovuti alla permanenza per molto tempo in alta quota, dove, come meccanismo di compensazione, il soggetto produce più Globuli Rossi perché l’aria è più rarefatta, quindi, data la minore presenza di ossigeno in circolo, l’aumentato del numero di Globuli Rossi permette di trasportare più efficacemente il gas ai tessuti. In particolar modo l’organo che percepisce l’ipossia e induce il rilascio di eritropoietina è il rene, quest’ultimo, essendo ricco di pompe Na/K, ha bisogno di tanta energia e di tanto ossigeno, quindi attraverso determinati sensori valuta la presenza di ossigeno e in caso di carenza di 𝑂! porta una policitemia di tipo fisiologico; I secondi sono legati a delle patologie, per esempio di origine autoimmunitaria, che portano ad un aumento della produzione di globuli rossi. Da un punto di vista clinico questo è molto importante perché un aumento eccessivo della presenza di Globuli Rossi può innescare dei fenomeni di tipo trombotico, perché si modifica la densità del sangue e la sua viscosità. Per quanto riguarda l'anemia, questa determina una diminuzione dei Globuli Rossi. Per fare una diagnosi corretta di anemia non si deve andare a guardare soltanto la diminuzione dei Globuli Rossi o le modifiche dell'ematocrito, anzi, per fare una diagnosi di anemia, il fattore determinante, che è quello che poi farà decidere anche se fare una trasfusione o meno al paziente, è l'emoglobina: il valore di emoglobina fisiologicamente è compreso tra i 13 e 16 g/dl. Questi valori sono molto importanti perché se abbiamo un paziente che ha dei valori di emoglobina sotto i 9 g/dl, siamo davanti a un paziente al quale probabilmente dobbiamo fare una trasfusione, se abbiamo un paziente che sta iniziando una chemioterapia e abbiamo questo crollo dell’emoglobina bisogna immediatamente tenerne conto. A volte può succedere che delle modificazioni dell'ematocrito si hanno anche per una modifica del buffy coat, ovvero delle piastrine e dei globuli bianchi. Quello che può accadere più frequentemente è una leucocitosi, quindi in caso di infezioni un elevatissimo aumento dei Globuli Bianchi può andare anche a modificare l’emocromo, perché aumenta questa percentuale che è quella del buffy coat. Una cosa importante da sapere sono i singoli valori numerici delle varie componenti del sangue su ml cubico, abbiamo: Globuli Rossi circa 4-5 milioni di globuli Rossi Piastrine sono circa 200.000 anche se in realtà abbiamo dei valori compresi tra 150.000- 300.000, ci sono sempre delle differenze, in relazione poi anche al laboratorio e soprattutto differenze maschio-femmina, differenze in relazione all'età e così via. Globuli Bianchi sono intorno a 7000, anche qui con un range. Se noi andiamo sotto questo range per i globuli Rossi parliamo di anemia; per i Globuli Bianchi parliamo di leucopenia per le piastrine invece parliamo di piastrinopenia. In base all’assenza di una determinata tipologia di cellule possiamo andare a capire che problematiche ha un paziente: Un anemico avrà difficoltà nel nutrire in modo adeguato le proprie cellule (il paziente potrà presentare astenia, aritmie); Un paziente con leucopenia avrà un problema a livello del sistema immunitario; 2  Un paziente che invece soffre di piastrinopenia avrà problemi durante la coagulazione; Al contrario, in base all’aumento di una determinata tipologia cellulare possiamo distinguere: Un paziente con policitemia che presenta un aumento dei Globuli Rossi; Un paziente con un aumento delle piastrine che sarà più soggetto, per esempio, alla formazione di trombi e di coaguli; Un paziente con leucocitosi, quindi un aumento dei leucociti proprio perché c'è una risposta infiammatoria. Facendo un esame si può capire, in base a quale tipologia di leucociti è in aumento, la causa dell’aumento del numero dei leucociti e, in caso di infezione, anche il microrganismo patogeno. A livello del plasma sono presenti anche degli ioni, abbiamo già detto che lo ione principalmente presente a livello extracellulare è il sodio, mentre lo ione principalmente presente a livello intracellulare è il potassio. Noi possiamo andare a misurare i valori dei vari ioni presenti nel plasma prescrivendo la sodiemia, la natriemia, la potassiemia, la calcemia, la magnesemia e così via. Sodio e potassio sono di fondamentale importanza perché uno squilibrio, anche se piccolo, può portare gravi problemi quindi, considerata l'importanza che hanno questi ioni nella regolazione dei volumi e nella regolazione dell’eccitabilità cellulare, è una condizione che deve essere tenuta sotto controllo. Nel plasma oltre agli ioni trovo innumerevoli altre sostanze, come ad esempio il glucosio. Il fatto che si trovi il glucosio a livello plasmatico è di fondamentale importanza da un punto di vista diagnostico, questo perché possiamo andare a valutare la glicemia dell’organismo andando ad analizzare il sangue, in modo da diagnosticare una eventuale ipoglicemia o iperglicemia (range fisiologici che vanno da 60 a 110 mg\dl). Dopo il glucosio vado a trovare nel plasma anche i lipidi. Di lipidi ne abbiamo tanti tipi ma le classi lipidiche di maggiore interesse quando andiamo a trattare un paziente sono ovviamente due: trigliceridi (range fisiologico va da 150-400 mg/dl) e colesterolo. Quando andiamo a prescrivere però un esame del colesterolo ad un nostro paziente, dobbiamo fargli effettuare sia un colesterolo HDL che un colesterolo LDL, questo perché le due tipologie di lipoproteine hanno un significato totalmente diverso, dove le HDL sono intese come il colesterolo buono, mentre le LDL come il colesterolo cattivo. Questo perché le LDL vanno ad accumularsi a livello del circolo sanguigno, portando la formazione delle placche ateromatose con conseguente occlusione del vaso. Il limite di colesterolo fisiologico nel sangue si aggira intorno ai 180-200 mg\dl, superato questo valore si parla di valori patologici. Ovviamente quando si presenta un paziente con un valore di colesterolo intorno ai 180 mg\dl devo andare a vedere se si parla di HDL o LDL, perché se si tratta di colesterolo cattivo devo stare attento ed agire in tempo per evitare di aggravare la situazione, nel caso in cui invece ho per lo più la presenza di HDL, quindi sto trattando uno sportivo, ad esempio, già posso stare più tranquillo ed andare ad agire semplicemente modificando la dieta. Nel plasma inoltre posso andare a trovare molte altre sostanze, per esempio posso trovare tracce di azoto e creatinina, delle sostanze che in misura al quantitativo presente nel sangue mi permettono di valutare la funzionalità del rene. Inoltre, posso trovare tracce di vitamine: La vitamina B12, che, come sappiamo è importante per la sintesi dell’eme; oppure posso trovare la vitamina D, che è di fondamentale importanza per quanto riguarda il metabolismo del calcio e del fosforo. Poi ovviamente oltre queste sostanze nel sangue troviamo la CO2 e la O2. Una parte di queste molecole la troviamo disciolta nel sangue (ma solo una piccola parte, in quanto servirebbe una 3  pressione maggiore per permettere al gas di sciogliersi efficacemente nel sangue. Vedi la legge di Henry), mentre la restante parte viene veicolata da appositi sistemi di trasporto. Possiamo citare come sistema di trasporto l’emoglobina, per entrambe le molecole, e lo ione bicarbonato, per quanto riguarda la CO2. Durante la lezione si è parlato spesso di plasma e di siero, ma qual è la differenza fra i due? Nelle provette di plasma, che sono già preconfezionate, si trova al suo interno l’anticoagulante, di solito si trova l’EDTA. Nel siero invece non è presente l’anticoagulante, perciò non essendo presente i fattori della coagulazione si consumano, infatti una volta che noi rimuoviamo il siero dal vaso, i fattori della coagulazione si accorgono di non essere più nel vaso e di conseguenza si attivano e si consumano. Ciò invece non accade nel plasma in quanto l’anticoagulante blocca questi processi di coagulazione. Un metodo di separazione molto utilizzato in laboratorio è quello della plasmaferesi, che ci permette di separare il plasma sanguigno dagli altri elementi del sangue mediante centrifugazione. Questo perché il paziente può avere necessità di diverse tipologie di trasfusioni, può avere bisogno di sangue intero, così come può avere bisogno solo delle piastrine o solo di plasma. Questo perché a volte il paziente ha solo perdita della parte liquida del sangue e il nostro compito è quello di ripristinare questa parte, ciò accade per esempio nelle ustioni, dove si preparano solo delle sacche di plasma, per fare in modo di ricostituire il plasma che il paziente ha perso o in caso di particolari intossicazioni, dove si devono rimuovere determinate sostanze nocive. PROTEINE PLASMATICHE Fra le proteine plasmatiche che abbiamo trattato, soprattutto in biofisica, quella maggiormente attenzionata è senza ombra di dubbio l’albumina, essendo la proteina più piccola ma anche più rappresentata nel circolo sanguigno è la proteina principalmente coinvolta nella pressione oncotica. Oltre l’albumina però abbiamo innumerevoli proteine plasmatiche, che sono tutte quelle proteine che noi possiamo andare a misurare nel plasma. Le funzioni di queste proteine sono tantissime, fra le quali abbiamo: Nutrizione. Carriers: perché tutte le sostanze non idrofiliche hanno bisogno di un sistema di trasporto per poter circolare nel plasma. L’albumina, per esempio, è una proteina carrier molto importante, ma oltre questa vi sono anche i carrier specifici, le cosiddette binding protein. Sistema tampone, quindi nella regolazione del pH. Coagulazione: proprio perché molte di queste proteine sono i fattori della coagulazione. Pressione oncotica. Funziona di difesa: perché tra le proteine plasmatiche vi sono anche gli anticorpi, quindi tutte le immunoglobuline. Viscosità del sangue: infatti una variazione della concertazione di queste proteine influenza la viscosità del sangue. Funzione ormonale: molte di queste proteine plasmatiche giocano un ruolo in alcune tappe metaboliche degli ormoni o trasportano direttamente gli ormoni. 