Santral Sinir Sistemi Nörotransmisyonu PDF

Santral Sinir Sistemi Nörotransmisyonu Doç. Dr. Nadire ESER KSÜ Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AbD...

Santral Sinir Sistemi Nörotransmisyonu Doç. Dr. Nadire ESER KSÜ Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AbD 0 BEYNİN HÜCRESEL ORGANİZASYONU Nöronlar: İşlev yerleşim yeri sınıflandırılır Nörotransmiterin özelliği Reseptör tipleri Destek Hücreler: Makrogliya, mikrogliya, damarsal öğeler, BOS oluşturan ve beyin içi ventriküler sistemde koroid pleksus hücreleri ve meninksler. 0 KAN-BEYİN ENGELİ. Kan-beyin bariyeri (KBE) Perifer MSS KBE plazmadan beyne geçiş hızını Lipofilik moleküller engeli aşabilir beyinde birikir Serebral iskemi, inflamasyon KBE MSS'ne geçişi 0 MSS'NDE KİMYASAL İLETİŞİM Nöropsikofarmakolojideki temel görüş; İlaçlar--- Etkileri özgül NT veya kanal etkinliğini Santral olarak etki eden ilaçlar için tanımlanmış olan hedefler; İyon kanalları, NT res. ve taşıma proteinleri NAT, DAT ve SERT ve NT paketleyecileri (VMAT2). Geri-alım inhibisyonu transmiter derişimi ve kalış süresi Veziküler depolanmanın inhibisyonu depo NT 0 BİRÇOK İLAÇ VE NÖROTRANSMİTER TANIMLANMIŞ NÖRONAL MAKROMOLEKÜLLER ÜZERİNE ETKİ EDER İYON KANALLARI: Sinir hücrelerinin elektriksel uyarılabilirliği iyon kanallarındaki değişiklikler aracılığıyla! Na+, K+ ve Ca2+ Cl" anyonlarının akımı farklı iyon kanalları ile sağl. İyon akımlarını düzenleyen iki kanal ailesi daha var: TRP ve CNG CNG Olfaktör reseptörler ve foto-res. için duyusal iletimde Hiperpolarizasyonla aktive olan HCN kanallar 0 BİRÇOK İLAÇ VE NÖROTRANSMİTER TANIMLANMIŞ NÖRONAL MAKROMOLEKÜLLER ÜZERİNE ETKİ EDER TRANSMEMBRANAL RESEPTÖR SİSTEMLERİ: Çeşitli membranal reseptörler, NT ve nöro-hormonlarla etkileşir! HÜCRE İÇİ SİNYAL İLETİMİ VE SİNAPTİK AŞIRIM: NT, Nörohormonlar, nöromodülatörler ve nörotropik faktörler: NÖROHORMONLAR: Ön ve arka hipofiz çeşitli hormon ve salıverici faktör salgılar. Hormonlar Hipotalamik-adenohipofizer portal dolaşıma ön hipofizden trofik hormonların salıverilmesini düzenler Diğer hipotalamik sinir hücreleri, OT ve vazopresin gibi peptid içeriklerini sistemik dolaşıma salıverdikleri arka hipofize uzanır 0 BİRÇOK İLAÇ VE NÖROTRANSMİTER TANIMLANMIŞ NÖRONAL MAKROMOLEKÜLLER ÜZERİNE ETKİ EDER HÜCRE İÇİ SİNYAL İLETİMİ VE SİNAPTİK AŞIRIM: NÖROMODÜLATÖRLER: CO ve amonyak gibi maddeler sinaps dışı etki eden modülatörler. Steroid hormonlar, nörosteroidler, Adenozin ve diğer pürinler, eikozanoidler ve NO modülatör ve/veya NT! 0 BİRÇOK İLAÇ VE NÖROTRANSMİTER TANIMLANMIŞ NÖRONAL MAKROMOLEKÜLLER ÜZERİNE ETKİ EDER HÜCRE İÇİ SİNYAL İLETİMİ VE SİNAPTİK AŞIRIM: NÖROTROFİK FAKTÖRLER: MSS’de immün veya inflamatuvar hücreler gibi farklı hücreler tarafından üretilir. 7 kategorisi: 1.Klasik nörotrofinler (NGF, BDNF) 2.Nöropoietik faktörler (IL,..) 3.Epidermal büyüme faktörü, transforme edici büyüme fakt. a ve β, gliyal hücre- kaynaklı nörotrofik fak. ve aktivin A gibi büyüme fakt. peptidler 4.Fibroblast büyüme faktörü 5.İnsülin-benzeri büyüme faktörü 6.Trombosit-kaynaklı büyüme faktörü 7.Akson rehberlik molekülleri 0 BİRÇOK İLAÇ VE NÖROTRANSMİTER TANIMLANMIŞ NÖRONAL MAKROMOLEKÜLLER ÜZERİNE ETKİ EDER HÜCRE İÇİ SİNYAL İLETİMİ VE SİNAPTİK AŞIRIM: NÖROTROFİK FAKTÖRLER 0 Transmiter salıverilmesi, etkisi ve inaktivasyonu 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER AMİNO ASİT YAPILILAR Glutamat ve aspartat gibi Dikarboksilik a.a eksitasyon GABA, glisin, β-alanin ve taurin gibi monokarboksilik a.a inhibisyon 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER GABA: GABAA reseptörü bir ligand-kapılı Cl- iyon kanalı veya iyonotrop res. GABAB reseptörü, bir GPKR veya metabotrop res. GABAC reseptörü, bir transmiter-kapılı Cl-kanalı GABAA reseptörü yaygın! nöroaktif maddelerin etki yeri ! 