Samenvatting menselijke erfelijkheidsleer PDF

6 De chromosomale overerving bij de mens 6.1 Geschiedenis Ong. 100 jaar geleden: mensen hebben 48 chromosomen + X-chromosoom bepaalt geslacht o ➔ Deze hypothese werd lang als waarheid aangenomen 1956: mensen hebben 46 chromosomen + aanwezigheid Y-chromosoom bepaalt het m...

6 De chromosomale overerving bij de mens 6.1 Geschiedenis Ong. 100 jaar geleden: mensen hebben 48 chromosomen + X-chromosoom bepaalt geslacht o ➔ Deze hypothese werd lang als waarheid aangenomen 1956: mensen hebben 46 chromosomen + aanwezigheid Y-chromosoom bepaalt het mannelijke geslacht, onafhankelijk van het aantal X-chromosomen 6.2 Bouw van een chromosoom 2 zusterchromatiden tgv replicatie tijdens S fase van de cel Centromeer: repetitieve DNA sequenties + houdt zusterchromatiden bij elkaar + aanhechting spoelfiguur + verdeelt chromosoom in p en q arm Telomeer: sterk geconserveerde sequentie + behoud van structurele integriteit 6.2.1 Lokalisatie van het centromeer Metacentrisch o p & q arm = even lang (centromeer in midden van armen) bv chromosoom 1 Submetacentrisch o Meestal o Centromeer iets meer naar boven; p arm korter Acrocentrisch o Acrocentrische chromosomen = 13, 14, 15, 22: p arm bestaat uit satellieten met repetitieve DNA sequenties coderend voor ribosomaal DNA o Die info is niet essentieel, want is nog terug te vinden op andere chromosomen, wij hebben er 5 6.3 Geslachtschromosomen Aanwezigheid van een Y chromosoom bepaalt de geslachtelijke ontwikkeling in mannelijke richting. Afwezigheid van een Y chromosoom leidt tot ontwikkeling in vrouwelijke richting. 6.4 Seksuele ontwikkeling 1e 6 weken van embryonale ontwikkeling zijn gonaden ongedifferentieerd. o Zelfde tussen man en vrouw Ontwikkeling is vrouwelijk tenzij door SRY gen een sequentie in gang gezet wordt die ontwikkeling tot testes initieert 6.5 Numerische chromosoomafwijkingen Aneuploïdie: verlies of winst van 1 (of meerdere) chromosomen o Trisomie (47 chromosomen) = 1 te veel o Monosomie (45 chromosomen) = 1 te weinig Polyploïdie: volledige haploïde set chromosomen extra o Triploïdie 69, XXY of 69,XXX (23 chromosomen extra) 6.5.1 Incidentie chromosomale afwijkingen 10-15% van klinisch herkende zwangerschappen eindigt in spontaan miskraam. Groot aantal zygoten/vruchten gaan reeds verloren voor implantatie Ongeveer 50% van alle spontane miskramen heeft chromosoomafwijking o Preïmplantatieverlies: +/-1/3, bvb trisomie 1; 17 o Postimplantatieverlies: +/-1/3 (6w: 10%) Bij geboorte: 0,5-1% van neonaten heeft chromosomale afwijking. 48 Aneuploïdie in spontane miskramen Groen: trisomie (Vaak chromosoom 16) Oranje: monosomie (komt bijna alleen voor bij X chr) Tov elke cel die ontstaat met trisomie moet er 1 staan met monosomie (monosomie heeft effect op de ontwikkeling dat die al veel vroeger in de zwangerschap verloren gaat en zal dat niet echt worden teruggevonden in miskramen terwijl die er wel zijn in de conceptie) 6.5.2 Trisomie Compatibel met leven (maar verhoogde incidentie qua miskramen) o Trisomie 13: Patau syndroom o Trisomie 18: Edwards syndroom o Trisomie 21: Down syndroom o XXY: Klinefelter syndroom o XXX: Triple X o XYY (gewoonlijk) niet compatibel met leven (cave mozaïcisme) -> gaan dood o Trisomie 16 frequentie bevinding in spontaan miskraam 6.5.2.1 Trisomie 21 6.5.2.1.1 Incidentie Ook verhoogde incidentie van zwangerschapsverlies bij “leef are” aneuplo dieën Vanaf 35j: kans op trisomie gaat omhoog bij stijgende leeftijd moeder → exponentieel omhoog door schade bij meiose hoger risico op nondisjunctie events (meeste daarvan vinden we terug bij miskramen) Bij geboorte enkel trisomie 21 (want is meeste leefbaar, zal niet altijd tot miskraam leiden) soms 13, 18 en afwijking van de geslachtshormonen Prenatale testen : o CVS (vlokkentest 11-13 weken ; # vlokjes van placenta wordt genomen om te onderzoeken o Amiocentese (vruchtwaterpunctie, chromosomen worden gecontroleerd op cellen in vruchtwater vanaf 15 weken) 6.5.2.1.2 Kenmerken Epicantusplooi (binnenhoek van ogen heeft extra plooi) Meestal vrij kleine mondopening met grote vaak uitstekende tong Vlak aangezicht met wat afgevlakte neus, ook vlak achterhoofd Op handen 2 handlijnen