Samenvatting Week 1.docx

Week 1 Syndroom van Down (chromosomale afwijking) **De bouw van genen** Het **genoom** beschrijft de combinatie van alle erfelijke factoren. Onder het genoom wordt één complete set van chromosomen verstaan. De menselijke cellen zijn onder te verdelen in diploïde en haploïde cellen. **Haploïde cel...

Week 1 Syndroom van Down (chromosomale afwijking) **De bouw van genen** Het **genoom** beschrijft de combinatie van alle erfelijke factoren. Onder het genoom wordt één complete set van chromosomen verstaan. De menselijke cellen zijn onder te verdelen in diploïde en haploïde cellen. **Haploïde cellen** bevatten 1 set chromosomen. Deze set bestaat uit 23 chromosomen. Hieronder vallen de gameten/geslachtscellen. **Diploïde cellen** bevatten 2 sets van chromosomen. Deze cellen hebben 23 paar chromosomen, oftewel 46 chromosomen. Hieronder vallen de somatische cellen. Dit zijn alle lichaamscellen behalve gameten/geslachtscellen. Elke diploïde cel bevat dus twee genomen, twee versies van ieder chromosoom. In deze cellen is één genoom afkomstig van de vader en één genoom afkomstig van de moeder. De chromosomen bestaan uit een wirwar van opgerold DNA. In niet-delende cellen is dit DNA niet zichtbaar (**chromatine**). Vlak voordat een cel gaat delen, condenseert het DNA en worden de **chromosomen** zichtbaar. Gecondenseerde chromosomen zijn zichtbaar onder de microscoop. **!! **Chromatine: lange DNA strengen. Chromosoom: gecondenseerd DNA, zichtbaar. Bestaat uit deze chromatinestrengen. **De celcyclus** Tijdens de ontwikkeling van een individu vindt er continu celdeling plaats. Om deze celdeling te kunnen laten plaatsvinden, doorlopen de cellen steeds een bepaalde cyclus om zich vervolgens te kunnen delen: dit noemen we de **celcyclus**. Een cel bevindt zich het grootste gedeelte van zijn leven in de **interfase**. De interfase is de periode waarin de cel wordt voorbereid voor de daadwerkelijke celdeling: **de mitose**. De interfase bestaat uit drie fases: 1. Gap 1: **G1-fase**: de cel groeit, er vindt synthese van RNA en eiwitten plaats; 2. Synthese: **S-fase**: DNA-replicatie; 3. Gap 2: **G2-fase**: de cel groeit (zwelt op), beschadigd DNA wordt gerepareerd, de voorbereiding op de uiteindelijke celdeling. Aan het eind van de G2-fase bevat de cel twee identieke kopieën van alle 46 chromosomen. **Zusterchromatiden** zijn de exacte kopieën van de chromosomen aan het eind van de G2 fase, tijdens de interfase wisselen zij DNA uit: ***sister chromatid exchange***. De duur van de celcyclus varieert per celtype. De **M-fase** (mitose-fase) is relatief kort, ongeveer een uur. De S-fase duurt veel langer. De groeifases, de G1-fase en de G2-fase, kunnen korter of langer duren, afhankelijk van de vereiste groei die nodig is voor de celdeling. Wanneer de omstandigheden voor een celdeling erg ongunstig zijn, kan de cel in de G0-fase komen. De cel bevindt zich dan voor een langere periode in een rusttoestand. Belangrijk bij de celcyclus zijn de **CDKs**, de ***cyclin-dependent *kinases**. CDKs fosforyleren de eiwitten betrokken bij de celdeling, waardoor deze geactiveerd of geïnactiveerd worden. Ze spelen dus een belangrijke rol bij de regulatie van de celcyclus. De celcyclus heeft ook een aantal checkpoints. Deze checks worden uitgevoerd door inhibitoren (*cyclin dependent kinase inhibitors)*. Tijdens deze checkpoints wordt het DNA gecontroleerd. Dit voorkomt de vorming van gemuteerde dochtercellen die zich kunnen ontwikkelen tot kwaadaardige tumoren. **Mitose** De mitose is het proces waarbij één diploïde cel zich deelt tot twee identieke, diploïde dochtercellen. De mitose (of M-fase) kan worden opgedeeld in de **profase**, de **metafase**, de **anafase** en de **telofase. **Zie de figuur op de volgende pagina. De M-fase wordt voorafgegaan door de **interfase**, waarin al het erfelijk materiaal verdubbeld wordt. 1. **Profase**: de eerste officiële fase van de mitose. Er vindt condensatie van de gerepliceerde chromosomen plaats. Ze worden nu zichtbaar onder de microscoop; 2. **Prometafase**: terwijl de chromatiden condenseren, beginnen het kernmembraan en de nucleolus af te breken en verdwijnen. Tegelijkertijd gaan de **centriolen **naar de tegenovergestelde uiteinden van de cel. Vanuit hier beginnen spoeldraden (**spindle fibers**) te groeien die de chromatiden uiteindelijk uit elkaar trekken; 3. **Metafase**: de spoeldraden hebben vanaf de centriolen de maximale lengte. Elke chromatide zit vast aan een spoeldraad die de chromatiden in hetzelfde vlak trekken, het **equatorvlak. **Het ordenen van de chromosomen is belangrijk om ervoor te zorgen dat elke nieuwe cel die gevormd wordt dezelfde en identieke hoeveelheid chromosomen krijgt. Ze zijn nu heel goed zichtbaar onder de microscoop; 4. **Anafase**: scheiding van de gerepliceerde chromosomen. Elke chromosoom wordt door het spoelfiguur naar een van de polen getrokken; 5. **Telofase**: de chromosomen bereiken de polen van het spoelfiguur. Om de twee chromosomensets worden nieuwe kernmembranen gevormd, waardoor twee nieuwe kernen met elk hun eigen materiaal ontstaan. De spoelfiguren verdwijnen en de chromosomen decondenseren; 6. **Cytokinese**: de laatste fase van de mitose, vindt plaats doordat eiwitten in het midden van de cel zorgen dat er een insnoering ontstaat. Hierdoor ontstaan er twee losse cellen. **Meiose** De **meiose** is het proces waarin een diploïde cel zich deelt tot haploïde gameten. Wanneer een eicel en een zaadcel bij elkaar komen om een zygote te vormen, worden hun chromosomen gecombineerd in een diploïde cel. Tijdens de meiose vinden er twee celdelingen plaats om haploïde cellen te kunnen vormen. Elke deling is verdeeld in fases met dezelfde namen als die van de mitose, maar het proces verschilt.  