Recherche Clinique PDF

25/09/20 — 8h00-10h00 UE Prise des Fonctions Hospitalières GRIS Jean Christophe RUSAFA Fabien PAYAN Matthieu Recherche Clinique I. Définition La recherche clinique appartient à la famille de la recherche biomédicale. Elle désigne couramment les recherc...

25/09/20 — 8h00-10h00 UE Prise des Fonctions Hospitalières GRIS Jean Christophe RUSAFA Fabien PAYAN Matthieu Recherche Clinique I. Définition La recherche clinique appartient à la famille de la recherche biomédicale. Elle désigne couramment les recherches menées sur l’être humain, malade ou non malade (bien portant). La recherche biomédicale est une recherche organisée et pratiquée sur l’être humain en vue de son développement des connaissances biologiques ou médicales Dispositions légales et réglementaires encadrant les recherches biomédicales en France: Les fondements de cette réglementation sont la loi Huriet-Serusclat (1988) relative à la protection des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale. Les dernières modifications majeures: - En 2004, relative à la politique de santé publique avec transposition de la directive européenne (intégration des sensibilités des états membres) - La loi Jardé en 2012, relative aux recherches impliquant la personne humaine visant à « faciliter cette indispensable recherche organisationnelle tout en organisant l’information complète des personnes concernées et leurs protection » Parmi les recherches biomédicales, il y a: - Recherche portant sur médicament à usage humain - Recherche portant sur DM ou Dm de diagnostic in vitro - Recherche portant sur cosmétique et tatouage - Recherche ne portant pas sur un produit mentionné à l’article L5311-1 du Code de Santé Publique (médicament, contraceptif, dispositif médical, etc) - Recherche portant sur un produit sanguin labile, un tissu ou un organe d’origine humaine ou animale et sur les préparations de théorie cellulaire. - Il y a aussi les essais cliniques interventionnels: Leurs but est l’évaluation d’un traitement non validée chez l’homme Ceci est fixé par une méthodologie spécifique, avec élaboration d’un protocole de recherche comparatif, ce protocole tient compte du budget, du nombres d’individu que l’on peut intégrer à cet essai et du niveau de preuve souhaité - Les recherches biomédicales portent sur: - Produits de santé Médicament, DM, thérapie cellulaire, thérapie génique Recherche en soins courants portant sur un médicament Extensions d’indication - Hors produits de santé - Diagnostique, physiopathologique, génétique - Les recherches en soins courants - Il y a aussi la recherche ou études sites « non-interventionelles » - Qui concerne la stratégie thérapeutique, qui relève de la pratique courante, dans les conditions d’AMM - Il peut s’agir d’une étude de données ne nécessitant aucune procédure supplémentaire de diagnostic ou de surveillance pour la prise en charge thérapeutique dont bénéficie le patient reposant sur la collecte 1 sur 9  puis l’exploitation de données médicales. Les méthodes d’exploitation des données ne cessent d’évoluer avec le temps, ce qui permet d’avoir plus de précision. II. Position de la recherche clinique au sein de la recherche La recherche fondamentale est orientée vers les domaines fondamentaux d’une discipline; opposée à la rechercher appliquée - En laboratoire, en amont de l’humain - Il n’y a donc pas d’inclusion d’être humain La recherche translationnelle - Traduit les efforts à produire des applications concrètes à partir de connaissances fondamentales - Cible les boucles de rétroaction itératives entre la recherche fondamentale et la recherche clinique - En résumé c’est un intermédiaire entre recherche fondamentale et clinique, qui à pour but d’améliorer la perception de la connaissance La recherche clinique / biomédicale se fait au chevet du patient, avec une confiance entre le patient et l’équipe médicale. On oppose ce qui est fait en industrie avec les établissements de soins (académique). Ces derniers étudient des sujets que les industrie ne touchent pas car il y a une insuffisance de promesses financières. La recherche sur les soins courants vise à étudier des actes pratiqués et des produits