die doorlopen en bij hen 1 die dwars doorloopt Upward slant van de oogleden Sandal gap (tenen uit elkaar) Brushfield spots (wit zwarte puntjes in ogen) Gaan niet ALLE kenmerken ontwikkelen -> bijna thv elk orgaansysteem is risico op afwijkingen -> op bepaald leeftijd zoekt men dan naar speciale problemen die zouden kunnen optreden (zo weten ouders ook wat ze kunnen verwachten) 49 6.5.2.1.3 Medische problemen bij kinderen Hypotonie Voedingsproblemen 40-45% aangeboren hartafwijking o Gaatje in voorkamer hart, groeit soms toe 10-18% gastro-intestinale afwijkingen o Pyloorstenose Neonatale geelzucht Groeiachterstand, kleine gestalte Meer luchtweginfecties 20 x hogere kans op acute leukemie Cognitieve en leermoeilijkheden, taalachterstand Gedragsproblemen Oftalmologische problemen: myopie (bijziend), astigmatisme, strabisme (scheelzien) Hoorproblemen: smalle gehoorskanalen, chronische MO-ontstekingen Gebit: tandafwijkingen, tandvleesproblemen Urogenitaal: cryptorchidie (teelballen niet ingedaald), micropenis 6.5.2.1.4 Medische problemen op volwassen leeftijd Verminderde levensverwachting: Comorbiditeit is goed beschreven: Cardiale problemen: hartfalen, pulmonale hypertensie Gastro-intestinale problemen: obstipatie, coeliakie (glutenenteropathie) Immunologische problemen: meer respiratoire infecties Leukemie Endocrinologisch: hypothyroidie (20-40%), diabetes mellitus Verminderd zicht Gehoorsdaling Psychiatrische stoornissen Orthopedische problemen, bvb artritis, gewichtsdislocaties (ontwrichting) Obesitas Tandafwijkingen Epilepsie 6.5.2.1.5 Cognitieve aspecten Grote spreiding IQ waarden: matige-ernstige VB: gem IQ 40-45 (! daarop nog verschil tussen patienten) Trage reactietijd: meer tijd nodig om boodschap te verwerken en om te reageren Leren van nieuwe dingen: extra stimulatie, extra inoefening nodig Visuele functies beter ontwikkeld dan auditieve functies Schoolse vaardigheden: lezen > rekenen Vaak interesse voor muziek en kunst 50 6.5.2.1.5.1 Cognitieve functies bij volwassenen Cognitieve capaciteiten gaan achteruit met de leeftijd o Alzheimer dementie ontwikkeling vanaf 40j Neuropathologische veranderingen in de hersenen: o Depositie van amyloid plaques (- amyloid precursor protein : APP op chr21) ▪ Want eiwit stapelt daar sneller Klinische symptomen o Veranderingen in persoonlijkheid en gedrag o ↘ sociale en communicatieve vaardigheden o ↘ aandachts- en geheugenfunctie o ↘ zelfredzaamheid 6.5.2.1.6 Taalontwikkeling en logopedische aspecten Receptieve taal sterker dan expressieve taal, die trager is dan verwacht volgens IQ → SMOG Moeilijkheden voornamelijk in fonologie: articulatie problemen → moeilijke spraakverstaanbaarheid Moeilijkheden in syntax: beperkte zinslengte, telegramstijl (beperkt gebruik van lidwoorden, voegwoorden, verbuigingen, voornaamwoorden), stereotype uitdrukkingen Verhoogde incidentie van stotteren ~ 2/3 heeft gehoorverlies, conductief en/of sensorineuraal o Conductief GV is vaak gelinkt aan frequente otitis media, oa tgv smalle gehoorgang Oromotorische vaardigheden beïnvloedt door: o Anatomische aspecten: kleine mondopening, grote tong, hoog, smal palatum o Functionele aspecten: hypotonie van de faciale spieren Ruwe stem Wisselende vaardigheden om te leren lezen. Relatief goede woordherkenning – relatief sterke visuospatiële vaardigheden 6.5.2.1.7 Ruimtelijk-inzichtelijke vaardigheden Ze produceren enkel globale vormen 6.5.2.1.8 Motorische ontwikkeling Hypotonie -> kine nodig 6.5.2.1.9 Gedrag en emotionele ontwikkeling Baby en peuter: Vaak rustig en passief, weinig veeleisend Kleuter en lagere schoolkind o Opgewekt en blij o Grote aanhankelijkheid o Soms moeilijk te sturen, driftbuien o Verhoogde incidentie ASS Adolescent en volwassene: o Vriendelijk, humoristisch o Grote aanhankelijkheid, volgzaam o Soms eigenzinnig, dwangmatig gedrag (cave: meer tijd nodig om boodschap te verwerken en om te reageren ) o Emotionele problemen: verhoogde incidentie van depressie 51 6.5.2.1.10 Sociale ontwikkeling Meestal goede sociale vaardigheden Vlotte aanpassing, kunnen gemakkelijk omgaan met hun omgeving Begrijpen regels van communicatie Behoorlijke pragmatische vaardigheden 6.5.2.1.11 Diagnose 6.5.2.1.11.1 