4  In generale i valori globali delle proteine plasmatiche si aggirano intorno i 6-8 g/dl, queste sono però suddivise in diversi tipi di proteine. Si possono osservare i valori delle singole proteine nella tabella accanto (A/G sta per rapporto albumina/globuline). Tutti questi valori si misurano nel paziente andando a prescrivere una elettroforesi delle proteine plasmatiche o un protidogramma. Il risultato viene presentato come uno schema con una serie di curve che rappresentano i vari picchi che si ottengono dall'esame elettroforetico delle proteine. Quindi abbiamo questa prima curva che è la prealbumina, poi abbiamo l'albumina che è il picco più rappresentato e poi abbiamo tutti gli altri picchi che sono le globuline Alfa1, Alfa2, Beta1, Beta2 e infine le gammaglobuline. Abbiamo parlato dunque dell’elettroforesi, ma cos’è effettivamente l’elettroforesi? Un metodo di separazione delle proteine in cui quest’ultime vengono separate in base alla carica elettrica. Ciò avviene grazie alla presenza di un campo elettrico, dato dalla presenza di un catodo e di un anodo. Sappiamo che tutte le proteine sono cariche elettricamente e si dissociano tutte come anioni, quindi man mano che vanno migrando si fermano in relazione al loro peso corporeo, questo ci dà la presenza di picchi di determinate proteine che un software colorerà fotometricamente. La prima cosa che dobbiamo andare a controllare è il valore normale delle proteine plasmatiche, che abbiamo detto essere di 6-8 g/dl, anche in questi casi noi guardiamo prima i valori normali, una volta visti i valori normali possiamo vedere se è presente un aumento o una diminuzione. Perché possiamo avere un aumento? Un aumento può essere o un aumento assoluto o un aumento relativo: L'aumento relativo è quello che, per esempio, si ha quando noi abbiamo una emo-concentrazione. Cioè, in caso di disidratazione si ha una diminuzione della quantità di acqua del plasma e quindi noi vediamo un aumento della quantità di proteine, ciò che in realtà succede non è un effettivo aumento delle proteine, bensì sta diminuendo il solvente. Un aumento assoluto invece c'è solitamente quando abbiamo un aumento delle gammaglobuline. quindi nel caso di alcune patologie che prendono il nome di gammopatie monoclonali o gammopatie policlonali, queste sono patologie del sangue correlate in genere a condizioni neoplastiche La diminuzione invece è correlata a eventi di mancata sintesi o elevato catabolismo: Le proteine plasmatiche non vengono direttamente prodotte, questo può accadere per un mancato apporto amminoacidico, quindi per esempio in caso di digiuno o di dieta. Il soggetto assume il corretto apporto proteico ma non assorbe a causa di problemi di malassorbimento, vomito e diarrea profusa; Epatopatie, acute e croniche, che portano a una ridotta sintesi delle proteine in quanto sappiamo che avviene a livello epatico. Un ipercatabolismo, quindi una elevata distruzione delle proteine, ciò può avvenire per esempio in seguito a neoplasie, ipertiroidismo o alcune infezioni. 5  Emodiluizione, dato per esempio da un problema a livello del filtro renale, se il filtro renale non funziona abbiamo la perdita di proteine che vengono eliminate con le urine. Adesso parliamo però di tutte le singole proteine delle bande: a. Partiamo dalla prealbumina, è una proteina che ha principalmente una funzione di trasporto, in quanto serve a veicolare ormoni tiroidei, in particolare la tiroxina e la vitamina A. b. L’albumina è la proteina più abbondante a livello plasmatico, il suo peso molecolare è di 69 KD, valore molto importante da ricordare, ha innumerevoli funzioni, tra le quali: mantenere la pressione oncotica; trasportatrice di ormoni tiroidei, ormoni liposolubili, acidi grassi liberi, farmaci e la bilirubina non coniugata prima di arrivare al fegato; serve anche nel mantenimento del pH. c. Poi abbiamo le Alfa1-globuline che sono tantissime, fra queste abbiamo per esempio: ▪ Il colesterolo HDL, che ricordiamo essere il “colesterolo buono” e che trasporta vitamine liposolubili, lipidi e ormoni steroidei: la sua quantità dipende positivamente dall’attività fisica e negativamente dalla sedentarietà e dal fumo. ▪ La Alfa1-glicoproteina acida, che è una proteina che un ruolo nei processi infiammatori. ▪ La Alfa1-antitripsina. ▪ La Transcortina, proteina che lega diversi ormoni steroidei come cortisolo o aldosterone. d. Le Alfa2-globuline sono molto simili alle Alfa1. Anche qui troviamo diverse sottoclassi di proteine: ▪ La Aptoglobina. ▪ La Ceruloplasmina, importante perché coinvolta nel trasporto del rame nell’organismo. ▪ La Antitrombina III (AT III), che ha un’azione anticoagulante molto importante, indipendente dalla vitamina K (è l’anticoagulante naturale, la sua azione è coadiuvata dall’eparina). ▪ La Protrombina, che è anch’essa un fattore della coagulazione (fattore II). e. Tra le Beta-globuline troviamo: ▪ La Transferrina, principale trasportatrice di ferro nel sangue; ▪ Le Proteine del complemento ▪ Le LDL, ovvero il cosiddetto colesterolo cattivo ▪ Il Fibrinogeno, proteina che interviene nella coagulazione. f. Per quanto riguarda invece le Gamma-globuline troviamo: ▪ Immunoglobuline (IgM, IgG) ▪ C3: proteina del complemento attiva quando l’organismo riconosce la presenza di un batterio ▪ Proteina C reattiva: proteina della fase acuta che aumenta negli stati infiammatori. Il protidogramma elettroforetico non ci dà un’indicazione specifica sulla proteina in particolare, quello che noi vedremo è se il soggetto ha un aumento o una diminuzione di tutte le proteine plasmatiche, se si ha un dubbio diagnostico per una delle tante proteine serve prescrivere la proteina di nostro interesse. Quindi quand'è che si effettua questo esame? Per esempio, quando c'è un soggetto che presenta degli edemi, allora in questo caso diventa di fondamentale importanza andare a fare il protidogramma elettroforetico. Tra le immunoglobuline abbiamo detto che noi andiamo a vedere con il protidogramma solamente un'indicazione generale, che può essere utile se il soggetto ha una gammopatia, ma per il resto non dà delle informazioni precise. Questo perché quando andiamo a cercare gli anticorpi, vogliamo 6  andare a cercare degli anticorpi specifici. Quindi quali sono gli anticorpi che noi possiamo andare a cercare nel sangue? Le immunoglobuline. Le immunoglobuline sono diverse e abbiamo diverse classi (ordinate secondo la concentrazione nel sangue, per ricordare l’ordine si pensi alla parola GAMED): IgG: implicate nella risposta secondaria, neutralizzazione delle tossine e nella immunità neonatale. Essendo implicate nella risposta secondaria indicano che il paziente è già entrato in contatto con il patogeno naturalmente o attraverso la somministrazione del vaccino. IgA: importanti nella protezione delle mucose, nel tratto respiratorio e digerente, dalle infezioni locali e nella neutralizzazione dei virus (sono le prime ad incontrare i microrganismi). Inoltre, sono presenti anche nel latte materno e vengono così trasmesse dalla madre al figlio, garantendo l’immunità materno-fetale. IgM: sono implicate nella risposta primaria, agglutinazione, emolisi e neutralizzazione virale, le troviamo sulla superficie dei linfociti B. Esse, essendo implicate nella risposta primaria, sono quelle che aumentano nell’immediato, quindi sono quelle che indicano infezione in corso (ma potendo permanere per un mese bisogna verificare il tutto con la ricerca dell’antigene). IgD: ruolo di difesa dai virus, esse in realtà non le andiamo a misurare nel sangue in modo agevole, questo perché sono associate sulla membrana dei linfociti B. IgE: presenti nei processi allergenici e nell’anafilassi, ovvero nei fenomeni di ipersensibilità. Queste a differenza delle D e delle M le possiamo andare a misurare tramite un test, che si chiama Rast. Il loro ruolo, dunque, è fondamentale nelle allergie e nelle parassitosi, esse aumentano in seguito all’attivazione da parte dei basofili e degli eosinofili durante questi eventi portando alla degranulazione dei mastociti e al conseguente rilascio di istamina. (Nel sangue sono valutabili principalmente le IgA-IgM-IgE. Nella saliva sono valutabili principalmente le IgA) Un esempio di valutazione delle immunoglobuline è dato dal sierologico per il covid. Tramite il sierologico vado a determinare la presenza di IgG e IgM, le quali mi dicono se sono mai entrato in contatto con l’antigene, ma non se in quel momento sono positivo. Per andare a valutare una eventuale positività devo andare a identificare l’antigene e ciò lo faccio tramite il tampone, in altre circostanze l'antigene lo posso andare a ricercare anche nel sangue. Quindi, per esempio, se io voglio andare a valutare se un soggetto ha l'epatite B cosa faccio? Ricerco l’antigene o gli anticorpi, gli anticorpi li ricerco anche quando voglio vedere se il soggetto ha sviluppato gli anticorpi in seguito alla somministrazione del vaccino. Questo acquista importanza in modo particolare durante la gravidanza, perché durante quest’ultima, già dal primo semestre, devo vedere gli anticorpi per valutare la presenza di alcuni microorganismi che possono causare dei gravi danni al feto (agenti STORCH). Quindi andiamo a vedere se il soggetto presenta IgG ed IgM per il treponema pallidum, per il toxoplasma gondi, per la rosolia, per il citomegalovirus e per l'herpes simplex virus. Se sono presenti le IgM elevate allora vuol dire che il soggetto ha in quel momento l’infezione, e questo può essere molto pericoloso, se invece sono presenti le IgG elevate, vuol dire che l’individuo è già stato a contatto con il patogeno e che sono già presenti gli anticorpi. Se il soggetto a un certo punto decide di fare il vaccino, dopo un certo tempo deve sviluppare una quantità sufficiente di anticorpi, anche qui andiamo a valutare i cosiddetti anticorpi neutralizzanti specifici per l'agente patogeno. Sarà fondamentale andare a vedere se abbiamo sviluppato questi anticorpi e possibilmente tutto ciò si farà con un metodo di chemiluminescenza che mi permette una valutazione quantitativa degli anticorpi. Ciò è importante, perché a volte può capitare anche che un individuo vaccinato non produca una sufficiente quantità di anticorpi. 