Tijdens de meiose I, de **reductiedeling**, worden twee haploïde cellen gevormd uit een diploïde cel. Deze diploïde cellen zijn de **oögonia** bij vrouwen en de **spermatogonia** bij mannen. Tijdens de meiose II, de **equationele deling**, wordt de haploïde cel gerepliceerd. *Meiose I* De meiose I verloopt als volgt: 1. **Interfase I**: replicatie van chromosomaal DNA vindt plaats; 2. **Profase** **I:** begint met de condensatie van chromosomen. Tijdens de **synapsis** vormen de homologe chromosomen paren. Dit gebeurt niet in de mitose. Wanneer profase I begint, verstrengelen de chromatiden van de twee chromosomen. Het tweede belangrijke element van de profase I is de vorming van **chiasmata **(ev. chiasma), verbindingen tussen de homologe chromosomen. Dit heet ***crossing over***. Een deel van het chromosoom van de ene ouder wordt vervangen door dat van de ander. Hierdoor worden chromosomen geproduceerd met veel genetische variëteit. Aan het einde van profase I beginnen de verstrengelde chromatiden zich te bewegen naar het equatorvlak en vervaagt het kernmembraan; 3. **Metafase I:** is net als bij de mitose gekarakteriseerd door het afronden van de spoeldraad aanmaak en de opstelling van de chromosomen, die nog steeds aan de chiasmata vastzitten. De twee centromeren van elk chromosomenpaar liggen aan tegengestelde kanten van het equatoriale vlak; 4. **Anafase I: **de chiasmata verdwijnen en de homologe chromosomen worden door de spoeldraden naar de tegenovergestelde zijden van de cel getrokken. In tegenstelling tot de mitose, verdubbelen en delen de centromeren hier niet. Hierdoor is dus nog maar de helft van het originele aantal van chromosomen over: één stuk van elk paar autosomen en één geslachtschromosoom; 5. **Telofase I:** begint wanneer de chromosomen elk een aparte zijde van de cel hebben bereikt. De chromosomen ontwinden zich licht en een nieuw kernmembraan wordt gevormd. De twee dochtercellen bevatten elk een haploïd aantal chromosomen en elk chromosoom heeft twee zusterchromatiden. Bij mannen wordt tijdens cytokinese het cytoplasma gelijkmatig verdeeld over de twee dochtercellen in de gameten. Bij vrouwen gaat bijna al het cytoplasma naar één dochtercel: de latere eicel. De andere dochtercel zal een poollichaampje worden, die niet wordt gebruikt en uiteindelijk afsterft. *Meiose II* Vervolgens zal de meiose II van start gaan. Dit bestaat uit de volgende fasen: 1. **Interfase II:** is in vergelijking met de Interfase I en is een korte fase. Er is **geen **sprake van DNA-replicatie; 2. **Profase II:** lijkt erg op de profase van de mitose, alleen dan met een haploïd aantal chromosomen. Deze condenseren, verdikken en rollen op, het kernmembraan verdwijnt en er worden nieuwe spoeldraden gevormd; 3. **Metafase II: **de chromosomen gaan weer in het equatoriale vlak tussen de polen liggen; 4. **Anafase II: **de centromeren worden gesplitst en de chromatiden worden over de draden van de spoelfiguur naar tegenoverliggende polen getrokken. Door *crossing over* zijn de zusterchromatiden niet identiek; 5. **Telofase II: **er wordt een nieuw kernmembraan gevormd om elk van de vier nieuwe kernen, terwijl de chromosomen zich weer despiraliseren en cytokinese plaatsvindt. **Meiose en gametogenese** Meiose en gametogenese stadia kunnen direct aan elkaar worden gerelateerd. Diploïde spermatogonia produceren ***primary spermatocytes*** (2n) welke door meiose I gaan om een diploïde ***secondary spermatocytes** *te vormen. Meiose II resulteert in 23 enkelstrengs chromosomen in de **spermatiden**. Volwassen **spermacellen** verliezen wat cytoplasma en ontwikkelen staarten. Deze **spermatogenese** gaat continu door tijdens het leven van de man. **Oögenese** vindt deels plaats voor de geboorte van de vrouw. In de derde maand van de foetale ontwikkeling zijn de diploïde oögenen door mitose **primaire oöcyten**. Tijdens de ovulatie vindt door meiose I een overgang plaats naar de **secundaire oöcyten**. Met het poollichaampje eraan vast gaat deze secundaire oöcyt uit de follikel door de eileider. Als er bevruchting met de spermacel plaatsvindt, gaat de gecombineerde cel over tot meiose II. Er ontstaat een haploïde **eicel** en nog een poollichaampje. Uit de nuclea van de eicel en de spermacel ontstaat zo een diploïde zygote. **Overerving** Om overerving in een familie weer te geven, wordt een stamboom gebruikt. Hierin wordt gebruik gemaakt van bepaalde symbolen, deze zijn weergegeven in onderstaande figuur. **Genotype en fenotype** Het **genotype** is gedefinieerd als een genetische samenstelling van een individu op een bepaalde locus. Het **fenotype** is wat er daadwerkelijk lichamelijk of klinisch wordt waargenomen. Het fenotype is het resultaat van de interactie tussen het genotype en omgevingsfactoren. Een eeneiige tweeling heeft hetzelfde genotype, maar door invloed van omgevingsfactoren kunnen ze een verschillend fenotype hebben. Wanneer een genotype wordt