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER GABAB reseptörü Gİ AS , K+ kan. Aktivasyonu; Ca2+ iletkenliği ; PLC akt. Presinaptik GABAB res. Otoreseptör GABA GABAC reseptörü Retina, omurilik, superior colliculus, hipofiz! GLİSİN: inhibitör glisin res. benzer GABAA res. Özellikleri 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER GLUTAMAT VE ASPARTAT: Güçlü eksitatör etki! Glutamat res. iyonotrop res. veya metabotrop GPCR res. Ligand-kapılı iyon kanalları NMDA res. ve non-NMDA res. Non- NMDA reseptörleri AMPA ve kainik asit (KA) res. 0 Açık-kanal blokörü Fensiklidin (melek tozu) NMDA res. agonisti, Kapalı- kanal blokörü İfenprodil NMDA res. Antagonisti! 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER GLUTAMAT VE ASPARTAT: AMPA ve kainat res. glutamerjik sinapslarda hızlı depolarizasyona aracılık.. 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER GLUTAMAT EKSİTOTOKSİSİTESİ 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER ASETİLKOLİN: Nikotinik ACh res. otonom gangliyon, adrenal bez ve MSS'nde! ACh aktiv.; Na+ , depolarizasyon ve Ca2+ Muskarinik res. M1, M3 ve M5 res. Gq M2 ve M4 res. Gi 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER KATEKOLAMİNLER: DOPAMİN: MSS’in DA içeriği > %50 Nigrostriatal, mezokortikal/mezolimbik, tuberoinfundibular yolakta! D1-D5 ! DA-içeren yolaklar ve res. şizofreni ve Parkinson fizyopatolojisinde! 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER KATEKOLAMİNLER: NORADRENALİN: MSS'de a, ß res. ß res. Gs AS a1 res. Gq PLC-IP3/ DAG-Ca2+-PKC ADRENALİN: Adrenalin-içeren nöronlar medüller retiküler formasyonda! 0 RESEPTÖR AGONİSTLER ANTAGONİSTLER TRANSDUSER LOKALİZASYON SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER 5HT1A 8-OH-DPAT, WAY 100135, G hipokampus, septum, buspiron, lisurid NAD 299 amigdala, dorsal raphe, kerteks 5HT1b sumatriptan GR-127935, Gi substantia nigra, bazal dihidroergotamin, ketanserin gangüonlar oksimetazolin 5HT1d sumatriptan GR127935, G substantia nigra, striatum, 5-HİDROKSİTRİPTAMİN dihidroergotamin, oksimetazolin methysergide, L-772405 nucleus accumbens, hipokampus 5HT1e eletriptan, ORG-5222 G. (SEROTONİN; 5HT): 5HT1f LY334370, naratriptan metiserjid G1 dorsal raphe, hipokampus, korteks 5HT2A DMT, DOB, DOI, amoksapin Gq korteks, olfaktör tüberkül, 5 tip 5HT res. 14 alt-tip! ergotamin, LSD klorpromazin klaustrum ketanserin 5HT2B kabergolin, 5-MeOT klozapin, lisurid, Gq beyinde bulunmaz LY53857 5HT2C ergotamin, DOI, amoksapin, G bazal gangüonlar, koroid 1 Alt-tipler, farklı davranışsal lisurid fluoksetin mesulerjin, pleksus, substantia nigra 5HT3 ondansetron, Ligand-kapılı omurilik, korteks, etkilerine aracılık ederler. granisetron iyon kanalı hipokampus beyin sapı çekirdekleri 5HT4 sisaprid, GRİ 13808, Gs hipokampus, nucleus metoklopramid SB204070 accumbens striatum, substantia nigra 5HTSA methiothepin Gs kerteks, hipokampus, serebellum 5HT;b ergotamin, ?G. habenula, hipokampal CAİ metiothepin 5HT6 bromokriptin metiothepin, klozapin, Gs striatum, olfaktor tuberkül, korteks, amütriptilin hipokampus 5HT? pergolid, 5-MeOT metiothepin, G hipotalamus, talamus, S ldozapin, korteks suprakiazmatik 0 metergolin çekirdek SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER HİSTAMİN: AS ve PLC GPKRler. H1 en belirgin; H3 en duyarlı; H4 inf. ve kemotaksiste! 