Conventioneel karyotype: 47, XY, +21 Delende cellen + alle chromosomen + resolutie 6-8 Mb/ band o Vrij beperkte resolutie, hele afwijkingen kunnen we hierbij niet vaststellen, duurt enkele weken Conventionele karyotyperinge: methode o Kan op verschillende types van weefsel, meestal bloedstaal = in cellen metafase onderzoeken o Cellen in cultuur brengen (celstimulerende factor aan toegevoegd) o Op bepaald moment stof toevoegen om celdeling te stoppen & chromosomen onder microscoop onderzoeken Bandering o Euchromatine (licht): genen die actief tot expressie komen o Heterochromatine (donker): voornamelijk inactief, repetitief DNA (sterk opgewonden) o Omranding kan je zien -> zichtbaar maken om afwijkingen vast te stellen 6.5.2.1.11.2 FISH: Fluorescentie in Situ Hibrydisatie Fluoricerende probes toevoegen die specifiek gaat binden aan 21 o Bij Down zie je 3 signalen oplichten Gewoonlijk op metafase Kan ook op niet-delende cellen in interfase: interfase FISH Ouders willen snel antwoord 52  Artikel: Vlaamse vrouwen krijgen hun kinderen laat niet eerder zo weinig a ’s met own ge oren o Verklaring: testen die bestaan voor vrouwen > 35j zijn aangeraden door gynaecoloog (of die merkt dat er verdikte nekplooi is) om waterpunctie te doen en daardoor meer abortus o NIPT test is sinds aantal jaren gekend om betere indicatie te krijgen (via bloedafname) bij vruchtwater was het soms nog het geval dat er a ’s ge oren worden met trisomie 1 Artikel: Nieuwe test maakt vruchtwaterpunctie overbodig + regering maakt downtest (bijna) gratis voor iedereen o Bevestiging is nodig door vruchtwaterpunctie, daarna moeilijke keuze 6.5.2.1.12 Oorzaken 95%: “ ”t Non-disjunctie tijdens meiose o Gameet bevat 2 homologen van chromosoom 21 o Monosomie zal niet verder ontwikkelen Herhalingsrisico o In functie van maternele leeftijd, meestal laag o 0,5-1% 1%: Mozaïcisme Oorzaak? o Non-disjunctie tijdens mitose (post-zygotisch) Herhalingsrisico? o Niet verhoogd (leeftijdsrisico moeder) Verschillende types o Somatisch wanneer verspreid over het lichaam o Gonadaal: enkel in de cellen van de kiembaan (dus enkel in geslachtscellen) o Bij conceptie enkel in de placenta en niet in de baby zelf 53 4%: Robertsoniaanse translocatie Lethaal: evolueren niet verder o Monomsie = niet leefbaar: ofwel niet implanteren of zeer vroegtijdig tot miskraam leiden o Ook trisomie 14 Gebalanceerde translocatie o Mensen die dit hebben zijn gezond en ondervinden geen effecten o Verhoogd risico op miskraam & verhoogd risico op kindje met T21 + zien problemen met de vruchtbaarheid bij mannen ▪ Fout tijdens bevruchting (tijdens meiose) met normaal haploïd chromosomencomplement ▪ Bij paring van de chromosomen tijdens de profase wordt er trivalent gevormd i.p.v. bivalent. Er kan op verschillende manieren een scheiding gebeuren. ▪ Gebalanceerde translocatie kan dus ongebalanceerd worden doorgegeven 54  Oorzaak: Niet-gebalanceerde segregatie van robertsoniaanse translocatie o o 3e exemplaar zal vasthangen aan chr 13 o Herhalingsrisico: ▪ In functie van oorsprong translocatie (welke ouder er drager is) De novo: risico cfr vrije trisomie Vader drager: 1-3% Moeder drager: 10-15% o Stamboom: ▪ Blanco ▪ Herhaalde miskramen, T21 of andere trisomieën 6.5.2.2 Trisomie 13: Patau syndroom 6.5.2.2.1 Klinische kenmerken Gespleten lip/ verhemelte Microcefalie, holoprosencefalie, microftalmie 90% cardiale afwijking Polydactylie (vinger teveel) 6.5.2.2.2 Voorkomen Zelden bij geboorte : 1/16 000 o Spontaan miskraam Prenatale detectie via o NIPT o Echografische afwijkingen : IUGR, MCA -> TOP o Duidelijker dan bij T21 (zwangerschap wordt ook vaker afgebroken door lage overlevingskansen & moeilijke ontwikkeling) 6.5.2.2.3 Oorzaak Zelfde als bij trisomie 21 Meestal non-disjuncte meiose (-maternele leeftijd) Mozaïcisme Ongebalanceerde robertsoniaanse translocatie “vri e’ 1 6.5.2.3 Trisomie 18: Edwards syndroom 6.5.2.3.1 Klinische kenmerken Prenatale groeivertraging Microcefalie “ lenched fists” Rocker-bottom feet Hartafwijkingen Afwijkingen andere orgaansystemen 55 6.5.2.3.2 Oorzaak Meestal non-disjuncte meiose (-maternele LT) Mozaïcisme Ongebalanceerde reciproke translocatie 6.5.3 Turner syndroom “A s ndrome of