veroorzaakt door een enkel gen/locus, is het overervingspatroon vrij eenvoudig weer te geven. De overerving gaat dan volgens een **Mendeliaans patroon**. Er zijn verschillende manieren van overerving: - **X-gebonden**: de informatie voor deze eigenschap ligt op het X-chromosoom; - **Y-gebonden**: de informatie voor deze eigenschap ligt op het Y-chromosoom; - **Autosomaal**: de informatie voor deze eigenschap ligt niet op een geslachtschromosoom; - **Mitochondriaal: **de informatie voor deze eigenschap ligt op het mitochondriële DNA, losse stukjes DNA in de mitochondriën. Omdat mitochondriën alleen worden overgedragen via de moeder, kan alleen een moeder een dergelijk ziektebeeld overdragen; - **Dominant**: de eigenschap komt tot uiting als het allel zich op één van beide loci bevindt. De eigenschap wordt dus *wel *gezien bij een **heterozygoot**; - **Recessief**: de eigenschap komt alleen tot uiting als het allel zich op beide loci bevindt. De eigenschap wordt dus *niet *gezien bij een heterozygoot, alleen bij een **homozygoot**. *Dominant vs. recessief* **Autosomale dominante overerving** wordt gekarakteriseerd door verticale overdracht patroon van het ziektefenotype; vrijwel alle generaties zijn aangedaan en zowel mannen als vrouwen zijn aangedaan. De overerving verloopt immers niet via de geslachtscellen.\ De waarschijnlijkheid dat een individuele nakomeling getroffen wordt door een ziekte, wordt het **herhalingsrisico **genoemd. Het herhalingsrisico voor een autosomaal dominante stoornis is 50%. **Autosomale recessieve overerving** wordt gekarakteriseerd door clustering van het zieke fenotype tussen broers en zussen, maar de ziekte wordt meestal niet gezien bij ouders of andere voorouders. De ouders zijn meestal **dragers **van het ziektegen, maar zijn niet aangedaan. Meestal worden gelijke aantallen van getroffen mannen en vrouwen gezien. Bloedverwantschap van de ouders vergroot de kans op een autosomaal recessieve aandoening. Het herhalingsrisico voor autosomale recessieve ziektes is normaal gesproken 25%. Quasi dominante overerving, met een herhalingsrisico van 50%, wordt gezien wanneer een getroffen homozygoot en een heterozygoot samen voor nakomelingen zorgen. De meeste genetische ziektes variëren in de mate van expressie. In sommige gevallen heeft een individu wel een ziekte-gecorreleerd genotype, maar niet het fenotype. Ook worden soms bij individuen genetische ziektes gevonden, die tot dan toe niet in de familie voorkwamen. Er zijn verschillende oorzaken die deze fenomenen kunnen verklaren. - **De-novo mutatie: **een mutatie is niet overgeërfd van een van de ouders maar 'nieuw' ontstaan bij een individu. Het individu is de eerste binnen de familie bij wie de mutatie aangetoond kan worden. Het gen dat werd doorgegeven door één van de ouders heeft een mutatie ondergaan, waardoor het een ziekte-veroorzakend allel werd. Het risico dat dit opnieuw gebeurt bij dezelfde ouders is erg klein, maar het kind zelf heeft wel kans om de ziekte door te geven; - **Kiemcel mosaïcisme: **soms komt bij de embryonale ontwikkeling van een van de ouders een mutatie voor die wel in bijna alle kiemcellen terecht kwam, maar niet in de somatische cellen van het embryo. De ouder draagt de mutatie alleen in zijn kiembaan. Daardoor kan de ouder de mutatie op meerdere nakomelingen overdragen. De ouder is niet aangedaan, maar de mutatie komt wel voor in de zygote. Er zijn dan twee of meer kinderen met dezelfde ziekte, die verder niet in de familie voorkomt; - **Verminderde penetrantie**: een persoon heeft wel het ziekte veroorzakende genotype maar heeft niet het zieke fenotype. De ziekte kan wel door worden gegeven. - **Leeftijdsgerelateerde penetrantie**: de erfelijke ziekte is niet bij de geboorte al aanwezig, maar uit zich pas later (zoals de ziekte van Huntington, die zich pas rond het 30^e^ levensjaar presenteert); - **Variabele expressie**: de ernst van een genetische aandoening varieert binnen een familie. Variabele expressie verschilt van verminderde penetrantie, doordat het bij penetrantie een kwestie is van het wel of niet hebben van een ziekte, terwijl bij expressie de ernst varieert. De expressie kan beïnvloed worden door omgevingsfactoren, interactie met andere genen, of mutaties van meerdere allelen op dezelfde locus (***allelic heterogeneity***). Een voorbeeld van variabele expressie is neurofibromatose: patiënten met een hoge expressie ervaren veel meer symptomen dan patiënten met een lage expressie; - **Locus heterogeniteit:** een bepaalde ziekte wordt veroorzaakt door mutaties op verschillende loci in verschillende families. Er zijn dus meerdere genotypes die tot één ziekte (fenotype) leiden; - **Pleiotropie**: genen die meer dan één effect op het lichaam hebben. Een mutatie in een dergelijk gen leidt dus tot een afwijking op diverse niveaus. Een voorbeeld is het Marfan Syndroom, wat leidt tot oog-, hart-, en botproblemen. **Geslachtsgebonden overerving** **X-gebonden recessieve** ziektes komen meer bij mannen voor dan bij vrouwen. Dit komt doordat vrouwen twee kopieën van het X-chromosoom hebben en mannen maar één. Vrouwen kunnen daardoor compenseren met het niet-aangedane X-chromosoom. X-gebonden recessieve overerving wordt gekarakteriseerd door een absentie van vader-op-zoon overerving, overgeslagen generaties wanneer genen doorgegeven worden via vrouwelijke dragers en een overtal aan getroffen mannen. Een voorbeeld is kleurenblindheid. **X-gebonden recessieve overerving. ***Bron: Slim Academy.