7  NON CONFONDERE L’ANTIGENE CON L’ANTICORPO, la professoressa lo considera un errore molto grave. Per esempio, con il sierologico vedo l’anticorpo, con il tampone vedo l’antigene. Per questo in base alle nostre necessità faccio un esame differente. Nella foto di fianco andiamo a trovare un elenco di tutte le cose, le più importanti, che possiamo andare a prescrivere a un nostro paziente, quelle dunque che andiamo a ritrovare a livello plasmatico. Quando si prende un esame del sangue generale, le prime cose che andiamo a trovare sono le caratteristiche generali, quindi peso specifico, viscosità, pH. Quello che viene prescritto dal medico, ovviamente sarà sempre prescritto un emocromo con formula, che appunto viene considerato un esame di routine. Gli altri invece non sono esami di routine, sono esami che in genere si fanno alla nascita, in caso di sospetto di una qualche patologia particolare o in caso di trasfusione (per quest’ultimo caso è necessario l’emo-gruppo e la tipizzazione RH). L’emoglobina-foresi invece è un altro test, anche questo non di routine, ma molto importante soprattutto in caso di sospetta anemia, perché mi dà la tipologia di emoglobina presente nel paziente. Una serie di esami che mi servono a valutare la situazione del ferro nel nostro organismo. Abbiamo diversi valori in questo grafico, che sono la sideremia, la ferritina e la transferrina, hanno tutte un significato diverso e si attenzionano dunque in diverse situazioni. Se per esempio si sospetta un’anemia sideropenica, o altre patologie dove sono presenti alterazioni di questi parametri, bisogna prescrivere questi esami. Andiamo a notare anche i parametri degli elettroliti presenti nel plasma: sodio, potassio, cloro, calcio, magnesio, ecc... Alterazioni anche piccole di queste componenti provoca gravi problematiche, perché portano a uno squilibrio idroelettrolitico, una condizione veramente grave che mette a rischio la vita del paziente. Troviamo i valori di determinati organi, questi valori mi daranno un po' l’idea di se e come questi organo stanno funzionando. Per esempio, per guardare il funzionamento de fegato vado a guardare le transaminasi, sia la GOT che la GPT, questi sono enzimi che intervengono nella transaminazione e quando aumentano nel circolo sanguigno vanno a identificare un malfunzionamento epatico. Viene inserito anche il protidogramma quando si parla di fegato, questo perché la maggior parte delle proteine plasmatiche vengono prodotte dal fegato, quindi quando abbiamo una diminuzione di 8  queste proteine plasmatiche possiamo pensare a un malfunzionamento epatico. Anche la bilirubina mi da un’idea del funzionamento del fegato, perché ha un’importante tappa del catabolismo che avviene nel fegato. A livello renale possiamo andare a controllare, come già detto in precedenza, l’azotemia e la creatinina, oltre che comunque il classico esame delle urine che mi chiarirà ancora di più il funzionamento del rene. Da questo esame inoltre posso vedere se ho anche problemi in altri compartimenti, come ad esempio dei problemi vescicali. L’asseto lipidico, dove troviamo il colesterolo totale, colesterolo HDL e trigliceridi, di cui abbiamo già parlato in precedenza. L’assetto glucidico, dove misuriamo la glicemia e l’insulina. L’insulina non è un esame di ruotine, e le curve glicemiche e insuliniche vengono fatte soltanto quando si sospetta che ci possa essere un problema di iperglicemia nel paziente. Gli indici di infiammazione, quindi VES, PCR e TAS, anche questi non sono di routine. La VES è la velocità di eritrosedimentazione ed è un indice generico di infiammazione, la PCR è la proteina C reattiva e il TAS è il titolo antistreptolisinico, tutti questi non sono esami di routine però sono esami importanti che si danno quando si devono monitorare delle patologie flogistiche, oppure quando devo valutare l’effetto di alcuni farmaci. Tutti gli ormoni (oggetto della fisiologia 2) ma bisogna ricordare che si possono valutare tutti gli ormoni a livello ematico Enzimi, che man mano, in base al sospetto diagnostico, possono essere prescritti Solitamente quando si fa un check-up generale del paziente quello che si prescrive è l’emocromo con formula, le transaminasi, l'azotemia, la creatinina, colesterolo, trigliceridi e la glicemia. Questi sono gli esami che normalmente per un check-up generico vengono prescritti, poi in base al sospetto diagnostico ci si orienta verso un esame specifico. Oltre le componenti appena descritte, nel sangue sono presenti anche gli elementi figurati: Globuli Rossi o eritrociti, in molti esami sono indicati come RBC, che sta per “Red blood cell”. Globuli Bianchi o leucociti, questi indicati a volte come WBC, che sta per White blood cell. Piastrine Perché si prescrive un emocromo con formula? che cos'è questa formula? La formula è quella che dice esattamente qual è la tipologia di cellula, quindi per esempio il quantitativo di ogni tipologia di Globulo Bianco nel nostro organismo, in percentuale, e in base alla prevalenza di linfociti, di granulociti (basofili, neutrofili, eosinofili), di monociti, si può avere una prima idea della eventuale patologia. Abbiamo detto: Globuli Bianchi tra 4 e 10 mila Globuli Rossi tra 4.5 e 6 milioni L'emoglobina tra 13 e 16-17 g/dl Le piastrine 150 e 450 mila. (Nella tabella accanto in alcuni valori alla terza o alla sesta, quello sta a indicare che si parla di migliaia o di milioni). Al di sotto poi troviamo la famosa formula leucocitaria, che normalmente viene espressa sia in percentuale del totale, sia in quantità sempre su microlitro. 9  La maggior parte sono granulociti neutrofili presenti 50-70%, seguiti dai linfociti al 20-40%, dai monociti 2-8%, dagli eosinofili 1-4% e infine dai basofili che ritroviamo all’0,1%. Ognuno di questi svolge un ruolo peculiare e quindi in base all’ aumento di una determinata categoria si può avere un'idea di qual è l'infezione che in quel momento è in corso. Esiste un fenomeno che prende il nome di inversione della formula, che sta a indicare una condizione in cui i linfociti diventano le cellule predominanti rispetto ai neutrofili, quelle più presenti, e questo in genere rappresenta un problema. Ciò avviene in genere negli anziani ma se accade nei giovani bisogna approfondire le analisi per evidenziare l’eventuale presenza di una patologia ematologica o immunologica. MCV: mean cell volume, questo valore viene calcolato facendo un rapporto di ematocrito su Globuli Rossi MCH: mean cell hemoglobin, questo è il contenuto medio di emoglobina ed è calcolato come rapporto fra emoglobina e Globuli Rossi. MCHC: è la concentrazione cellulare media e corrisponde al rapporto tra l'emoglobina e l’ematocrito. RDV: indica l’ampiezza della curva di distribuzione degli eritrociti ed ha un valore che indica l’omogeneità del volume degli eritrociti. un altro valore, che non è presente nella tabella di fianco, è quello dei reticolociti che sono invece i precursori dei globuli Rossi. 10 Breve ripasso: i globuli rossi sono cellule a forma biconcava, non hanno il nucleo o altri organuli e la loro funzione principale è quella di trasportare i gas, quindi ossigeno e anidride carbonica, tramite l’emoglobina. Vengono prodotti a livello del midollo osseo, sotto lo stimolo dell’eritropoietina, e vengono distrutti nella milza, quando non c’è la milza la distruzione avviene nel fegato. I Globuli Rossi vivono circa 120 giorni e questa è un’informazione importate perché durante determinati esami questo dato serve a monitorare l’andamento di alcune patologie. Sulla membrana dei Globuli Rossi sono presenti delle sostanze specifiche che sono chiamate antigeni e agglutinine plasmatiche. Mentre sulla faccia esterna della membrana eritrocitaria sono presenti gli antigeni, nel plasma troviamo le agglutinine plasmatiche, ovvero anticorpi che distruggono i Globuli Rossi che hanno antigeni diversi tramite una reazione di agglutinazione. Quindi un globulo rosso ha un certo tipo di antigene, l’agglutinina invece è praticamente l’anticorpo, che se si trova con antigeni differenti ovviamente li riconosce come estranei e li distrugge. Questo concetto è importante perché determina il concetto dei gruppi sanguigni e del perché è importante andare a determinare l’emogruppo di un soggetto per effettuare le trasfusioni. Questo perché un individuo non può ricevere sangue se non che da un gruppo sanguigno compatibile. I soggetti poi si suddividono in: Emogruppo A: i suoi globuli rossi contengono antigene A, quindi sulla membrana del Globulo Rosso sono presenti questi antigeni, e avrà dunque gli anticorpi anti-B Emogruppo B: essi sono gli opposti degli individui con emogruppo A, in quanto possiedono antigene B e anticorpi anti-A Emogruppo AB: presentano sia l’antigene A che l’antigene B, quindi non presentano alcun anticorpo e posso ricevere sangue sia dagli individui A che da quelli B, sono infatti i riceventi universali. 11  Emogruppo 0: questi individui invece non avranno né antigene A né antigene B, ma possiederanno entrambi gli anticorpi, vengono infatti definiti donatori universali, perché possono donare a tutti i gruppi, potranno invece ricevere solo da altri individui con sangue 0. Esso per le motivazioni già elencate è infatti l’emogruppo più ricercato in ospedale. I gruppi sanguigni si trasmettono con le leggi di Mendel. In base ai genitori si avrà un determinato gruppo sanguigno, nella foto accanto abbiamo alcuni esempi di alcuni possibili incroci. Ovviamente se si ha un genitore 0 e un genitore A, ed il figlio esce B, vuol dire che c’è qualcosa che non funziona (idraulico). Questo metodo, infatti, prima dell’esame del DNA era usato per la paternità, ovviamente non da un risultato certo ma meglio di niente. Altro concetto importante è il gruppo Rh, che è il fattore di incompatibilità materno-fetale. Il problema nel caso del fattor Rh quando si pone? Quando la madre è Rh- e il figlio invece è Rh+, perché il partner è Rh+. In questo caso la donna sviluppa degli anticorpi anti-Rh, quindi cosa può succedere? La prima gravidanza va in porto tranquillamente, perché il sangue della madre e del feto entrano in contatto direttamente solo durante il parto, grazie alla placenta, ma in questo primo contatto appunto la madre crea questi anticorpi, anticorpi che in caso di eventuale seconda gravidanza con altro feto di nuovo Rh+, riescono a passare attraverso la placenta, giungere al feto e distruggere i Globuli Rossi del sangue fetale, in quanto li riconoscono come estranei. In questi casi dopo la prima gravidanza in genere si fa una immunizzazione con anti-anticorpi anti- Rh, in modo da neutralizzare gli anticorpi anti-Rh+ che la madre ha formato. 