infantilism congenital we ed nec and cu itis valgus” -Dr Henry Turner) Dat ze klein zijn en geen ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken hebben, grotere of bredere nekplooi en hun hoek van hun elleboog is groter -> men ontdekte in 1959 de oorzaak en men merkte op bij meisjes: dat het Barr lichaampje afwezig is + 1 exemplaar van X chromosoom 6.5.3.1 Klinische kenmerken Incidentie bij levendgeboren meisjes: 1/5000 – 1/10 000 o Frequenter bij conceptie Prenataal: verdikte nekplooi o Ook bij down, gyneacoloog kijkt er naar bij echo Postnataal: oedeem voetjes, webbed neck o Opgezwollen voetjes waarbij nadien vocht wegtrekt maar overtollige huid blijft wat Klein gestalte (gem 145 cm) o ∞ aplo-insufficiëntie SHOX gen in pseudo-autosomale regio ▪ X inactivatie niet alle genen worden ge nactiverd dus regio’s die voorkomen op X als Y chromosoom) ▪ SHOX gen ontsnapt normaal aan die inactivatie → dus ontsnapt normaal aan beide, ze zijn dus kleiner doordat gen X tot expressie komt? ▪ Hebben maar 1 SHOX gen Cubitus valgus: arm niet volledig kunnen strekken 15% aangeboren hartafwijking (coarctatio aortae) Aangeboren nierafwijking o Waarbij de 2 nieren gefusioneerd zijn Gonadale dysgenese: o Follikels gaan al voor geboorte verloren → ovaria blijven over als bindweefselstrengen (streak gonads) ▪ Geen productie oestrogenen, primaire amenorree, infertiliteit ▪ Wordt soms pas laat gediagnosticeerd want puberteit niet op gang komt (follikels al snel uitgeput), ze kunnen dit wel op gang brengen maar fertilititeit kunnen ze niet veranderen & dus geen biologische eigen kids krijgen 56 6.5.3.2 Cognitieve en sociaal-emotionele ontwikkeling Intelligentie gewoonlijk normaal, echter vaak o Leerproblemen o Tragere verwerkingssnelheid o Zwakke schrijfmotorische vaardigheden Socio-emotionele moeilijkheden o Minder sociale vaardigheden o Minder maturiteit o Neiging tot isoleren en onzekerheid o Kleine gestalte en/of andere medische problemen belemmeren ook vlotte inpassing in de groep Problemen hogere executieve functies; zwak planmatig vermogen 6.5.3.3 Taalontwikkeling en logopedische aspecten Gewoonlijk verbaal vrij sterk Verbaal IQ > performaal IQ Toch verhoogde incidentie van o Vertraagde TO o Articulatieproblemen o Stotteren Moeilijker met ruimtelijk-inzichtelijke taken Verhoogde incidentie van dyscalculie (als gevolg van ruimtelijk inzichtelijke taken) 6.5.3.4 Diagnose FISH: maar 1 signaal oplichten en karyotype: 1 X chromosoom 6.5.3.5 Oorzaken Meestal monosomie X tgv non-disjunctie in meiose Soms mozaïcisme tgv non-disjunctie in mitose Andere afwijkingen (bvb ringchromosoom) (niet in detail bestuderen) 6.5.4 Klinefelter syndroom 1 / 1000 jongens Meestal 47,XXY; ook mozaïcisme mogelijk Grote gestalte Gynecomastie (wat meer vetophoping thv de borsten) Normale intelligentie, soms tragere TO, leerproblemen Gedragsproblemen Testiculaire insufficiëntie (fibrosering van de testes) o Verlaagde testosteron o Afwezige of sterk verstoorde spermatogenese o Infertiliteit; soms wel zaadcellen bij biopsie Wordt heel vaak niet herkend want kenmerken zeer subtiel 6.5.5 Triploïdie Extra paterneel chromosomaal complement: o Grote placenta (hydatiforme mola), kleine baby Extra materneel chromosomaal complement: o Kleine placenta, kleine baby Bijna steeds miskraam 57 6.6 Quiz Waarom hebben niet alle vrouwen Turner syndrooom? Bij 46, XX vrouwen wordt 1 X chromosoom geïnactiveerd. (besproken) Lapjeskatten zijn bijna altijd vrouwtjes.Is een lapjeskat toch een kater, dan is er genetisch iets mis gegaan en is hij (meestal) onvruchtbaar o Lijkt op Klinefelter s. Als kat XXY heeft -> gaat die mannelijk zijn MAAR van zodra er meer dan 1 X chromosoom is gaat er 1 geïnactiveerd worden & gaat hetzelfde proces optreden als bij vrouwelijke katten, waarbij in sommige cellen het ene X chromosoom geïnactiveerd is en in andere het andere X chromosoom wordt -> typische lapjes gaan zien 6.7 Structurele chromosoomafwijkingen Breuk van een chromosoom met herstel in een andere configuratie: Kapot en op een andere manier terug aan elkaar Gebalanceerd: chromosomencomplement is compleet, zonder verlies of winst van genetisch materiaal o Gewoonlijk onschadelijk voor de persoon