* De **Lyon-hypothese** gaat over **X-inactivatie **en stelt dat in elke cel van de vrouwelijke embryo één van de twee X-chromosomen willekeurig wordt geïnactiveerd, zodat de hoeveelheid genproducten tussen mannen en vrouwen ongeveer gelijk blijft. Het geïnactiveerde X-chromosoom blijft nog voor 10-15% actief. Dit komt ongeveer overeen met het aantal actieve genen op het veel kleinere Y-chromosoom. Het inactieve X-chromosoom is zichtbaar als het **Barr-lichaampje** aan de rand van de celkern. Het XIST-gen is verantwoordelijk voor X-inactivatie. X-inactivatie is willekeurig, vast, en onvolledig. Dit laatste kenmerk helpt verklaren waarom, ondanks X-inactivatie, de meeste personen met een abnormaal aantal geslachtschromosomen een ziekte fenotype hebben. **X-gebonden dominante** aandoeningen vertonen karakteristieke patronen van overerving. Ze komen twee keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen, overgeslagen generaties zijn ongewoon en vader-op-zoon overerving bestaat niet. Zie de twee onderstaande figuren. Het Y-chromosoom bevat enkele tientallen **Y-gebonden**, of **holandrische** *(holandric)*, genen. Deze genen kunnen alleen van vader op zoon worden doorgegeven. Mitochondriën hebben hun eigen DNA-moleculen; **mtDNA**. Het mitochondriaal genoom codeert twee **ribosomale RNA\'s** (rRNA\'s), 22 **transfer RNA\'s** (tRNA\'s), en 13 polypeptiden die betrokken zijn bij oxidatieve fosforylering. Omdat mtDNA zich in het cytoplasma bevindt, vindt **mitochondriale overerving** altijd van moeder op kind plaats. Kinderen van een aangedane vader zijn nooit aangedaan en kinderen van een aangedane moeder zijn altijd aangedaan. Echter, mitochondriale aandoeningen zijn extreem variabel binnen een familie. Sommige aandoeningen hebben een andere expressie wanneer ze overgeërfd zijn van de vader dan van de moeder. Dit heet ***genomic imprinting*, **wat veroorzaakt wordt door inactivatie van sommige genen door **methylatie** en DNA en **chromatine** **condensatie**. Dit is afhankelijk van welke ouder het allel afkomstig is. Als een bepaald allel bijvoorbeeld van de moeder komt, is het inactief, maar wanneer het van de vader komt, is het actief. Dit kan dus bij dezelfde overerving wel twee verschillende ziektes veroorzaken. Een voorbeeld is een deletie van een deel van chromosoom 15, die van de vaders kant het Prader-Willi syndroom veroorzaakt, maar van moeders kant het Angelman syndroom. **Cytogenetica**\ Ziektes ontstaan niet alleen door fouten in enkele genen. De studie naar chromosomen en hun abnormaliteiten heet **cytogenetica**. Ordening in een **karyogram** gaat op grootte en op ligging van het **centromeer**, de verbinding tussen de twee strengen. **Metacentrisch** is een centrale ligging van de verbinding, **acrocentrisch** ligt meer naar boven en **submetacentrisch** ligt meer naar beneden. De korte arm is *p* en de lange arm is *q*, bij gelijke lengte is de bovenste arm p en de onderste q. Karyotypering wordt gebruikt om de individuele chromosomen en structurele abnormaliteiten te identificeren. Een **karyotype** is de verwoording van een karyogram, waarbij een normale vrouw 46,XX is en een normale man 46,XY. Voor verschillende chromosomale afwijkingen zijn verschillende noteringen in de karyotypering. Een andere onderzoeksmethode binnen de cytogenetica heet **fluorescentie-in-situ-hybridisatie (FISH)**. Dit is een techniek waarbij chromosoom(delen) aangekleurd worden en onder een fluorescentiemicroscoop bestudeerd kunnen worden. Hiermee kan missend of extra chromosoom materiaal of veranderingen in de genetische volgorde van het chromosoom ontdekt worden. Kleinere deleties of duplicaties kunnen ontdekt worden door ***comparative genomic hybridization* (CGH)**. Een nog gedetailleerdere techniek is ***cytogenomic microarray* (CMA)**. **Chromosoomafwijkingen\ **Onder chromosoomafwijkingen worden **numerieke** of **structurele afwijkingen** verstaan. 50% van de spontane abortussen (miskramen) zijn het gevolg van chromosomale afwijkingen, welke niet levensvatbaar zijn. Bij 80% van de kinderen met het syndroom van Down treedt een spontane abortus op. Kenmerken die kunnen duiden op een chromosoomafwijking zijn een laag geboortegewicht, een verminderde groei, een ontwikkelingsachterstand en de aanwezigheid van drie of meer congenitale afwijkingen. *Numerieke afwijkingen* Een cel met het normale aantal chromosomen (haploïde 23 en diploïde 46) heet **euploïd**. Wanneer een cel een extra set chromosomen heeft, bijvoorbeeld triploïde (69,XXX, of met combinaties van Y chromosomen) of tetraploïde (92,XXXX, of met combinaties van Y chromosome), wordt dit **polyploïdie **genoemd. Het wordt meestal veroorzaakt door dubbele spermacellen (**dispermie**) of ***meiotic failure***. Cellen die missende of toegevoegde individuele chromosomen bevatten worden **aneuploïd **genoemd. Vaak leidt dit tot een monosomie (maar één kopie van het chromosoom, bv. 45,X een vrouw met het Turnersyndroom) of een trisomie (drie kopieën van een chromosoom, bv: 47,XY,+21, een vrouw met trisomie 21). Autosomale monosomieën zijn vaak niet levensvatbaar, maar een aantal trisomieën wel. Blijkbaar kan het lichaam beter tegen een overschot aan genetisch materiaal dan een