12 Lezione 2-I parte EMOGLOBINA L’emoglobina è una proteina globulare presente a livello dei globuli rossi, è costituita da quattro subunità: due subunità α e due subunità β. È una proteina solubile che svolge la funzione di trasporto dell'ossigeno molecolare da un compartimento ad alta concentrazione di O2, il sangue arterioso, ai tessuti. Le catene globiniche sono di gruppo α (α1, α2 e ζ) e β (β, Aγ, Gγ, δ, ε). Nell' uomo i geni delle catene α si trovano sul cromosoma 16 e quelli del gruppo β sul cromosoma 11. (L’identificazione dei due diversi tipi di emoglobina può essere realizzata tramite emoglobinoforesi) Ognuna delle sue 4 catene polipeptidiche è legata covalentemente a un gruppo prostetico detto eme, costituito da una molecola di protoporfirina coordinante uno ione ferro Fe2+ che sporge leggermente dal piano della molecola. L'Emoglobina può esistere in due diversi stati: conformazionali: la conformazione T (Tesa) e la conformazione R (Rilassata). Nella conformazione T la proteina ha una minore affinità per l'ossigeno. Possiamo distinguere in base al tipo di catena globinica: FORMA FETALE HbF, α2γ2, forma fetale - affinità molto elevata per l'O2 FORME DELL’ADULTO - HbA α2β2 - 96% - HbA2 α2δ2 - 3% - HbF α2γ2 - 1% N.B. Alcune sostanze (acqua ossigenata, farmaci, DEFINIZIONI: sostanze contenute nelle fave) trasformano lo ione ferroso (Fe2+) in ione ferrico (Fe3+) causando la Ossiemoglobina, Hb legata all'O2 trasformazione dell’Hb in metaHb, incapace di Deossiemoglobina (o emoglobina ridotta), legare l'ossigeno e compromettendo la Hb non legata all’O2 respirazione. Un altro pericolo per la respirazione è il monossido di carbonio (CO): l'emoglobina ha Carbodiossiemoglobina (o una affinità 200 volte superiore per questo gas che carbammemoglobina), ha ceduto l'O2 ed per l'ossigeno. Se nell'aria è presente una ha captato una parte della CO2 percentuale di CO pari a 1/200 quella Metaemoglobina, il ferro si ossida, dell'ossigeno, la metà dell'emoglobina si passando dallo stato ferroso a ferrico combinerà con l'ossido di carbonio, dando luogo a carbossiemoglobina (HbCO), incapace di legare Cianoemoglobina, Hb ridotta, a cui e ossigeno. legato uno ione H+ 13  (breve digressione sull’idrope fetale associata all’emoglobina) L'emoglobina di Barts è una variante patologica di emoglobina tipica dell'α-talassemia, nella forma con tutti e 4 i geni della catena α mutati (--/--). Durante lo sviluppo intrauterino si formano tetrameri γ (l'emoglobina fetale presenta 2 catene α associate a 2 catene γ: queste verranno sostituite dalle catene β a sviluppo completato) non funzionali perché presentano elevata affinità per l'ossigeno e difficoltà nel rilasciarlo a livello tissutale. La condizione non è vitale e il quadro clinico presenta epatosplenomegalia ed edema generalizzato con morte per idrope fetale. CATABOLISMO EMOGLOBINA A livello della milza i globuli rossi invecchiati vengono riconosciuti e fagocitati dai macrofagi del reticolo endoplasmatico (RE), con essi si realizza anche la degradazione dell’emoglobina (in cui il Fe2+ è stato ossidato a Fe3+). Per azione dell’enzima Eme Ossigenasi, si realizza l’apertura dell’anello tetrapirrolico che porta al distacco spontaneo del ferro, trasportato dalla transferrina ai depositi, e della globina che viene degrada negli aminoacidi costituenti dalle proteasi lisosomiali. Si forma così la biliverdina di colore verde. Per azione della biliverdina reduttasi NADPH dipendente la biliverdina viene trasformata in bilirubina, pigmento giallo-arancione. La Bilirubina viene trasportata al fegato, legata all’albumina. Una volta nella cellula epatica la bilirubina si lega alla ligandina (proteina y) che la trasporta ai microsomi nei quali viene esterificata con l’acido glucuronico, per azione della bilirubina:UDP-glucuronil transferasi. Bilirubina + 2 UDP-glucuronato bilirubina – di – glucuronide + 2 UDP La bilirubina di-glucuronide è solubile in acqua e può venire secreta nella bile. Dalla cellula epatica tramite trasporto attivo (inibito competitivamente da varie sostanze) viene trasportata nei canalicoli biliari. Nell’intestino la bilirubina di-glucuronide viene idrolizzata da una beta-glucuronidasi in acido glucuronico e bilirubina che per azione degli enzimi batterici viene ridotta in urobilinogeno. L’urobilinogeno in piccola parte viene riassorbito dall’intestino ed eliminato dai reni con le urine sotto forma di urobilina, prodotto di ossidazione dell’urobilinogeno; mentre la restante continua il tragitto intestinale e nel crasso viene trasformato in stercobilinogeno ed eliminato con le feci sotto forma di stercobilina, responsabile della colorazione scura delle feci. Quando il deflusso della bile è ostacolato (es: calcolo o tumore nelle vie biliari) le feci non presenteranno la caratteristica colorazione brunastra, ma appariranno biancastre (color creta). Una parte di bilirubina viene riassorbita nell’intestino e riportata al fegato dove viene riconiugata con l’acido glucuronico (circolo enteroepatico dei pigmenti biliari). La bilirubina coniugata (bilirubina di-glucuronide) è chiamata anche bilirubina diretta in quanto essendo solubile reagisce prontamente con l’acido sulfanilico diazotato (reattivo di Van den Bergh). Per contro la bilirubina libera (legata all’albumina) viene denominata bilirubina indiretta, in quanto essendo insolubile in acqua non reagisce con il reattivo di Van den Bergh se non dopo solubilizzazione in alcool. 14 BILIRUBINA DIRETTA E INDIRETTA Il rapporto fra bilirubina diretta e indiretta è un importante valore diagnostico per la funzionalità epatica. – In caso di eccessiva lisi (emolisi) dei globuli rossi si ha una iperproduzione di bilirubina libera (essendo quest’ultima il prodotto del catabolismo dell’emoglobina). Quando il fegato non è più in grado di coniugarla con l’acido glucuronico, si ha accumulo di bilirubina libera nel sangue: bilirubina indiretta aumentata. Questa situazione prende il nome di ittero emolitico caratterizzato da colorazione gialla della pelle e della congiuntiva e escrezione fecale e urinaria di stercobilinogeno e urobilinogeno elevata: feci e urine ipercromiche (molto scure). – In caso di ostruzione delle vie biliari si ha blocco o diminuzione del flusso della bile dal fegato alla cistifellea o da questa all’intestino. La bilirubina coniugata viene travasata dal fegato in circolo rilevabile da un'intensa reazione diretta con il reattivo di Van den Bergh: bilirubina diretta aumentata. Questa situazione prende il nome di ittero da stasi caratterizzato da colorazione gialla della pelle e della congiuntiva e presenza nelle urine di bilirubina diretta che conferisce alle urine una tipica colorazione marsala. Le feci sono ipocromiche (chiare). Nel caso che l’ostruzione perduri a lungo il parenchima epatico viene danneggiato compromettendo il processo di coniugazione: in circolo si ha aumento della bilirubina indiretta e le feci presentano colorazione biancastra (feci acoliche). – La mancanza congenita (cioè con la nascita, si è nati senza) della bilirubina UDP – glucuronil transferasi (morbo di Crigler-Najiar), determina ittero da insufficiente coniugazione epatica della bilirubina. La bilirubina non viene coniugata e si accumula libera nel sangue e nei tessuti: aumento della bilirubina indiretta. Questo ittero si verifica in forma transitoria nei neonati a causa di un ritardo di sintesi dell’enzima (fegato immaturo Nel bambino la barriera ematoencefalica non è ancora ben saldata e la bilirubina può permeare all’interno.). Il deposito di bilirubina libera nel tessuto cerebrale nel bambino può avere gravi conseguenze come ittero, epatosplenomegalie (fegato e milza ingrossati e dolenti alla palpazione) e danni cerebrali come letargia, ipotonia e spasmi. 15  Quando parliamo di emoglobina e di tutto quello che riguarda dalla produzione del globulo rosso fino alla sua distruzione, facciamo riferimento a processi che coinvolgono una serie di organi e tessuti. La produzione di globuli rossi avviene infatti nel midollo osseo rosso, la funzione di scambio O2 e CO2 ha luogo nei polmoni, inoltre tutte le cellule che presentano un metabolismo aerobio, necessitano di ossigeno ed eliminano anidride carbonica. La milza è la sede principale di emocateresi, a questo processo partecipano anche i reni (con l’eliminazione dei prodotti di degradazione della bilirubina, come l’urobilina) coinvolti anche nella produzione (tramite la sintesi di eritropoietina). Il fegato rappresenta un deposito di ferro, fondamentale per la sintesi dell’emoglobina. Questo organo è coinvolto anche nel catabolismo infatti si occupa della coniugazione della bilirubina con l’acido glucuronico (circolo entero-epatico). L’intestino è invece coinvolto nell’assorbimento del ferro proveniente dalla dieta. EMOPOIESI Il processo di sintesi dei globuli rossi ha sede in distretti distinti in relazione ai periodi di vita. III Settimana: Sacco vitellino Periodo embrionale: Fegato, Milza, Linfonodi, Midollo Osseo Nascita: Midollo Osseo di tutte le ossa 5 anni: Midollo osseo ossa piatte (sterno, vertebre, coste, pelvi) e Tratto prossimale omero e femore ⇒ Midollo giallo (inattivo) + Midollo rosso (attivo) ⇒ 25% globuli rossi; 75% globuli bianchi ⇒ CITOCHINE: CSF, EPO, Trombopoietina ⇒ IL1, IL24, IFN, TNF Un ruolo fondamentale è giocato dal midollo osseo rosso delle ossa piatte infatti in alcune forme di anemia, si osserva proprio un ispessimento delle ossa piatte dovuto al tentativo di produrre un maggior numero di eritrociti. Dalla cellula staminale pluripotente del midollo osseo derivano tre linee generazionali: - la linea dei leucociti - la linea degli eritrociti - la linea dei trombociti vi sono quindi dei precursori specifici per ciascuna via differenziativa: - promielocita, monocita, linfocita per la linea bianca - proeritroblasti per la linea rossa - megacarioblasti per i trombociti 16  SOSTANZE FUNZIONE Lipidi Colesterolo e fosfolipidi - membrana Proteine Metabolismo-membrana Ferro Trasporto O2-Hb AA Sintesi proteica (Hb) Citochine EPO, CSF-E Vit. B12 Sintesi DNA (2-deossiribonucleotidi e AA)- maturazione Fattore intrinseco di Castle Assorbimento B12 Vit. B6 (piridossina) Mitosi cellulare Rame Hb Cobalto Hb Vit. B9 (acido folico) Sintesi Dna (purine e AA) Queste sono le sostanze necessarie alla produzione e al funzionamento degli eritrociti; fra queste è importante attenzionare il ferro, l’eritropoietina, la vitamina B12 e la Vitamina B9. - La vitamina B12 è molto importante in tutte le cellule a rapido turnover, una sua carenza determina infatti un deficit proprio in questo tipo cellulare. - Il fattore intrinseco di Castle è l’unico secreto dello stomaco essenziale per la sopravvivenza, protegge la vitamina B12 a livello della mucosa gastrica consentendo in questo modo che essa raggiunga l’ileo dove verrà assorbita. Quando infatti un paziente presenta atrofia alle cellule parietali (responsabili della produzione dell’acido cloridrico e del fattore intrinseco di Castle) oppure è Gastroresecato per una neoplasia bisogna preoccuparsi proprio per l’assenza di questo fattore. 