zelf, tenzij breekpunt in belangrijk functioneel gen ▪ I … o Risico voor ongebalanceerd nageslacht Ongebalanceerd: verlies of winst van chromosomaal materiaal o Ernstige gevolgen: infertiliteit, miskraam, MCA/ ID (= multiple congenital anomalies en intelectual disabilities) 6.7.1 Translocatie = uitwisseling van chromosomaal materiaal tussen niet-homologe chromosomen 6.7.1.1 Robertsoniaans: breekpunten thv centromeren van 2 acrocentrische chromosomen Uiteindelijk 1 chromosoom minder 6.7.1.2 Reciprook: breekpunten overal mogelijk Uitwisseling van segmenten Ontstaan van 2 nieuwe derivatie 6.7.1.2.1 Gebalanceerde reciproke translocatie Incidentie: ongeveer 1/500 a 1/1000 personen (niet zo zeldzaam) Meestal uniek in bepaald familie Tijdens meiose kunnen chromosomen niet normaal paren tot bivalenten o Tijdens profase 1 o Vorming van pachyteen quedrivalent ▪ 4 chromosomen die tegen elkaar liggen en doen crossing want zoeken homologe segmenten 58  # = normaal + man (xy) Translocatie tussen korte arm van chrom 3 & lange arm van chrom 4 Geen gezondheidsproblemen voor die persoon zelf maar voor problemen zorgt bij meiose (tijdens 1ste meiotische deling zal er bij cross-overs)→ ontstaan quadrivalent → verschillende configuraties 6.7.1.2.2 Vorming van quadrivalent tijdens pachyteen in meiosis 1 Tijdens pachyteen in meiose 1 vormen homologe chromosomen normaal een bivalent en gebeuren cross-overs → igv translocatie wordt een quadrivalent gevormd Meestal 2:2 segregatie 1 Alternate segregation: leidt tot normale of gebalanceerde gameten o A+D normaal o B+C gebalanceerd 2 Adjacent 1 segregatie: niet-homologe centromeren segregeren samen o Te veel van A en te weinig van C o A+C of B+D 3 Adjacent 2 segregatie: homologe centromeren segregeren samen o A+B of C+D 2 en 3 adjacent segregatie: leidt tot monosomie of trisomie van betrokken segmenten in de gameten (ongebalanceerde gameten) o Leidt vaak tot miskraam o Leidt altijd tot congenitale problemen en verstandelijke problemen als het toch wordt geboren Voorbeeld 3:1 segregatie o 3 chromosomen segregeren naar 1 gameet (wel levend kind) o Bekend bij recurrente translocatie (11,22) = Emanuel Syndroom o 59 6.7.1.2.3 Risico bij dragers van reciproke translocatie Infertilititeit Herhaald miskraam Kind met MCA/ID: 1-10% Genetische counseling? o Risico afhankelijk van grootte van betrokken chromosoomfragmenten ▪ Hoe groter, hoe verder de breekpunten van de telomeren o Stamboom kan meer info geven 6.7.1.3 Paracentrische en pericentrische inversie 2 breuken in zelfde chromosoom met omkering (inversie) van het tussenliggende segment o Wordt 180° gedraaid o Pericentrisch: segment bevat centromeer o Paracentrisch: segment bevat centromeer niet; ligt op 1 chromosoomarm ▪ Vaak mensen die komen naar fertiliteitscentrum waarbij dit wordt ontdekt 6.7.1.4 Ring chromosoom Breekpunt op beide chromosoomarmen o Uiteinden gaan fuseren tot ring o Distale fragmenten gaan verloren Ring gaat vaak verloren tijdens mitose o Mozaïcisme voor cellen met monosomie & cellen met chromosoom, bvb in Turner syndroom 6.7.2 Microdeleties- en duplicaties Kopij nummer varianten (CNV) Waarbij er binnen chromosoom een stukje teveel is (duplicatie) of stukje te weinig (deletie) -> zien dat dit vaak over kleine stukjes gaat en zorgt ook voor problemen 6.7.2.1 Diagnose Array CGH: Comparative Genome Hybridization = moleculaire karyotypering Resolutie tot 5-10 kb o Vaak te klein om die microstukjes te vinden o Nieuwe techniek om naar chromosomen te kijken Klonen voor volledige genoom vastgehecht op draagglaasje o DNA van onze patiënt aan toevoegen o DNA van referentiepatiënt met normaal aantal chromosomen toevoegen o Deze wordt fluorescent gelabeld in een verschillende kleur aan de referentieDNA (rood) & patientenDNA (groen) 60  Mengsel van 2 DNA stalen wordt toegevoegd aan die draagglaasjes & hierin gaan DNAstukjes hun complementair DNA opzoeken. o Die DNA stukjes gaan hybridiseren, gaan vasthechten op die glaasjes & afhankelijk van de hoeveelheid DNA van een stukje chromosoom gaan we een verschillende kleur zien verschijnen per probe Geel = evenveel DNA Rood = minder patiënten DNA Groen = meer patiënten DNA zoals trisomie 21 Wordt met