tekort. De belangrijkste oorzaak van aneuploïdie is **non-disjunctie **(zie onderstaand figuur). Hierbij falen de chromosomen om uit elkaar te gaan tijdens de meiose. Dit kan zowel gebeuren tijdens de meiose I als meiose II. Meestal bevat zo'n aneuploïde cel dan een monosomie of een trisomie. Een voorbeeld levensvatbare trisomie is **trisomie 21 **(47,XY,+21 of 47,XX+21). Individuen met deze trisomie hebben het **Down syndroom**. Andere levensvatbare trisomieën zijn **trisomie 13 **(Patausyndroom, 27,XY,+13 of 47,XX,+13) en **trisomie 18 **(Edwardssyndroom, 47,XY,+13 of 47,XX,+18). Onder de levend geboren baby's heeft ongeveer 1 op de 400 jongens en 1 op de 650 meisjes een bepaalde vorm van een aneuploïdie van de geslachtschromosomen. Aneuploïdie in de geslachtschromosomen komt ook voor. **Turnersyndroom** (45,X) en **Klinefeltersyndroom** (47,XXY) zijn levensvatbare voorbeelden. *Structurele afwijkingen* Naast hele chromosomen sets, kunnen ook delen van de chromosomen aangedaan zijn. Zulke structurele afwijkingen kunnen **ongebalanceerd **of **gebalanceerd** zijn. Bij ongebalanceerde afwijkingen is er een winst of verlies aan chromosomaal materiaal. Bij gebalanceerde afwijkingen is er geen winst of verlies vanwege gelijkmatige uitwisseling. Alteraties van de chromosoomstructuur kunnen ontstaan wanneer de homologe chromosomen niet goed positioneren tijdens de meiose, waardoor genetisch materiaal ongelijk uitwisselt. Ook kunnen chromosomen breken waarna de structuur kan veranderen. Een **translocatie **is een uitwisseling van genetisch materiaal tussen niet-homologe chromosomen. Bij een ongebalanceerde translocatie gaat er erfelijk materiaal verloren, bij een gebalanceerde translocatie niet. Er zijn verschillende soorten translocaties: bij een **reciproke translocatie** zijn er breuken ontstaan in twee chromosomen, waarna deze delen zijn uitgewisseld. Het deel van het ene chromosoom is op het andere chromosoom terecht gekomen en omgekeerd. De drager heeft een normaal fenotype, maar nakomelingen kunnen wel voor een gedeeltelijke monosomie of trisomie overerven. Bijvoorbeeld 46,XX, t(5;6)(q34;q14) is een translocatie waarbij op chromosoom 5 vanaf locus q34 een overplaatsing vindt naar chromosoom 6 op q14 en vice versa. Een deel van 5q ondervindt deletie, en een deel van 6q een trisomie. Bij een **Robertsoniaanse translocatie** fuseren de lange armen van twee chromosomen tot één chromosoom, waarbij de korte armen verloren gaan. Het gebeurt bij de acrocentrische chromosomen. Er wordt één groot chromosoom gevormd, waarna de drager dus nog maar 45 chromosomen over heeft. Het fenotype van de drager is normaal (het genetische materiaal op de korte armen valt te verwaarlozen), maar nakomelingen kunnen een extra of missende lange arm erven. Bij 45,XY,der(14;21)(q10; q10) mist er één normale 14 en een 21 chromosoom. Wel is er een gefuseerd chromosoom van deze twee armen samen (t:13,14) Enkele andere structurele afwijkingen (mutaties) zijn: - **(Micro)deletie**: een deel van een chromosoom gaat verloren; - Terminale of interstitiële deletie: bij terminale deletie gaat het uiteinde van een chromosoom of de telomeerregio verloren. Interstitiële deletie is het verlies van een deel van het chromosoom wanneer 2 breuken optreden en de tussenliggende regio verloren gaat; - Microdeletie: dit is een type chromosoomdeletie die kleiner is dan 5Mb en die vaak te klein is om microscopisch te worden waargenomen; daarom worden deze gedetecteerd met hoge resolutie banding, FISH, aCGH-technieken; - **Insertie**: een stuk DNA plakt zich aan het chromosoom; - **Uniparental Disomy**: één ouder heeft beide kopieën van een chromosoom bijgedragen en de ander geen een. **Isodisomy** gaat over twee exemplaren van één homoloog, en **heterodisomy** gaat om een enkele homoloog; - **Duplicatie**: verdubbeling van genetisch materiaal in een gen of chromosoom; - **Ringchromosoom: **deleties komen soms aan beide uiteinden van een chromosoom voor. De overgebleven chromosoom uiteinden kunnen dan samensmelten en een ringchromosoom vormen; - **Inversie**: omdraaiing van een gedeelte van een chromosoom; - **Isochromosomen**: een deling loodrecht op de gebruikelijke as, waardoor een chromosoom twee kopieën van de ene arm heeft, en geen van de ander. Over het algemeen zijn chromosomale afwijkingen te herkennen door middel van klinisch onderzoek. Er zijn vaak herkenbare gezichtskenmerken, ontwikkelingsachterstand, opvallende genitaliën, of wanneer ouders bekend zijn met een chromosomale afwijking. CML (Chronic Myelogenous Leukemia) werd vaak geassocieerd met het **Philadelphia chromosoom**, een translocatie van chromosoom 22 op de lange arm van chromosoom 9. Ook Burkitt lymfomen komen voor als resultaat van een translocatie (8q25 naar 14q32). Gebalanceerde translocaties in somatische cellen kunnen zorgen voor kwaadaardige tumoren omdat ze de genen verstoren of veranderen. Tot slot bestaan er **chromosoom instabiliteits syndromen** waarbij bij de deling regelmatiger iets mis gaat dan in gezonde mensen. Onder invloed van bepaalde stoffen kunnen er bijvoorbeeld meer brekingen voorkomen (Fanconi Anemia). Het zorgt voor verhoogd risico op tumoren en wordt geassocieerd met fouten in DNA replicatie en herstel. **Chromosoomafwijkingen** Chromosoomafwijkingen zijn de grootste oorzaak van spontane miskramen. Ongeveer 8% van