17  - Ferro, vitamina B12 e vitamina B9, diventano di fondamentale importanza durante la gravidanza, una loro carenza infatti può essere associata all’insorgenza di Spina bifida nel feto perché non si arriva completare lo sviluppo del sistema nervoso. METABOLISMO DEL FERRO È il minerale maggiormente presente nel sangue, essenziale per il trasporto dell’ossigeno a tutti i tessuti, l’ossidazione degli acidi grassi, la sintesi del collagene, la sintesi di neurotrasmettitori (5-HT, dopamina, noradrenalina). Si trova combinato alle proteine emoglobina e mioglobina o in forma di trasporto e deposito o riserva (transferrina, emosiderina, ferritina). Ferro emoglobinico = 65% Ferro mioglobinico = 3,5% Ferro di deposito = 27% Ferro di trasporto = 0.1% Ferro tissutale = 0.2% Sideremia = 50-160 mcg/dl Ferritina = 20-200 ng/ml Transferrina = 200-400 mg/dl Questi ultimi tre valori ci danno un’idea di ciò che sta accadendo nel nostro sangue con il ferro. FERRO Il ferro viene assunto con la dieta e se ne può assumere una forma eminica o una forma non eme, il ferro eme si trova soprattutto nei cibi di origine animale come la carne e il pesce; tutti gli altri come verdure, cereali, legumi invece sono fonte di ferro non eme. Fonti dietetiche Carne: fegato, cuore, carne magra, lingua, pollo Pesce: ostriche, salmone Verdure: verdure a foglia verde, zucca, cavoli Cereali: cereali integrali, crusca Frutta: frutta secca, fragole, avocado, limoni Legumi, piselli Tuorlo d’uovo Viene assorbito nel duodeno e nel primo tratto del digiuno in forma eminica (Fe2+, ferroso) cioè legato a emoglobina e mioglobina, o in forma ionica (Fe3+, ferrico). Il pH acido gastrico ne favorisce la riduzione (Fe3+ => Fe2+) rendendolo maggiormente assorbibile, anche la vitamina C favorisce il suo assorbimento. 18 Variazioni fisiologiche dei livelli di ferro: Maggiore al mattino Minore durante allattamento, mestruazioni, invecchiamento SIDEREMIA Misura la concentrazione di ferro nel sangue (ferro legato alla transferrina). L’esame della sideremia è indicato per verificare l’eventuale presenza di anemia e nei soggetti in trattamento con ferro per valutare se vi sono delle variazioni eccessive. I valori si modificano in relazione al sesso e all'età: Neonato: 170-190 mcg/dl Infanzia: 70-100 mcg/dl Uomo adulto: 75-160 mcg/dl Donna adulta: 60-150 mcg/dl Anziano: 40-80 mcg/dl Diminuzione: ridotto assorbimento (malattie del tratto gastrointestinale), emorragie, anemia, diabete, insufficienza renale, malattie infettive, neoplasie, infarto, dieta povera di ferro, farmaci (colchicina, meticillina, testosterone, ACTH). Aumento: malattie genetiche (talassemie, emocromatosi), eccessive trasfusioni di sangue, emosiderosi, epatite virale acuta, leucemie, terapie con ferro, overdose accidentale di ferro, assunzione di farmaci (estrogeni, pillola contraccettiva, metildopa, cloramfenicolo). TRANSFERRINA La transferrina è una proteina che trasporta il ferro dall’intestino e dal fegato ai tessuti, quindi la transferrinemia indica la capacità dell’organismo di trasportare il ferro. Nel sangue, la transferrina può trovarsi sia in forma libera (transferrina insatura), sia in forma legata al ferro (transferrina satura). La quota di transferrina legata coincide con il valore della sideremia. TIBC = total iron binding capacity = transferrina * 1,25 UIBC = unsaturated iron binding capacity UIBC + sideremia = TIBC (transferrina) Sideremia/TIBC = quoziente di saturazione = 30% Transferrina sierica = 200-400 mg/dl Capacita ferro-legante totale = 250-380 microgrammi/dl Diminuzione: emocromatosi, anemie, malnutrizione, cirrosi epatica, sindrome nefrosica, farmaci (ACTH, cloramfenicolo). Aumento: anemia sideropenica, assunzione pillola contraccettiva. 19  FERRITINA La ferritina e la forma di deposito tissutale del ferro. Modeste quantità sono rilevabili nel sangue e possono essere dosate. Il test serve a determinare quanto ferro di riserva e a disposizione dell’organismo. Ferritina sierica /depositi tissutali (1 mcg/lt di ferritina sierica = 10 mg di ferro di deposito) Neonato: 25-200 ng/ml (aumento nel primo mese: 200-600 ng/ml) Donna: 20-120 ng/ml Uomo: 20-300 ng/ml Diminuzione: carenza cronica di ferro, carenza di vitamina C, malnutrizione, anemia sideropenica (causata da carenza di ferro). Aumento: malattie del fegato, emocromatosi, neoplasie, infezioni acute e croniche, malattie autoimmunitarie, eccessive trasfusioni di sangue. In generale nelle neoplasie si può trovare un aumento della ferritina che può essere associato ad una diminuzione della sideremia. In un paziente per il quale si sospetta un caso di anemia oltre a prescrivere un emocromo con formula (valuta emocromo, emoglobina ecc.), si prescrive un esame della sideremia, della ferritina e della transferrina. Quando si vuole individuare la tipologia di anemia i valori come MCH, MCHC, L'MCV diventano molto importanti. ERITROPOIETINA Per la formazione dei globuli rossi sono necessari: AA, Ferro, Rame, Vit. B2 (riboflavina), Vit. B12 (cianocobalamina), Piridossina, Acido folico - IPOSSIA TISSUTALE + > capacita trasporto RENE (+ 10% fegato) O2 nel sangue Globuli rossi EPO ERITROPOIESI Midollo ossseo 20 EPO e doping EPO (Eritropoietina) Dynepo (EPO di seconda generazione) CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator ) DOPING EMATICO: consiste nella somministrazione di sangue, globuli rossi e/o emoderivati all'atleta, procedura che può essere preceduta da un prelievo di sangue sull'atleta che continua l'allenamento in uno stato di insufficienza ematica. Somministrazione di trasportatori artificiali di ossigeno o di sostituti del plasma. Manipolazioni farmacologiche, chimiche e fisiche. VITAMINA B12 È una vitamina idrosolubile costituita da una porzione planare (corrina) in cui è chelato uno ione cobalto che le conferisce il colore rosso scuro. È fondamentale per la sintesi dei globuli rossi e delle cellule, essa si trova nella carne e in tutti i derivati animali. VITAMINA ESSENZIALE: DEVE ESSERE Assorbimento della vit. B12: INTRODOTTA CON LA DIETA Fattore intrinseco di Castle RDA: 2-2.4 μg/die (doppio in gravidanza) Calcio FONTI: carne (fegato), pesce, derivati animali) Assorbimento nell’ileo ATTENZIONE: dieta vegana! 21  FUNZIONI: Metabolismo aminoacidi, acidi nucleici, acidi grassi Produzione mielina Sintesi DNA ed RNA Eritropoiesi Fissaggio vitamina A nei tessuti Sintesi DNA Assorbimento e utilizzo del Ferro Sintesi colina con l’acido folico Metilcobalamina: Conversione dell’omocisteina in metionina Adenosilcobalamina Conversione metilmalonil-CoA in succinil-CoA La carenza di vitamina B12 è associata all’anemia perniciosa, questa malattia è dovuta non tanto alla carenza del minerale, quanto alla penuria di eritrociti. Il complesso vitaminico B12 è infatti fondamentale per la sintesi di globuli rossi da parte del midollo osseo. Proprio questa sua funzione primaria è particolarmente nota nel mondo dello sport dove la cianocobalamina rientra, insieme al ferro e all'acido folico, nei prodotti destinati a risolvere casi di "pseudoanemia da sport". Sebbene la dieta possa influire sulla quantità di vitamina B12 presente nel corpo, un ruolo cruciale nell’assorbimento della vitamina è svolto dal fattore intrinseco di Castle, la vitamina infatti essendo idrosolubile è in grado di viaggiare nel torrente circolatorio ma si presenta molto labile, pertanto verrebbe rapidamente degradata nello stomaco per via delle secrezioni acide. Le condizioni che rendono necessaria l’integrazione di vitamina B12 sono: - Dieta vegana; - Atrofia delle cellule parietali dello stomaco; - Acloridria - Paziente Gastroresecato - Neoplasie all’ileo - Malattie infiammatorie croniche dell’intestino che coinvolgono l’ileo (Morbo di Crohn) Esistono diversi integratori che possono essere dati ad un paziente quando questo per esempio risulta astenico, vi sono integratori più specifici per una determinata vitamina e altri più generici. Gli integratori per la vitamina B12 e B9 non vengono somministrati ai pazienti che hanno neoplasie perché stimolano la riproduzione cellulare. Bisogna inoltre tenere conto della via di somministrazione, se infatti un paziente soffre di malattie infiammatorie croniche a livello dell’ileo, dove si svolge l’assorbimento di vit. B12, è necessario prescrivere un integratore che non venga somministrato per os ma per via intramuscolare. 22 CARENZA VITAMINA B12 1) Ridotto apporto con la dieta 2) Fattori gastrici ANEMIA PERNICIOSA deficit congenito di FI DISTURBI NEUROPSICHIATRICI atrofia mucosa gastrica NEUROPATIE PERIFERICHE gastrectomia totale/parziale SPINA BIFIDA assenza di secrezione di FI 3) Fattori intestinali insufficiente proteolisi pancreatica difetti di assorbimento ileale (resezione, malattie infiammatorie croniche) 4) Difetti congeniti nel trasporto L’ANEMIA PERNICIOSA: è una forma anemica dovuta alla carenza di vitamina B12. Un tempo abbastanza diffusa e difficile da trattare, questa particolare anemia si è conquistata l'aggettivo perniciosa per la capacità di provocare danni gravi e importanti effetti nocivi. Tra i sintomi si ricordano oltre a quelli classici dell’anemia (pallore, astenia, dispnea, aritmie): - Glossite - Gastrina sierica - Lieve sfumatura itterica a livello di cute e sclere (causata dall'esaltato catabolismo dei globuli rossi, con aumento dei livelli sierici di bilirubina indiretta.) - Diarrea - Disturbi neuropsichiatrici - Neuropatie (da compressione) La vit. B12 è infatti coinvolta nella sintesi della guaina mielinica e viene somministrata a quei pazienti che soffrono di neuropatie periferiche; per esempio nel caso di infezione da Herpes Zoster oltre alla somministrazione di antivirale si danno degli integratori che permettano di ripristinare il benessere del nervo periferico e della conduzione. SPINA BIFIDA: è determinata dalla carenza di vitamina B12 durante la gravidanza, infatti per alcune pazienti si comincia a somministrare ancora prima che cominci la gravidanza stessa. 