computer geanalyseerd o Toepassingen: opsporen chromosoomafwijkingen ▪ Met hoge resolutie ▪ Genoomwijd ▪ Slecht kleine hvlh DNA nodig ▪ Geen delende cellen nodig (voordeel) ▪ Gebalanceerde translocaties zullen we hierbij niet vaststellen (nadeel) Microdeleties tgv random deletie o Random breekpunten o Variabel tussen patienten o Kritische regio 6.7.3 Fenotypische effecten van CNVs beoordelen CNV: copijnummervariant SNV: single nucleotide variant Hoe weten we of goedaardige varianden de oorzaak zijn van het fenotype? Grootte: Hoe groter variant hoe meer kans dat het pathogeen is Databases van patiënten vs databases normale individuen o Deze bestaan nu dus kunnen we altijd terugkijken Functie van genen in de regio? o Inhoud van de regio & wat is de functie van die speciale genen Overgeërfd van gezonde ouder vs de novo? o Bij ouders onderzoek herhalen en kijken of we die afwijking terugvinden (bv iemand met zware mentale achterstand) o Indien overgeërfd: segregatie met fenotype? Heel nuttig onderzoek waarbij we veel diagnoses kunnen stellen bij kids & hele kleine deleties & duplicaties vaststellen maar deze zullen niet altijd een pathogeen effect hebben Recurrente microdeletie/-duplicatie syndromen o Sommige syndromen hebben steeds dezelfde breekpunten o Gevolg van low-copy repeats die in tandem voorkomen op zelfde chromosoom ▪ DNA sequenties die dicht bij elkaar liggen op hetzelfde chromosoom en gelijkaardig zijn o Risico voor verkeerde alignatie tijdens meiose o Wanneer crossover optreedt tussen deze verkeerd gealigneerde repeats ontstaat duplicatie & deletie ▪ Bij het ene chromosoom duplicatie en bij het andere deletie o “non-allelic homologous recom ination” 61 6.7.4 22q11 deletie = velocardiofaciaal syndroom = syndroom Di George/Shprint Ouders hebben normale chromosomen maar in sommige gevallen overgeërfd Incidentie: 1/4000 o Een van de meest frequent voorkomende deleties 90% de novo, 10% overgeërfd 6.7.4.1 Kenmerken Velo: verhemelteproblemen (voedingsproblemen & nasale spraak) ardio: 0% conotruncale hartafwi ingen oa tetralogie van Fallot … o Vb waarbij een gaatje is tussen de hartkamers & bloed gemengd wordt, of stenose waardr aorta van beide hartkamers vertrekt Faciaal: o Typisch lange neus met brede neusbrug o Klein mondje o Kleine kin o Laagstaande oren o Relatief kleine schedel Lange, smalle vingers 6.7.4.1.1 Klinische aspecten Aangeboren hartafwijking (- : “conotruncale” afwi ingen: S ventri el septum deffect tetralogie van Fallot, truncus arteriosus o Ernst van afwijking zal verschillen (soms nog gevallen waarbij het meevalt) Thymushypoplasie -> immuunstoornissen o Onderontwikkeling van thymus Parathyroïdhypoplasie -> calciumstoornissen o i schild lieren minder goed gevormd: spier rampen epilepsie … Bijzondere gelaatskenmerken Groeiachterstand 6.7.4.1.2 Velofaryngeale aspecten (vooral dit) 11% heeft overt cleft palate o Zz cleft lip + cleft palate of cleft lip alleen Maar 65% heeft meer subtiele velofaryngeale incompetentie tgv o Submuceuze cleft palate o Bifiede uvula o Velofaryngeale dysfunctie ▪ Structureel: kort palatum ▪ Functioneel: hypotonie van de faryngeale musculatuur Kan presenteren als o Polyhydramnios (teveel aan vruchtwater) o Nasale regurgitatie (terugvloeien van voeding langs de neus) o Abnormale nasale resonantie & emissies (nasale stem) ▪ Moeilijke spraakverstaanbaarheid ook tgv articulatiestoornissen ▪ Recurrente / chronische sinusinfecties Milde vormen niet steeds herkend, maar spraakproblemen kunnen soms verbeteren na velofaryngeale chirurgie 62 6.7.4.1.3 Ook vaak Voedingsproblemen GV: sensorineuraal of conductief (frequent otitis media) Stridor tgv laryngeaomalacia, laryngeaal web, vasculaire ring o Obstructie van AH “as mmetric cr ing face” 6.7.4.2 Psychomotorische ontwikkeling Vertraagde psychomotorische mijlpalen: Hypotonie Grove motoriek: problemen met evenwicht & coördinatie Fijne motoriek: problemen met oog-handcoördinatie, schrijven, tempo-problemen -> belang van kinesitherapie & ergotherapie 6.7.4.3 Cognitieve aspecten Gemiddeld IQ -70a80 (2/3 in range 55-85) o Meeste zwak begaafd Discrepant profiel: verbaal IQ > performaal IQ Lager performaal IQ tgv zwak visueel-ruimtelijk inzicht, zwakke