alle concepties heeft een chromosomale afwijking. Slechts 0.6% van de levend geboren baby's heeft een chromosomale afwijking. **Trisomieën** *Syndroom van Down* De belangrijkste trisomie is trisomie 21, het **syndroom van Down**. Dit syndroom komt voor bij 1 op de 700 pasgeborenen. In 95% van de gevallen is dit het gevolg van non-disjunctie. Vaak is dit extra chromosoom 21 afkomstig van de moeder. In ongeveer 3% van de gevallen is het extra chromosoom onderdeel van een Robertsoniaanse translocatie met een fusie van chromosoom 14 en 21. Bij 2% van de kinderen treedt **mosaïcisme** op, waarbij een deel van de cellen wel de afwijking bezit en een deel van de cellen niet. Mosaïcisme is het gevolg van een niet-disjunctionele gebeurtenis die enige tijd na de bevruchting plaatsvindt of van een trisomische redding. Kinderen met deze vorm van het syndroom van Down zijn vaak minder aangedaan. De diagnose van Down wordt vaak vlak na de geboorte al gesteld. Deze kinderen hebben weliswaar een normaal geboortegewicht en lengte, maar hebben wel specifieke kenmerken die wijzen op de aandoening: - **Brachycefalie**: zeer breed hoofd met een afplatting aan de gehele achterzijde van het hoofd; - Afgeplatte neusbrug; - **Hypoplasie** van het middengezicht: bovenkaak, wangen en oogkassen zijn minder gegroeid dan de rest van het gezicht; - Schuin omhooglopende palpebrale fissuren; - **Epicanthusplooi**: een verticale huidplooi boven het oog die voor de binnenste ooghoek langsloopt; - Vergrote tong; - Doorlopende handlijnen; - Korte nek en korte en brede handen. Een aantal bijkomende aandoeningen die voor kunnen komen bij het syndroom van Down zijn: - Congenitale hartafwijkingen (50%): **septumdefecten** en valvulaire ziekten; - Gastro-intestinale afwijkingen (10%): - Oesofagusatresie (slokdarm niet volledig aangelegd); - Pancreas annulare (ringvormige formatie van pancreasweefsel die de twaalfvingerige darm omvat en kan afsluiten); - Anus imperforatus (geen doorgang bij de anus); - **Hypothyreoïdie** (vaak op adolescente leeftijd); - Leukemie** **(15-20x hoger risico dan normale populatie); - Gehoorproblemen; - **Verstandelijke beperking** (IQ van 25-70); - Vatbaar voor **infecties **(met name de luchtwegen); - Oogproblemen: verhoogd risico op ontwikkeling cataract; - Instabiliteit wervelkolom: meer ruimte tussen de eerste en tweede cervicale wervel verhoogt de kans op letsel aan de ruggengraat; - Ziekte van Alzheimer. Mensen met het syndroom van Down kampen vaak ook met sociale problemen. Dit komt vooral door hun achterstand in de motorische en mentale ontwikkeling en hun spraakproblemen als gevolg van de vergrote tong. Dit kan bijdragen aan de miscommunicatie tussen patiënten met het syndroom van Down en hun omgeving. Het risico op een kind met het Down syndroom neemt opvallend toe met het toenemen van de leeftijd van de moeder. Omdat de meeste vrouwen met syndroom van Down onvruchtbaar zijn, kunnen vrijwel alle gevallen van trisomie 21 worden beschouwd als de novo (nieuwe) mutaties. *Edwardssyndroom* **Trisomie 18 (Edwardssyndroom) **is** **na Down syndroom de meest voorkomende trisomie met een prevalentie van 1-6.000 geboorten. Het syndroom wordt bijna altijd veroorzaakt door non-disjunctie. Trisomie 18 is vaak snel fataal; slechts 12% overleeft het eerste levensjaar. Kenmerken zijn groeiachterstand, laag geboortegewicht, hypotonie, klein hoofd met prominent achterhoofd, **micrognathie**, laag gezette oren, kort borstbeen, verstandelijke achterstand, hartafwijking, overlappende vingers, ingetrokken grote teen en een grote hak. *Patau syndroom* **Trisomie 13 (Patau syndroom) **komt voor in 1 op de 10.000 geboortes en wordt gekenmerkt door** **afwijkingen in het gezicht, vaak een hazenlip, kleine ogen, **cyclopie**, **microcephalie**, (vaak) meer dan tien tenen/vingers (polydactyly), hart-, nier- en darmafwijkingen, ernstige verstandelijke beperking en laesies op het achterhoofd. Slechts 20% overleeft het eerste levensjaar. In 75% van de gevallen is het een gevolg van non-disjunctie, en in 20% van een Robertsoniaanse translocatie. *Klinefelter syndroom* Klinefelter syndroom is een trisomie, maar deze wordt verder uitgewerkt onder de geslachtschromosomale afwijkingen.  **Geslachtschromosomale afwijkingen** *Syndroom van Turner (45, X)* Het **syndroom van Turner **is een monosomie bij pasgeboren meisjes. Het is het enige voorbeeld van een monosomie die kan overleven, alhoewel 99% van de concepties resulteert in een spontane abortus. Vrouwen met deze aandoening hebben een normale intelligentie en een normale levensverwachting. Symptomen zijn: - Proportioneel kort postuur; - Afwezigheid secundaire geslachtskenmerken; - Infertiliteit; - Driehoekig gezicht; - Oren naar achteren gedraaid; - Brede *"webbed" *nek; - Schildvormige thorax; - Lymfoedeem aan handen en voeten; - Congenitale hartafwijkingen; - Structurele nierafwijkingen in 50% (zoals **hoefijzernier**). Bij ongeveer 60-80% van de gevallen wordt het X-chromosoom van de vader niet doorgegeven. Vrouwen met het syndroom van Turner, die het X-chromosoom ontvangen van hun vader, hebben hogere verbale IQ-scores en betere sociale cognitie dan degenen die het X-chromosoom van hun moeder krijgen. Dit verschil verklaart de aanwezigheid van een *genomic imprinting* effect op een specifiek gebied van het X-chromosoom. Slechts ⅓ wordt