23  ACIDO FOLICO È una Vitamina del gruppo B: si tratta di acido monopteroilglutammico o pteroilmonoglutammico. I Folati = poliglutammati Acido folico = Monoglutammato Il Tetraidrofolato è coinvolto in reazioni di trasferimento di unità monocarboniose FUNZIONI: Sintesi, riparazione e metilazione del DNA Metabolismo omocisteina Formazione dell’emoglobina Cellule a rapido turnover, proliferazione e differenziazione CARENZA: - Anemia macrocitica, Leucopenia, Piastrinopenia - Dermatiti - Disturbi gastrointestinali - Malattie del tubo neurale FONTI: Le fonti principali sono: le verdure a foglia verde, i legumi, la frutta (kiwi, fragole e arance) e la frutta secca (come mandorle e noci). Dal momento che l’acido folico è sensibile al calore, alla luce, all’aria e all’acidità, si trova maggiormente nelle verdure verdi crude. RDA: 0,4 mg/die 24 Anemie Le Anemie nel paziente possono rimandarsi a diverse cause e sono le Seguenti: Anemie Da Perdita di Emazie: Emorragia Anemia Emolitica A sua volta la Anemia Emolitica si distingue in: Anemia Emolitica Ereditaria (Sferocitosi, favismo) Anemia Emolitica Acquisita (malaria, farmaci, autoimmunità) Anemia Da Alterata Produzione di Emazie: A seguito di Danno Midollare (metastasi, aplasia da radiazioni o farmaci) Ridotta produzione causata da malattie infettive croniche, neoplasie Ridotta produzione di EPO da Danno Renale Aplasia: Mancanza o arresto di sviluppo di un organo o di una sua parte. L’aplasia midollare è mancata produzione da parte del midollo osseo delle cellule progenitrici degli elementi circolanti nel sangue (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine). Anemia da Alterata Sintesi di Hb (microcitosi): Anemia Sideropenica (da deficit di ferro) Anemia Drepanocitica (o Anemia Falciforme) Talassemie Anemia da Alterata Sintesi di DNA (anemia megaloblastiche) Carenza di Acido Folico Carenza di Vitamina B12 Drepanocitosi o Anemia Falciforme Malattia Genetica a trasmissione Autosomica Recessiva, molto diffusa in Africa Centrale, India e nel Mediterraneo (Sicilia) legata a una sopravvivenza dei pazienti non oltre i 20 anni di vita La Mutazione riguarda l’acido glutammico 6 della catena β che viene sostituito da Valina-àHbS (Sickle cell Hemoglobin). Le molecole di HB deossigenata si ancora e formano strutture rigide che deformano i globuli rossi (Forma a Falce) determinando fragilità della struttura e rottura causando anemia emolitica (la vita media dei globuli rossi passa da 120 giorni a 10-20 giorni) I globuli rossi a falce si aggregano facilmente, questo porta un aumento della viscosità ematica e fenomeni di occlusione vasale che portano a formazione di trombi specialmente nei vasi di piccolo calibro 25  Le condizioni vengono aggravate da: Ipossia Diminuzione del ph Infezioni Aumento della temperatura 2,3 bfg La sintomatologia è varia in manifestazione e gravita Pallore Astenia Estremità Fredde Cefalea Crisi dolorose da Ostruzione Vasale Ittero Edemi Ritardo della Crescita Problemi visivi Infezioni Emolisi con Sovraccarico di Ferro Iperbilirubinemia Calcoli biliari Modificazione Ossee da Iperattività midollare Alterazioni cardiache Sindrome Polmonare Acuta Ictus e Infarti Talassemia Malattia Ereditaria Autosomica Recessiva caratterizzata da diminuita sintesi di Emoglobina, presente in Nord Africa, Spagna, Sicilia e Sardegna, spesso coesistente con drepanocitosi e con una diffusione sovrapponibile a quella della malaria Se ne distinguono due Tipi: α-Talassemia (ridotta sintesi di catene globiniche α) è Hb γ4 (Di Bart) => Idrope Fetale è Hb β4 (HbH) => Emolisi e Splenomegalia β‑Talassaemia (Anemia Mediterranea) ridotta sintesi di catene β => catene α => emolisi => ridotta sintesi di Hb, Anemia ipocromica microcitica ipocromica: condizione in cui i globuli rossi sono più pallidi del normale 26 Oltre al tipo distinguiamo anche due Manifestazioni: Minor: eterozigoti o portatori sani. Asintomatica e microcitemica con riduzione di Emoglobina. Vengono fatti dei test perché nella nostra zona è endemica. Major: omozigosi (Morbo di Cooley), Caratterizzato da Pallore, Anemia Grave, diminuzione dell’emoglobina. Il paziente richiede trasfusioni periodiche (10-20 giorni) per tutta la vita che tuttavia causano tossicità da ferro accumulatosi in organi come il cuore (insufficienza cardiaca), fegato (cirrosi) e ghiandole endocrine. E’ una patologia molto difficile da gestire infatti si fanno degli screening in modo da avvistare i genitori quando abbiamo due genitori eterozigoti. Questa patologia si trasmette infatti secondo le leggi Mendeliane. Altri Sintomi della Forma Major: Deformazione g.r. Ispessimento ossa del cranio Problemi di accrescimento e ritardo pubertà Ittero Ulcere agli arti inferiori Colelitiasi (presenza di uno o più calcoli biliari nella colecisti) Splenomegalia Figura 1 Ereditarietà della patologia 27  Possibilità di avere figli malati: due genitori in eterozigosi, abbiamo il 25% delle possibilità di avere un figlio malato. Maschio malato (omozigote) e femmina sana, tutti i figli in eterozigosi. Un genitore potatore e l’altro portatore, il 50% dei figli può essere malato e l’altro 50% portatore. Favismo Malattia Genetica Ereditaria legata al cromosoma X (maschi malati, femmine portatrici). Possiamo fare quindi la diagnosi genetica. Diffusa in Africa, Asia Meridionale e Mediterraneo Causata da difetto congenito del glucosio-6-fosfato-deidrogenasi(G6PD) enzima normalmente presente nei globuli rossi e fondamentale per la loro sopravvivenza e la cui carenza porta a un’emolisi acuta con ittero, la Diagnosi si basa propria sulla ricerca dell’enzima La crisi si manifesta tra le 12 e le 48 ore dall’assunzione di una sostanza scatenante con il soggetto che manifesta Ittero e nei casi gravi scompenso cardiocircolatorio Lista delle sostanze scatenanti la crisi, che può essere anche fatale: Fave, Piselli Naftalina Trinitrotoluene Antipiretici Analgesici Antiinfiammatori Antimalarici Sulfamidici Salicilici Cloramfenicolo Queste sostanze inibiscono l’ attività dell’ enzima già carente e quindi peggiorano ulteriormente la situazione. 28 Emocateresi Il processo di distruzione dei globuli rossi alla fine del loro ciclo vitale (c.a 120 giorni) che avviene principalmente nella milza, ma può avvenire anche in fegato e Midollo. Recuperiamo i vari pezzi della membrana. Viene degradata l’emoglobina di cui recuperiamo la maggior parte dei componenti e quello che non può essere recuperato viene eliminato dal nostro organismo. Le componenti dei globuli rossi hanno un diverso destino: Le Catene globiniche vengono scisse nei singoli amminoacidi e riutilizzati per la sintesi proteica L’emoglobina verrà scissa in gruppo eme e Ferro (Fe3+), il Fe viene recuperato. L’eme verrà ridotta prima in biliverdina e successivamente in Bilirubina (prodotto che deve essere trasformato e eliminato), si legherà con l’albumina che ne permetterà il trasporto fino al Fegato, in questa fase si parla ancora di bilirubina non coniugata. Nel fegato verrà coniugata con l’acido glucoronico entrando a far parte del circolo enteroepatico insieme ai Sali biliari che si riverseranno nell’intestino. Nell’intestino i batteri fermenteranno la bilirubina trasformandolo in urobilinogeno, una parte che finirà nelle feci prenderà il nome di Stercobilinogeno (stercobilina è la forma ossidata) , la rimanenza verrà riassorbita al livello del circolo entero-epatico e verrà riutilizzata nei Sali biliari, tuttavia una frazione di questa viene escreta nelle urine sotto forma di Urobilina (pigmento che dà il caratteristico colore giallo alle urine). 29  Un cattivo funzionamento di questo processo causerà un accumulo di Bilirubina nell’organismo che si manifesterà come Ittero che non è un sintomo ma un segno. (colorazione giallastra di cute e mucose) Ittero pre-Epatico: Aumentata produzione di Bilirubina superiore alla capacità del fegato di coniugarla (Es. Emolisi) quindi aumenta la bilirubina legata all’albumina, quindi quella non coniugata. Ittero Epatico: Incapacità del fegato di captare o coniugare la Bilirubina Post-epatico: Mancanza di Eliminazione Epatica di bilirubina già coniugata (es. calcoli nel coledoco) In ognuna di queste condizioni abbiamo un aumento di bilirubina. Nel paziente dobbiamo misurare: Figura 2 Valori Fisiologici L’ urobilinogeno è un esame di routine delle urine. È Presente un 4°tipo, L’ittero Fetale, che tuttavia è un fenomeno prevalentemente fisiologico dovuta alla sostituzione dell’emoglobina fetale con l’emoglobina dell’adulto, di conseguenza si avranno episodi di emocateresi che daranno il caratteristico ittero che generalmente regredisce in pochi giorni Il Nascituro prematuro, non avendo ancora la capacità metabolizzare al meglio la bilirubina, può andare incontro a un accumulo eccessivo della sostanza che essendo in grado di attraversare la barriera ematoencefalica (non ancora completamente formata) può accumularsi al livello dei nuclei o gangli della base causando Kernitterus (Ittero Nucleare) i cui sintomi sono: Ittero grave Epatosplenomegalia Danni cerebrali: paralisi cerebrale, disabilità intellettiva, letargia, ipotonia e spasmi Il trattamento prevede l’esposizione del nascituro in incubatrice a Luce Ultravioletta che permette la trasformazione della bilirubina in una forma idrosolubile che così viene eliminata 30 LEUCOCITI Comunemente detti Globuli Bianchi sono le cellule che si occupano della risposta immunitaria dell’organismo, sono a rapido turnover e sono caratterizzati da: Motilità ameboide=> La capacità di chemiotassi ossia la capacità di muoversi in direzione del luogo di infezione Fagocitosi: la capacità di incorporare materiale estraneo (Es. Antigeni) Produzione di Anticorpi Si dividono in Granulociti, Monociti e Linfociti Granulociti Nella formula leucocitaria rappresentano la percentuale più rilevante, hanno una vita che va da poche ore a qualche giorno e sono così divisi: Neutrofili (60%-70%) Mobili, con spiccata capacità fagocitaria e intervengono soprattutto nelle fasi iniziali della risposta infiammatoria, in grado di degradare i mediatori dell’infiammazione (batteri, detriti e danni fisici), responsabili della formazione di pus (dato dalla degradazione dei mediatori dell’infiammazione). Il loro aumento è caratteristico nelle infezioni da Batteri e Funghi Eosinofili (1%-5%) Mobili e con attività fagocitaria, hanno azione citotossica per parassiti e batteri ma intervengono raramente in processi infiammatori e infettivi, posseggono recettori per le IgE avendo un ruolo nelle risposte allergiche). Il loro aumento è segnale di Allergie e Parassitosi Basofili (Liberazione Fattore III (tromboplastina o fattore tissutale) =>Liberazione Fattore VII=>Fattore X (Via Comune) Via Intrinseca La via più lenta, innescata dal contatto con superfici non endoteliali (Matrice Collagene). Può innescarsi anche in seguito a alterazioni della superficie interna del vaso (Es. Presenza di Placche) andando a peggiorare la situazione Liberazione fattore XII (di Hageman) => Attivazione fattore XI => Attivazione fattore IX+ Fattore VIII (antiemofilico) => Fattore X (Via Comune) La Via Comune A Partire dal Fattore X abbiamo il proseguimento nella via comune Fattore X => Fattore V attivato => Fattore II attivato (protrombina) => Fattore I attivato (Fibrinogeno) => Fattore XIII attivato => Precipitazione della Fibrina => Formazione del Tappo Piastrinico (Inoltre ci sono una serie di sostanze che in caso di necessità bloccano questo sistema, tra questa una sostanza importante è l’ antitrombina III) La formazione di molti di questi fattore dipende dalla Vit.K ( Protrombina (II), Fattore VII, Fattore antiemofilico A (VII), Fattore IX, Fattore X). Sono fattori sia coinvolti nelle vie specifiche che in quella comune. E’ difficile avere una carenza di questa vitamina. In condizioni fisiologiche una lesione endoteliale attiva entrambe le vie ma esistono condizioni patologiche in cui solo la via intrinseca si attiva. Normalmente la via Estrinseca è Seguita dalla Via Intrinseca poiché questa è necessaria a rendere il coagulo Stabile Disfunzioni a livello di questi fattori portano all’insorgenza di patologie ad esempio: La Carenza del Fattore VIII causa Emofilia (causa di gravi emorragie) Una mutazione del Fattore V è coinvolta nella Trombofilia Congenita (maggiore tendenza dell’organismo a formare trombi) 36 Figura 4 Schema della Via Intrinseca e Estrinseca (l'antitrombina blocca la coagulazione) 37  Vitamina K Vitamina K (Koagulation Vitamin) è una vitamina liposolubile che svolge importanti ruoli nel processo della fissazione del calcio nelle ossa (bisogna tenerne conto quando si fanno delle terapie per l’osteoporosi, quando il soggetto assume Vit.D) ma soprattutto nell’attivazione dei fattori della coagulazione (II,VII,IX,X) Il suo metabolismo è: Bile => Assorbimento intestinale => Chilomicroni => VLDL => LDL => Tessuti Per poi essere eliminata con le urine Difficilmente si ha una carenza di questa vitamina perché viene sintetizzata dai batteri della flora intestinale (K1) ed è presente in un gran quantitativo di alimenti vegetali a foglie verdi come spinaci broccoli e cavoli, lattuga Legumi (Soia, piselli, ceci) Thè verde Uova Fegato Per questo motivo una sua carenza è molto rara ma può avvenire in diversi casi: Malassorbimento intestinale Malattie Epatiche Alterazioni della Funzione Biliare Più frequente nei neonati (scarso passaggio transplacentare, scarsa quantità nel latte materno, assenza di flora batterica nei primi giorni di vita) e associato alla scarsa attività del fegato (ridotta produzione dei fattori) potrebbe portare a patologie emorragiche La sua rilevanza Clinica è legata al fatto che diversi farmaci anticoagulanti (Es. Warfarin, Dicumarolo) agiscono come antagonisti della vitamina K, di conseguenza in pazienti a cui vengono somministrati questi farmaci bisogna attenzionare la dieta in modo che non venga assunto un quantitativo di vitamina K tale da contrastare l’azione farmacologica ma sufficiente da evitare episodi emorragici. Importante sapere anche che diversi fitoterapici interagiscono sulla coagulazione (Es: molto usato per dolori articolari è l’Artiglio del Diavolo o Arpagofitum). Inoltre in un pz trattato con anticoagulanti bisogna evitare farmaci che scoagulano ancora di più come gli antiinfiammatori. A Seguito di una domanda la professoressa definisce la Differenza tra Anticoagulante e Antiaggregante: Anticoagulante: Agisce sulla Vitamina K (fattori della Coagulazione) Antiaggregante: Agisce sull’aggregazione delle Piastrine 38 39  Retrazione del Coagulo e Fibrinolisi Avviene quando la lesione Vasale è stata riparata vedendo una retrazione del coagulo e una disgregazione della fibrina da parte della plasmina, un fenomeno detto fibrinolisi che evita un eccessivo deposito di fibrina e quindi la formazione di trombi La Plasmina vede il suo precursore nel Plasminogeno, conversione catalizzata da L’attivatore tissutale del plasminogeno ( TPA) e L’urochinasi La secrezione della Plasmina è inibita durante la coagulazione grazie alle sostanze secrete dalle cellule endoteliali e dalle piastrine Essendo un enzima proteolitico degrada la fibrina in frammenti peptidici solubile e la sua attività può essere potenziata o inibita da farmaci a seguito di episodi di eccessiva coagulazione o emorragie 40 FARMACI ANTICOAGULANTI Dicumarolici (Warfarin): anticoagulanti orali nelle terapie croniche di soggetti con aumentato rischio trombotico inibendo la formazione di fattori di coagulazione Vitamina K Dipendenti. Utilizzato su pazienti con Accertato rischio trombotico (Si per la fibrillazione atriale, No nei pazienti aterosclerotici) Nei pazienti Aterosclerotici si usa l’antiaggregante (aspirinetta) Eparina: Anticoagulante naturale prodotto da Fegato e Polmoni ma che può essere anche somministrato esternamente. Agisce attivando l’antitrombina III che inibisce Trombina, Fattore X e altre proteine della coagulazione. Da somministrare con attenzione perché potrebbe causare emorragia (monitorare gli indici di coagulazione), la somministrazione in cronico è legata a osteoporsi e tra le complicanze riscontriamo la Trombocitopenia da Eparina (sindrome HIT) che porta a un aumento del rischio trombotico EDTA: è un chelante del Ca, sequestra il calcio rendendolo non disponibile ai fenomeni di coagulazione. Viene usato in laboratorio (Provette per il prelievo ematico) Citrato: sequestra il calcio ed è usato in laboratorio (Es. Sangue da trasfondere) Alcune Definizioni Presenti nella Slide finale Coagulo: si forma all’esterno del vaso, ha superficie liscia ed è difficilmente rimovibile Trombo; aggregato di piastrine, globuli bianchi e rossi che si forma all’interno del vaso, aderisce alla parte vascolare e presenta una superficie irregolare e consistenza friabile Bianco: piastrine, fibrina Rosso: piastrine, fibrina, globuli rossi e bianchi Ostruttivo: occlude totalmente il lume Parietale: occlude parzialmente il lume A Cavaliere: a cavallo di una biforcazione vasale Arterioso: all’interno di Arteria (arterie coronariche => infarto , cerebrali =>ictus) Venoso: prevalentemente negli arti inferiori (trombosi venosa) Cardiaco: Principalmente negli atri e può andare in circolo a seguito di sollecitazioni (Es. Pazienti con fibrillazione atriale che di conseguenza devono assumere anticoagulanti) 41  TEST DELLA COAGULAZIONE Conta Delle Piastrine: Trombocitosi: aumento piastrine Trombocitopenia: diminuzione piastrine PT (Tempo di protrombina o di Quick) Tempo in secondi necessario alla coagulazione. Valuta la via Estrinseca Valori Normali: 12-15 sec PTT (Tempo di tromboplastina parziale attivata) Tempo in secondi necessario alla coagulazione. Valuta la via Intrinseca Valori Normali: 30-45 sec TT (tempo di trombina) Tempo in Secondi necessario alla coagulazione: Valuta la via comune Valori normali: Fino a 21-22 sec. INR (rapporto normalizzato internazionale) Rapporto tra PTpaziente e PT media dei plasmi normali Valori Normali: 0.9-1.5 Pazienti con terapia anticoagulante: 2-3 Se l’INR maggiore di 3 il pz è troppo scoagulato ed è ad alto rischio di fenomeni emorraggici. 42 Lezione 19/03/21 IL RENE Ecco una diapositiva riassuntiva dell’anatomia del rene: esso è un organo retroperitoneale. Nell’immagine a sx vedete l’intero apparato urinario che consta non solo dei reni ma anche degli ureteri, della vescica e dell’uretra. L’unità funzionale del rene è il nefrone. Esso è costituito dal capillare glomerulare, che filtra il sangue proveniente dall’arteriola afferente, e da un lungo tubulo, costituente il sistema tubulare, che opera processi di riassorbimento, secrezione ed escrezione tramite cui il sangue filtrato è trasformato in urina. Ogni rene contiene circa 1 mln di nefroni, la cui capacità funzionale diminuisce fisiologicamente con l’età. Il sistema tubulare è diviso in diverse sezioni che differiscono dal punto di vista morfologico e quindi funzionale: Il tubulo contorto prossimale L’ansa di Henle, in cui distinguiamo una parte ascendente e una discendente (e anche una porzione sottile e una spessa di cui vedremo le funzioni) Il tubulo contorto distale Il tubulo collettore Diversi collettori convergeranno tramite le papille renali negli ureteri per veicolare il prodotto della filtrazione alla vescica. 43  Il rene è suddiviso in una zona più esterna, detta corticale, ed una interna, detta midollare. In base a quanto i nefroni si approfondano nel parenchima, andremo a distinguere nefroni midollari e corticali. Nei primi, detti anche iuxtamidollari, l’ansa di Henle sarà molto più lunga e vedremo che questa caratteristica avrà un significato funzionale molto importante perché permetterà lo svolgersi del fenomeno della moltiplicazione controcorrente. Inoltre avranno il glomerulo nella zona corticale a ridosso della midollare e possiederanno dei capillari specializzati (vasa recta) che svolgeranno un ruolo fondamentale nel meccanismo di concentrazione delle urine. I nefroni corticali avranno invece una corta ansa di Henle, il glomerulo a livello della zona corticale esterna e i loro capillari saranno denominati peritubulari, e si formeranno dall’arteriola efferente. Ripasso sulla vascolarizzazione del rene: Nel rene abbiamo una rete mirabile arteriosa, costituita da arteriola afferente, capillari e arteriola efferente. Dall’arteriola efferente si dipartiranno altri capillari che possiamo considerare identici a quelli periferici, pertanto a questi seguirà una venula. Quindi possiamo suddividere la vascolarizzazione in due segmenti: uno che costituisce la rete mirabile e uno formato da “normali” capillari a cui seguiranno le venule, nei quali capillari avverranno gli scambi. Gli scambi non avverranno però allo stesso modo in cui avvengono nei capillari periferici, poiché se normalmente abbiamo uno scambio capillare interstizio qui avremo uno scambio capillare interstizio tubulo e tubulo interstizio capillare. FUNZIONI DEL RENE: Eliminazione dei prodotti di scarto (sostanze endogene quali urea, acido urico, creatinina, urobilinogeno, metaboliti ormonali e sostanze esogene quali farmaci, additivi alimentari, inquinanti); Regolazione della pressione arteriosa. Il rene gioca un ruolo molto importante in questa regolazione, insieme a quella a breve termine mediata dai barocettori (meccanismo nervoso). Quella del rene permette una regolazione a medio-lungo termine mediata dalla produzione della renina, la quale avvierà la cascata del sistema della renina-angiotensina-aldosterone (sistema ipertensivante); Bilancio elettrolitico. Mantenerlo è importantissimo per stabilire i volumi dei vari compartimenti, tra cui il sangue. Il rene, essendo implicato in tutti i meccanismi di assorbimento ed eliminazione del sodio, principale catione nel LEC, è fondamentale nel mantenere la natriemia costante anche quando abbiamo un introito alterato di questo tramite la dieta. Oltre al Na, altri elettroliti di cui il rene si occupa sono il K, Ca, Mg, Cl, fosfati ecc.; Regolazione equilibrio acido-base. Il rene, insieme al polmone e ai sistemi tampone ematici, contribuisce al mantenimento del pH ottimale (7.4) regolando i processi di eliminazione e riassorbimento di acidi e basi. Quando superiamo la capacità fisiologia dell’organismo di ripristinare le condizioni ottimali andremo incontro a fenomeni di alcalosi o acidosi, che possono incorrere per cause di tipo metabolico o respiratorio; Regolazione dell’eritropoiesi. Il rene regola la produzione di eritrociti grazie alla produzione di eritropoietina (EPO) stimolata dall’ipossia (ved. sangue); Regolazione della produzione di vitamina D3. Il rene, tramite fenomeni di idrossilazione, produce la forma attiva della vitamina D3, (calcitriolo), necessaria per il corretto metabolismo del calcio e del fosfato; Gluconeogenesi nel caso in cui il soggetto sia in digiuno prolungato. 