visuele perceptie & traag tempo o Verbaal sterker dan ruimtelijk-inzichtelijk, lezen sterker dan wiskunde 6.7.4.4 Taal en spraakontwikkeling Vertraging expressieve taal (taalverwerving) o 70% zegt geen woordjes voor 2 jaar 2/3 van de kids vertonen ernstige en complexe spraakstoornissen o Aanvankelijk klinkerspraak o 75% van de kids met 22q11.2 DS vertonen VPI (nasaliteitsproblemen) Tgv oa hypotonie, gehoorproblemen, VF insufficiëntie, cognitieve achterstand 6.7.4.4.1 Logopedische begeleiding Algemeen principes belangrijk bij kids met 22q11 DS: otal communication approach: com inatie van… o … orale communicatie taaltherapie o … non-verbale communicatie, gebarentaal (SMOG) o … articulatietherapie o … nasaliteitstherapie o … mondmotorische therapie o … multi-sensorische therapie: ver aal visueel tactiel auditief manueel grafisch … GON type 7 (ondersteuning voor spraak/taalproblematiek en gehoorproblematiek) 6.7.4.5 Soms chirurgische behandeling noodzakelijk Heroriënteren levatorspieren (bij submuceuze spleet) Push-back van het verhemelte Sluiten cleft palate 63 6.7.4.6 Gedrag Enerzijds impulsief en desinhibitie, anderzijds verlegen en teruggetrokken Aandachtsstoornissen (ADHD) Angsten Moeilijkheden in sociale interactis (20% ASS) Volwassenen: 60% psychiatrische problemen o Schizofrenie bij 25% van patiënten o ¼ van patiënten ontwikkelen psychoses o (1/100 a 200 pat met schizofrenie heeft 22q11 deletie 6.7.4.7 Diagnose Interfase FISH Metafase FISH Array CGH o Waarbij we de deletie goed kunnen in kaart brengen: normale delen liggen op de nullijn & punten op lager stukje ligt lager en wordt duidelijk gemaakt 6.7.5 Williams-Beuren syndroom = microdeletie chromosoom 7q11.23 Incidentie: - 1/20 000 meestal de novo 1,5-1,8 Mb 6.7.5.1 Kemerken 6.7.5.1.1 Gelaatskenmerken “ lfen” gezicht e: reed voorhoofd orte neus olle wangen rede mond met volle lippen stellate iris (witte lijntjes in de iris) 6.7.5.1.2 Klinische aspecten Cardiovasculaire problemen o Vaak supravalvulaire aortastenose o Perifere pulmonaal stenose o Hypertensie (vasculaire stijfheid, nierarteriestenose) Klein gestalte Hormonale stoornissen, oa hypercalcemie Vaak gebitsafwijkingen 6.7.5.1.3 Ontwikkeling Hypotonie en vertraagde psychomotorische ontwikkeling TO is vertraagd, maar wordt later relatieve sterkte o Je zal hun IQ vaak hoger inschatten doordat ze verbaal sterk zijn VB bij 75%: meestal mild 64 6.7.5.2 Cognitief en sociaal profiel Sterk KTG Sterk verbaal: relatief goede taal- en spraakvaardigheden Erg zwakke ruimtelijk-inzichtelijke vaardigheden Sociale persoonlijkheid: over-vriendelijk, empatisch Niet-sociale angsten Moeilijkheden met emotieregulatie en sensorische prikkelverwerking Concentratieproblemen en gevoelig voor afleiding; ADHD o Mondelinge uitleg om een olifant te tekenen & kan je dus niet herkennen want ruimtelijk- inzichtelijk zeer slecht o DS: down syndroom – kunnen het nog redelijk en duidelijk beter dan WS 6.7.5.3 Logopedische aspecten Hese stem (stemband dysfunctie) Chronische otitis media Hyperacusis bij 90%, soms fobie voor specifieke geluiden Progressief sensorineuraal GV: mild-matig 6.7.5.3.1 Taal bij kinderen met WS Taal is een sterkte, maar er zijn discrepanties o Sterke WS en fonologie o Zwak relationeel taalgebruik en pragmatica, leesbegrip en grammaticale constructies Logopedische behandeling o Initieel owv vertraagde TO o Later owv specifieke zwaktes 6.7.5.4 Elastine gen Puntmutaties in dit gen veroorzaken arteriopathie zoals bij Williams o Microdeletiesyndroom (dit gen verantw voor problemen thv hart & stembanden) 6.7.5.5 Diagnose: array CGH 65 6.7.6 Smith-Magenis syndroom = microdeletie 17p11.2 tgv homologe recombinatie tussen flankerende low-copy repeats: 90-95% Dus op korte arm Intragenische mutatie RAI1: 5-10%, meestal de novo 6.7.6.1 Kenmerken 6.7.6.1.1 Gelaatskenmerken Breed en vlak gelaat, vlak achterhoofd Diepliggende ogen, korte en volle neus Bijzonder mondje 6.7.6.1.2 Klinische aspecten Geboren hartafwijking: 1/3 Kleine gestalte Gespleten lip/verhemelte of VF insufficiëntie Hypotonie Ontwikkelingsvertraging VB: IQ range 20-78 gemiddeld 50 6.7.6.2 Specifiek gedragsprofiel Emotionele ontwikkeling loopt achter tov intellectuele