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER PEPTİDLER 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER KANNABİNOİDLER: Delta-9-tetrahidrokannabinol (THC), MSS'deki CB1 THC periferdeki CB2 CB1 ve CB2 Gi AS 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER KANNABİNOİDLER: Öfori ve değişken duyusal algı!! CB1 res. bazal gangliyonlar, hipokampus, serebellum ve serebral kortekste; glutamat CB2 res. dalak, tonsiller, kemik iliği ve periferik kan lökositlerinde! Rimonabant gibi CB1 antagonistleri ilaç bağımlılığı ve obezite tedavisinde; CB1,2 agonistleri; THC (dronabinol [MAKİNOL]) bulantı ve orta derecede ağrı kontrolünde! 0 SANTRAL NÖROTRANSMİTERLER PÜRİNLER: Adenozin, ATP, UDP, UTP ATP, adr. depo veziküllerinin bileşeni! P1 res. GPKR P2 res. P2X ve P2Y P2Y12 res. İnh. trombosit agregasyonu 0 HÜCRE İÇİ SİNYAL İLETİMİ VE SİNAPTİK AŞIRIM: LİPİT MEDİYATÖRLER: Fosfolipit hidrolizi sırasında Araşidonik asit açığa çıkar. 3 yolakla reaktif düzenleyici moleküllere dönüşebilir: Siklooksijenazlar, bunun yanısıra lipoksijenazlar ve CYP'ler. NİTRİK OKSİT (NO) VE KARBON MONOKSİT (CO): NOS inh. ve NO donörleri sGS akt., nörotransmiter salıverimi ve glutamat (NMDA)-aracılı nörotoksisite Nöronlarda oluşan CO sGS 0 HÜCRE İÇİ SİNYAL İLETİMİ VE SİNAPTİK AŞIRIM: SİTOKİNLER: "polipeptid düzenleyiciler" Dokuda-üretilen peptidler "kemokin" immün ve inflamatuvar h. interstisyel aralıklara çekerler sinir sistemi inflamasyonunun potansiyel düzenleyicileri! Nöronlar, astrositler indüklenebilir sitokin ve büyüme fakt. exp 0 MSS'DE İLAÇ ETKİLERİ: MSS'DE İLAÇ ETKİLERİNİN ÖZGÜLLÜĞÜ VE NONSPESİFİTESİ: Düşük derişimlerde özgül etkiler Daha yüksek derişimlerde özgül-olmayan etkiler !!! Etki spektrumu geniş ilaçlar MSS'nin tüm düzeylerinde aynı etki olmayabilir. 0 MSS'DE İLAÇ ETKİLERİ: MSS'NİN GENEL (ÖZGÜL-OLMAYAN) BASKILAYICILARI: Anestezik gazlar ve buharlar, alifatik alkoller, bazı hipnotik-sedatif Transmiter miktarı postsinaptik yanıt verirlik, iyon akımı 0 MSS'DE İLAÇ ETKİLERİ: MSS'NİN GENEL (ÖZGÜL-OLMAYAN) UYARANLARI: Güçlü MSS uyarıcısı pentilentetrazol ve onunla ilişkili ajanlarla Daha zayıf uyarıcı metilksantinler. Uyarı; (1) inhibisyon (1) transmiter salıv. / transmiterin geri-alımın inhibisyonu durumunda olduğu gibi doğrudan nöronal eksitasyonla gerçekleşir 0 MSS'DE İLAÇ ETKİLERİ: MSS İŞLEVLERİNİ SEÇİCİ OLARAK DEĞİŞTİREN İLAÇLAR: Depresyon / eksitasyon Antikonvülsanlar, Parkinson, Alzheimer tedavisinde kullanılan ilaçlar, Opioid ve non-opioid analjezikler, İştah baskılayıcılar, Antiemetikler, Analjezik-antipiretikler, Belli stimulanlar, Antidepresanlar, antimanik ve antipsikotikler, trankilizanlar, sedatif- hipnotikler 0 MSS'DE İLAÇ ETKİLERİ: MSS İLAÇLARININ GENEL ÖZELLİKLERİ: Kombinasyonları (Parkinsonda antikolinerjik +levodopa) Aditif ve antagonistik potansiyel tehlikeli etkiler Genelde, farklı sınıflardaki ilaçların baskılayıcı etkileri aditif (barbiturat / benzodiazepin + etanol kombinasyonu Morfin + MSS baskılayıcı ilaçlar 0 KAYNAKLAR Goodman&Gilman- Farmakoloji ve Tedavi El Kitabı, 2. Baskı Goodman&GİLMAN’S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 13th edıtıon. Goodman&GİLMAN’S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 12th edıtıon. Mosby’s Pharmacology Memory Notecards, Fifth Edition, ELSEVIER ("Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC, eds. Molecular Neuropharmacology. New York: McGraw-Hill, 2009, p 135. © 2009 by The McGraw-Hill Companies, lnc 0