gediagnosticeerd na de geboorte, vooral door de aanwezigheid van congenitale hartziekten en fysieke karakteristieken. Daarnaast wordt ⅓ gediagnosticeerd als kind, voornamelijk omdat ze kleiner zijn dan normaal. De volgende ⅓ wordt ontdekt tijdens de puberteit vanwege de afwezigheid van secundaire geslachtskenmerken en menstruatie. *Klinefelter syndroom* Trisomie van het geslachtschromosoom komt voor in 1 op de 580 geboren jongens. **Klinefelter syndroom** (47,XXY) wordt tijdens de puberteit herkenbaar door een achterstand in ontwikkeling en een vrouwelijker uiterlijk. Symptomen passend bij het syndroom van Klinefelter: - Kleine testes; - Infertiel (atrofie van de testes); - Laag testosteron; - **Gynaecomastie** (borstgroei) bij 1/3^e^ van de mannen; - Weinig lichaamshaar (vaak wordt de diagnose pas op 15/16 jaar vastgesteld); - Verminderde spiermassa; - Predispositie voor leermoeilijkheden en een verminderd verbaal IQ; - Geen mentale retardatie (gemiddeld 10-15 punten lager IQ); - Langer dan gemiddeld met disproportioneel lange armen en benen. Het extra X-chromosoom komt door non-disjunctie van de spermacel of eicel. Hoe meer X-chromosomen, hoe groter het risico op mentale retardatie en dysmorfe kenmerken (door mosaïcisme kunnen er meerdere X-chromosomen zijn). Prepubertale jongens met Klinefelter zien er normaal uit. De diagnose wordt meestal gesteld als de jongen 15-16 jaar oud is, wanneer secundaire geslachtskenmerken zoals de vorming van schaam- en okselhaar en testiculaire groei afwezig blijft. Tijdens adolescentie of volwassenheid komt gynaecomastie voor. Testosteron wordt gegeven als therapie tijdens mid-adolescentie, zodat de secundaire geslachtskenmerken meer tot uiting komen. Ook vermindert het de kans op osteoporose en verbetert het psychologisch welzijn. *Trisomie X (47, XXX)* **Trisomie X** komt voor bij ongeveer 1/1000 vrouwen en heeft meestal weinig consequenties. Onvruchtbaarheid, onregelmatige menstruatie of milde cognitieve problemen kunnen voorkomen. Meer dan drie X-chromosomen kunnen ook voorkomen, waarbij elk extra X-chromosoom meer abnormaliteiten oplevert. *47, XYY syndroom* Mannen met 47, XYY zijn vaak groter dan normaal en hebben een verminderd IQ. Milde gedragsproblemen zoals hyperactiviteit, AD(H)D en leerproblemen komen vaker voor. **Chromosomale deleties** **Cri-du-Chat syndroom **is het gevolg van een deletie in de korte arm van chromosoom 5. Als gevolg van tracheale hypoplasie huilen deze kinderen in het begin op een katachtige manier. Grotere deleties leiden over het algemeen tot een ernstiger beeld. Vaak is sprake van 'de novo' mutaties en vaak wordt het chromosoom geërfd van de vader. **Williams syndroom** is het gevolg van een deletie op chromosoom 7q11.2. In 80% van de gevallen is sprake van een congenitale hartafwijking. Een belangrijk kenmerk is het "**Elven gezicht**": breed voorhoofd, gezwollen oogleden, wipneusje, ovale oren, volle lippen, een smalle kin, blauwe irissen en een smal gezicht. De meeste kinderen met het Williams syndroom hebben een de novo deletie. **Aniridia Wilms Tumor Association **of **WAGR** (Wilms tumor, Aniridia, Genitourinary anomalies, mental Retardation) wordt veroorzaakt door deletie 11q33. Meestal wordt het door de novo deletie veroorzaakt, en zeer zelden door een gebalanceerde translocatie in de ouders. Symptomen zijn kort postuur, 50% ontwikkelt een Wilms tumor, 50% heeft microcephaly en mogelijke genito urinaire anomalieën zijn cryptorchisme en hypospadias. **Prader Willi syndroom** is een deletie van de lange arm van chromosoom 15 van vaders kant. Er is sprake van hypotonie, voedingsproblemen, amandelvormige ogen, cryptorchisme, kleine handen en voeten, milde mentale retardatie en obesitas. Obsessieve, repetitieve handelingen zijn veel voorkomend, net als koppigheid en een instabiel humeur. Het **Angelman syndroom** wordt veroorzaakt door een deletie van de lange arm van chromosoom 15 afkomstig van de moeder. Het is geassocieerd met obsessies en compulsies, geen of een verminderde spraak, hyperactiviteit, rusteloosheid, eet- en slaapproblemen en autisme. Episodes van onaangepast lachen zijn kenmerkend, net als altijd een vrolijk aangezicht. **!! **Het Angel**M**an komt door een deletie op het chromosoom 15 afkomstig van **M**ama. **P**rader Willi komt door een deletie op het chromosoom 15 afkomstig van **P**apa. 22q11.2 deleties veroorzaken een groep aan ziektebeelden. Het wordt vaak geassocieerd met T-cell immuunziekten. Ten minste 1 op de 3 volwassenen lijdt aan psychiatrische problemen. De **DiGeorge malformation** is een sequentie die leidt tot een foutieve embryonale ontwikkeling, resulterend in bijvoorbeeld een open gehemelte, schildklier- en bijnier problematiek, en onderontwikkeling van het hart. Het is een breed spectrum, met ruim 200 mogelijke afwijkingen. **Chromosomale duplicaties\ Inverted duplicatie chromosoom 15 **komt in verschillende maten voor. Kleinere regio's zorgen voor minder symptomen. Mogelijke symptomen zijn ontwikkelingsachterstand, autisme spectrum stoornis, gedragsproblematiek en infarcten. ***Cat-eye Syndrome ***wordt veroorzaakt door een klein extra 21 inverted duplicaat chromosoom. Het gaat gepaard met **iriscoloboom**, neerwaartse oogleden, gedragsstoornis, **micrognathie** (onderontwikkeling van de onderkaak), en meer. **De geheimhoudingsplicht** Zowel de