ontwikkeling Gedragsproblemen worden duidelijk vanaf 18-24m Moeilijkheden in sociale interactie Zelf-agressief gedrag: hoofdbonken, nagels uittrekken (onychotillomanie), voorwerpen in lichaamsopeningen steken (polyembolokoilamanie) o Wringen met de handjes, plekken op armen van automutilatie Stereotypieën: self hugging, body rocking 6.7.6.3 Slaapstoornissen Verstoord circadiaan patroon van melatonine secretie Gefragmenteerde slaap: vaa wa er worden s’nachts Heel vroeg wakker en slaperig overdag 6.7.6.4 Taal en logopedische aspecten Frequente otitis media; vaak tympanostomie nodig Conductief GV (Tvbuisjes nodig wss) Vanaf adolescentie ook vaak sensorineuraal GV Hyperacusis Vertraagde TO: expressief > receptief Vaak articulatieproblemen Hese en hypernasale stem -> Logopedische therapie: total communication approach 6.7.6.5 Diagnose FISH Array CGH Mutatie-analyse RAI1 o # pat waarbij er X diagnose gesteld kan worden bij pat die syndroom hebben niet tgv deletie maar tgv een mutatie in RAI1-gen (kind met normale array -> mutatie-analyse aanvragen) 66 6.7.7 Cri-du-chat syndroom Deletie van de kort arm van chromosoom 5: 5p- Variabele grootte deletie: detectie via array CGH of karyotype Incidentie: 1/50 000 Oorzaak o 85% de novo deletie o 10-15% ongebalanceerde reciproke translocatie 6.7.7.1 Klinische kenmerken Variëren afhankelijk van grootte deletie Hoge schrei (tgv onderontwikkeling larynx) Ontwikkelingsvertraging en VB: meestal matig-ernstig Spraakvertraging Soms gedragsproblemen Microcefalie Gelaatskenmerken: hypertelorisme (ogen die wat verder uit elkaar staan), laagstaande oren, kleine kin, rond gezicht Groeivertraging 6.7.8 Wolf-Hirschorn syndroom Deletie van de korte arm van chromosoom 4: 4p- Variabel grootte deletie: detectie via array CGH of karyotype Incidentie : -1/50 000 Oorzaak o 87% de novo deletie o 13% ongebalanceerde reciproke translocatie 6.7.8.1 Klinische kenmerken Groeivertraging: prenataal en postnataal VB: mild-ernstig Microcefalie Epilepsie Gespleten lip/verhemelte Bijzondere gelaatskenmerekn: hoge, boogvormige wenkbrauwen, brede neusbrug Aangeboren hartafwijkingen en andere afwijkingen 6.8 Conclusies m.b.t. chromosomale afwijkingen Multipele congenitale afwijkingen/ dysmorfie Ontwikkelingsstoornissen Miskramen/ mors in utero/ neonataal overlijden o Eerstelijndsonderzoek: array CGH Belang van diagnose voor o Informatie over te verwachten evolutie ▪ Genetische counseling mbt herhalingsrisico ▪ Mogelijk andere onderzoek vermijden o Fertiliteitsproblemen, bvb: ▪ Translocatie: mechanische disruptie in meiose → falen van gametogenese ▪ Klinefelter (verklaart -5% azoöspermie) o Herhaald miskraam : > 2 opeenvolgende miskramen ▪ 3-6% structurele chromosoomafwijkingen bij 1 van de partners ▪ Erstelijnsonderzoek: conventioneel karyotype 67 6.8.1 Diagnose van chromosomale afwijkingen Toepassingen karyotype o Op dit moment ikv infertiliteit, herhaald miskraam -> Opsporen translocaties Toepassingen FISH o Snelle diagnose aneuploïdie of gerichte analyse microdeletie/-duplicatiesyndromen Toepassingen CGH o 1e lijnstest bij pathologie met ontwikkelingsachterstand, VB, congenitale afwijkingen o Prenatale toepassing bij echografische afwijkingen o Nadelen ▪ Kan X gebalanceerde chromosoomherschikkingen vaststellen ▪ Detectie van kopij nummer varianten (CNVs) zonder klinische betekenis (VUS) 7 Monogenetische overerving: principes van Mendeliaanse erfelijkheid 7.1 Wetten van Mendel Experiment: rode en witte bloemen kruisen o Altijd rood o Als de 2e generatie werd gekruisd was er wel variatie Bij elke erfelijke eigenschap behoren 2 allelen, maw genotype van eigenschap wordt bepaald door 2 allelen, waarbij één dominant is en één recessief. Segregatie: Allelen segregeren per toeval, maar in gelijke mate (50%) naar de gameten, maw slechts één van de twee allelen kan doorgegeven worden Uniformiteit: kruising van homozygoten met verschillende allelen leidt tot identieke en heterozygote nageslacht Independent assortment: verschillende genen segregeren onafhankelijk naar het nageslacht Maar: dit is niet waar voor gelinkte genen op hetzelfde chromosoom 7.2 Stamboomonderzoek 7.2.1 Symbolen stamboom Schuine streep is overleden 68