44 I processi che portano alla formazione dell’urina sono: 1. Filtrazione glomerulare; 2. Riassorbimento di sostanze dal tubulo renale al torrente ematico; 3. Secrezione di sostanze dal torrente ematico al tubulo renale. Notiamo fin da subito che in questi particolari capillari ci saranno esclusivamente processi di filtrazione (non anche di riassorbimento come avviene in quelli periferici). Il riassorbimento avverrà nel sistema tubulare, affinché queste tornino nel torrente ematico. Alcune sostanze faranno il contrario, passando dal capillare al tubulo renale. Escrezione urinaria di una sostanza = sostanza filtrata – sostanza riassorbita + sostanza secreta 45  Il filtrato glomerulare ha la stessa composizione del sangue a meno degli elementi figurati e della maggior parte delle proteine. A livello dei tubuli questo comincerà a subire una serie di modifiche. Il riassorbimento avverrà in tutti i segmenti del sistema tubulare e interesserà acqua, elettroliti e nutrienti, la secrezione permetterà di eliminare delle sostanze di scarto, metaboliti ormonali, farmaci e anche protoni e avverrà solo in alcuni segmenti del sistema tubulare ovvero la seconda parte del tubulo contorto prossimale, il contorto distale e il collettore. Ogni giorno filtriamo 180L di sangue. Di quello che passa attraverso l’arteriola afferente, solo il 20% verrà filtrato e quindi arriverà a livello dei tubuli, il restante 80% continuerà nell’arteriola efferente e poi nei capillari peritubulari e tramite dei trasportatori specifici potrà eventualmente essere secreto nel sistema tubulare più avanti. In sostanza il 19% verrà poi riassorbito, quindi andremo a eliminare meno dell’1% del volume originario tramite le urine (circa 1,5L al giorno). Quindi anche se alcune molecole molto grandi non dovessero riuscire ad oltrepassare il filtro (rappresentato dal glomerulo) possono comunque essere eliminate. Come avviene la filtrazione glomerulare? Abbiamo già detto che a livello del glomerulo si verificano esclusivamente dei processi di filtrazione. I meccanismi sono gli stessi del capillare periferico, è un gioco di forze tra la pressione idrostatica e oncotica. Consideriamo sempre quello che c’è a livello capillare e quello che c’è a livello interstiziale. La differenza è che l’interstizio qui è definito anatomicamente in modo molto preciso, perché è il liquido contenuto all’interno della capsula di Bowman. Un’altra differenza è che la pressione capillare in entrata è elevatissima (a differenza di quella del capillare periferico, di circa 40-45mmHg). A livello del capillare abbiamo una normale pressione oncotica (28mmHg) mentre a livello dell’interstizio questa sarà pressoché 0 perché il filtro possiede delle maglie che non permettono quasi mai il passaggio delle proteine (se non di piccole proteine o di amminoacidi). Pressione idrostatica netta: 45mmHg Pressione oncotica netta: 28mmHg Pressione di filtrazione: 17mmHg à SEMPRE PROCESSI DI FILTRAZIONE 46 CARATTERISTICHE DELLA MEMBRANA CAPILLARE GLOMERULARE Oltre al classico strato endoteliale, il capillare glomerulare è avvolto da una membrana basale e da una serie di strutture di altre cellule dette podociti che presentano delle estroflessioni (i pedicelli) che costituiscono una vera e propria barriera. Abbiamo quindi due tipi di barriere: Barriera di tipo fisico (filtro molecolare) data dal fatto che si crea una vera e propria rete che fa passare solo alcune molecole; Barriera di tipo elettrico (filtro elettrico) data dall’elevato contenuto di fibre collagene e proteoglicani che costituiscono un ambiente carico negativamente che blocca il passaggio delle proteine. Ricordate il peso molecolare dell’albumina (69kDa): nonostante abbia un peso molecolare che potrebbe permetterle di essere filtrata (P.M. 0 e quindi si avrà glucosuria. 55  Se la clearance della sostanza x è maggiore di quella dell’inulina, la sostanza è sia filtrata che secreta (es. acidi e basi organiche e, in certe Cx / Cinulina > 1 condizioni, il K+). Rispetto a quella che abbiamo filtrato, ne ritroviamo ancora di più nelle urine perché si aggiunge la quantità che non era riuscita per qualche motivo a passare nel filtro e che quindi viene secreta in un momento successivo. CARICO TUBULARE MASSIMO E SOGLIA RENALE DEL GLUCOSIO In riferimento al secondo caso e in particolare al glucosio, dobbiamo distinguere il concetto di carico tubulare massimo e di soglia renale del glucosio. Il carico tubulare massimo rappresenta, concettualmente, la quantità di glucosio che tutti i tubuli saturati contemporaneamente riuscirebbero ad assorbire. Questo valore corrisponde a 375mg/min, mentre il carico filtrato è pari a solo circa 125mg/min. Se aumenta la VFG o la concentrazione plasmatica di glucosio, il carico filtrato eccede il carico tubulare massimo e quindi il glucosio in eccesso viene eliminato con le urine. Il valore di glicemia per cui compare glicosuria è definito soglia renale ed è uguale a 180/200mg/dl. Ciò è dovuto al fatto che alcuni nefroni raggiungono il carico tubulare massimo prima di altri. Quando tutti i nefroni hanno saturato la massima capacità di riassorbire glucosio si raggiunge il carico tubulare massimo. Ciò si verifica nel diabete mellito. Alla glicosuria seguirà poliuria e polidipsia (e nicturia), nelle donne bruciore e prurito vulvare (effetto flogistico). 56 L’acido para aminoippurico (PAI) è un indice abbastanza fedele del flusso plasmatico renale. Slide di cui non ha parlato: CLEARANCE DI ALTRE SOSTANZE (non ne ha parlato nel dettaglio) 57  Lezione n. 4 del 22/03/2021 L’ultima volta eravamo arrivati a spiegare tutte le funzioni del glomerulo e quindi avevamo visto: Come si verificano i fenomeni di filtrazione glomerulare. Abbiamo spiegato cos'è la velocità di filtrazione glomerulare o VFG, da cosa dipende e quali sono i meccanismi di controllo. Quindi, il meccanismo miogeno dell'arteria, il feedback tubulo-glomerulare. Avevamo parlato della clearance e di come possiamo calcolare il valore di clearance delle varie sostanze, della clearance della creatinina, dell’inulina, della creatinina e di come servivano per andare a valutare la VFG e il flusso ematico plasmatico renale (PAI) Abbiamo parlato della clearance del glucosio ma anche abbiamo accennato ad alcune sostanze che invece vengono secrete come per esempio la penicillina. Quindi, una volta che il sangue viene filtrato a livello del glomerulo e questo ultrafiltrato glomerulare, che abbiamo detto che essere fondamentalmente plasma deproteinato, inizia a scorrere all'interno dei tubuli renali, dove avverranno tutti gli altri meccanismi che sono i meccanismi di riassorbimento e di secrezione. Qui il nostro sistema deve assicurarci di riassorbire tutto quello che ci serve. Fondamentalmente tutti i soluti verranno tutti riassorbiti e nello stesso tempo deve essere riassorbita la maggior parte dell'acqua, perché alla fine noi avremo un'escrezione che corrisponde a circa meno dell'1% su 180 L di filtrato/ giorno. Abbiamo detto che eliminiamo soltanto un litro e mezzo circa di urina; quindi capite che dobbiamo riassorbire in questo caso la maggior parte ed eliminare le sostanze di scarto. Tutti questi processi ovviamente avvengono in modo molto controllato perché oltre a riassorbire, ad assicurarci il riassorbimento di acqua e soluti, il rene tiene anche conto di qual è la situazione sistemica di tutto l’organismo, sia per quanto riguarda la regolazione della pressione e della volemia e sia per quanto riguarda la giusta quantità dei soluti. Quindi, in condizioni fisiologiche assorbiremo, diciamo così, quello di cui abbiamo bisogno ed elimineremo ovviamente quello che invece o non abbiamo necessità di riassorbire oppure vediamo che è in eccesso. Le funzioni dei tubuli, quindi, sono quelle di secrezione e di riassorbimento. Abbiamo detto che la maggior parte del filtrato viene riassorbito e diciamo che è quello che noi chiamiamo riassorbimento obbligatorio che si verifica a livello del tubulo contorto prossimale. In questo tratto riassorbiamo il 99% circa dei soluti e riassorbiamo il 70% circa di acqua e qui il riassorbimento si chiama obbligatorio perché è un riassorbimento che non è controllato in modo fine in relazione alle esigenze dell’organismo; l'unica esigenza che abbiamo è quella di riassorbire il più possibile. Il riassorbimento di soluti si accompagnerà ad un riassorbimento di acqua soprattutto per fenomeni di tipo osmotico. Dopo il tubulo contorto prossimale che è proprio il primo meccanismo, tra virgolette il meccanismo più grossolano, abbiamo l’ansa di Henle dove abbiamo invece un riassorbimento regolato in relazione anche alla lunghezza della ansa. Se vi ricordate durante la prima lezione abbiamo detto che si potevamo distinguere due tipologie di nefroni: i nefroni corticali e i nefroni iuxtamidollari, ovvero quelli che discendevano di più nella midollare e avevano queste anse di Henle molto lunghe. Qui vedremo che abbiamo il fenomeno che mi permette di concentrare le urine. Riassorbiremo circa il 20-25% dell'acqua e dei soluti e si verificano questi meccanismi molto peculiari che si chiamano di scambio controcorrente. A livello del tubulo distale che è la parte diciamo quasi finale, perché dopo il tubulo distale abbiamo il dotto collettore, abbiamo invece un riassorbimento che si chiama facoltativo perché dipende dalle necessità dell'organismo e sarà infatti un riassorbimento finemente regolato da ormoni; in modo particolare dall' ormone antidiuretico, 58 vasopressina, e dall' ormone aldosterone, che avevamo detto essere un ormone che faceva parte di quella cascata renina-angiotensina-aldost