maatschappij als de patiënt hebben belang bij de geheimhoudingsplicht. Geheimhouding van gegevens van de patiënt door de arts, geldt jegens iedereen, behalve tegenover de patiënt zelf. Deze heeft immers recht op begrijpelijke en volledige informatie over zijn of haar gezondheid en behandeling. Een vertegenwoordiger van een wilsonbekwame of minderjarige patiënt vormt ook een uitzondering op de geheimhoudingsplicht. Soms zijn hier echter wel beperkingen aan verbonden. Let op: Geheimhoudingsplicht geldt ook jegens collega's die niet direct betrokken zijn bij de behandeling van de patiënt. Het **algemeen belang** van het beroepsgeheim houdt in dat iedereen zich ongehinderd tot een arts kan wenden voor hulp en bijstand. Dit draagt bij aan het gelijke recht op gezondheidszorg voor iedereen. Het **individuele belang** houdt in dat de patiënt weet dat hij volledig open kan zijn tegenover zijn arts. Hij weet dat de informatie die hij aan zijn arts verschaft, niet zonder toestemming voor andere doeleinden kan worden gebruikt of aan derden kan worden gegeven. De kennis die de artsen in het kader van hun beroepsuitoefening verwerven, valt onder het beroepsgeheim. Dit geldt ook wanneer niet de patiënt zelf, maar iemand anders, de arts in vertrouwen heeft genomen over de betreffende patiënt. De grenzen van het beroepsgeheim worden gelegd binnen de hoedanigheid als arts. Onder de geheimhoudingsplicht valt de zwijgplicht en het verschoningsrecht. De **zwijgplicht** geeft de arts de plicht om te zwijgen over alles wat hen in de rol als arts over een patiënt bekend wordt. Dit betekent dat die zowel moet zwijgen over alles wat die over een patiënt tijdens een behandeling te weten is gekomen, als dat die moet zwijgen over het feit dat de patiënt bij de arts onder behandeling is. **Het verschoningsrecht** Het **verschoningsrecht** houdt in dat de arts kan weigeren te getuigen wanneer deze als getuige wordt opgeroepen in een juridische zaak. Wanneer de arts een beroep doet op het verschoningsrecht, is het aan de rechter of het beroep zal worden gehonoreerd. Is dat niet het geval, dan zal de arts alsnog moeten spreken. Het verschoningsrecht van een arts heeft twee belangrijke consequenties: - **Geen aangifteplicht**: de arts is op grond van het verschoningsrecht vrijgesteld van de aangifteplicht. Iedere burger in Nederland heeft de plicht om aangifte te doen bij de politie wanneer men weet van een gepleegd ernstig misdrijf;  - **Geen inbeslagneming dossiers**: bij personen die een verschoningsrecht hebben, mogen brieven of andere geschriften waarop de geheimhoudingsplicht rust niet in beslag worden genomen. Een medisch dossier mag dus niet in beslag worden genomen door de politie, het openbaar ministerie of de rechter-commissaris.\ De Hoge Raad heeft bepaald dat inbeslagneming wél mag plaatsvinden in zeer uitzonderlijke omstandigheden, waarin het belang van de waarheid zo groot is, dat de schending van het beroepsgeheim gerechtvaardigd is. De zwijgplicht kan alleen doorbroken worden als er sprake is van: - Toestemming van de patiënt; - Wettelijke plicht tot spreken. Hieronder vallen de **Wet op de lijkbezorging*** *en de **Wet publieke gezondheid***;* - **Conflict van plichten**. Met het vrijgeven van informatie kan een acuut en direct gevaar voor de veiligheid of het leven van de patiënt of anderen worden voorkomen. Bij het maken van een keuze moet de arts zich de volgende vragen stellen: - Is het mogelijk toestemming aan de patiënt te vragen? - Kan de patiënt het probleem zelf oplossen? - Is er een reëel risico op acuut en direct gevaar (voor anderen)? - Wordt het risico daadwerkelijk weggenomen door politie/justitie te informeren? - Is er geen andere weg om de dreiging weg te nemen? - Is er een redelijke verhouding tussen middel en doel? - Hoe wordt het geheim zo min mogelijk geschonden? Wanneer de arts moet kiezen om de geheimhoudingsplicht wel of niet te verbreken, moeten de beginselen van subsidiariteit en proportionaliteit meewegen. Met **subsidiariteit** wordt bedoeld dat de arts de mogelijkheid moet overwegen of de veiligheid van het slachtoffer ook op minder ingrijpende wijze kan worden beschermd dan de politie in te lichten. Wanneer dit het geval is, dient het minder ingrijpende alternatief te worden verkozen. Wanneer direct gevaar alleen kan worden opgeheven door de geheimhoudingsplicht te doorbreken, is dat toegestaan. Met **proportionaliteit** wordt bedoeld dat de schade als gevolg van de schending van de geheimhoudingsplicht in verhouding moet staan tot het voordeel dat de schending met zich meebrengt. Wanneer deze inschatting lastig is voor de arts, kan er vertrouwelijk overleg plaatsvinden met een collega of met de infolijn van de KNMG-artsen. *Beroepsgeheim overledenen* Na de dood geldt er algemeen beroepsgeheim over de gegevens van de patiënt. Het is van belang dat erfgenamen geen inzage mogen hebben in het medisch dossier van de overledene op basis van het zijn van erfgenamen. Alleen personen waarvan de arts inschat dat deze toestemming zouden hebben gekregen van de overledene, mogen het dossier inzien. Dit wordt **veronderstelde toestemming** genoemd. Dit betekent dat een verzoek om inzage in het dossier van een overledene altijd moet worden gemotiveerd. Ook uitdrukkelijke machtiging van de overledene geeft de gemachtigde toestemming tot inzage van het medisch dossier.