utilisés de manière habituelle mais nécessitant des modalités particulières de surveillance prévues par un protocole adéquat. Elle ne relève de la recherche biomédicales que si elle porte sur des médicaments. Cette recherche est aussi soumise à l’avis d’un comité de protection des personnes, à l’information et à l’accord du patient. La loi Jardé, 3 grandes catégories de recherches Catégorie 1: Les recherches interventionnelles qui comportent une intervenion sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle. C’est cet qui demande le plus d’autorisations, de surveillance et de sécurité. Catégorie 2: les recherches interventionnelles qui ne comportent que des risques et des contraintes minimes → liste fixée par l’arrêté du ministre de la santé et après avis du directeur de l’ANSM: 1) Lorsque l’on étudie une stratégie diagnostic 2) Lorqu’on administre un produit lorsque les conditions de prescription sont conforme 3) Administration de médicament conformément à leur AMM ou si on a des données fiables qui montre que les risques sont minimes 4) Réalisation d’actes qui sont non exceptionnel 5) Prélèvement et collecte de sang (quantité fixé) 6) Prélèvement et collecte d’échantillons biologique (qui ne soit pas le sang), tout cela est encadré (volume, nombre, …) 7) Tout ce qui concerne l’imagerie 8) Tout ce qui est du domaine des consultations médicales et des soins infirmiers 9) Les techniques de traitement 10) La psychothérapie 11) Les changements de pratiques 12) Tout ce qui touche à des questionnaires (qualité de vie, …) Catégorie 3: Les recherches non interventionnelles prospectives dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic, de traitement ou de surveillance. 2 sur 9 N’entrent pas dans la loi Jardé (il y a donc peu de démarche) - Les recherches non interventionnelles et rétrospectives - Recherche portant sur les données existantes avec changement de finalité et/ou portant sur des éléments biologiques existants NB: la recherche sur le médicament: - Jusqu’en octobre 2018: loi Jardé - Ensuite: réglementation européenne (mais cela a du mal à ce mettre en place) III. Méthodologies de recherche biomédicale Elle permettent d’avoir un niveau de preuve différent Essai contrôle-randomisé (RCT) (Mr Gris part du principe qu’on connait les principes de base) - Controlé: traitement testé vs traitement de référence ou placebo - Randomisé (tirage au sort) - Procédure d’affectation cachée → On utilise « l’aveugle » (si sans aveugle on dit réalisé « en ouvert ») Classification par plan d’étude: - Groupes parallèles: chaque participant est aléatoirement assigné à un groupe et tous les participants du groupe reçoivent l’intervention A, B ou C - Crossover: au cours de l’étude, chaque participant reçoit l’intervention A puis B dans un ordre aléatoire (les deux interventions se font à distance dans le temps, pour laisser mie temps à l’organisme d’éliminer le premier traitement). Ceci permet de montrer une différence d’efficacité intra-patient, ce qui permet d’inclure moins de patients et d’être très puissante terme de comparaison - En Cluster (ou groupe): deux groupes préexistants de participants (écoles, famille, villages) sont alloués de façon aléatoire aux différents traitement de l’essai; tous les sujets d’un même groupe font l’objet d’une même intervention A ou B - Factoriel: chaque participant est randomisé aléatoirement et reçoit une certaine combinaison d’interventions (par exemple le groupe 1 reçoit vitamine X et vitamine Y, le groupe 2 vitamine X et placebo Y, …). On teste donc l’efficacité de l’association de médicament - En corps divisé (split-body): chaque malade est son propre témoin. On essaye le traitement A sur un organe (par exemple l’oeil) et un traitement B sur un autre organe (l’autre oeil) Classification par l’hypothèse: - Supériorité: le but est de montrer que le traitement A est supérieur à B. Ceci était très utilisé dans le passé. Actuellement, ce type d’essai nécessite trop de patient (donc trop couteux) pour montrer la supériorité d’un nouveau traitement. - Non-infériorité: le but est de montrer que le traitement A fait aussi bien que le traitement B sur un critère de jugement avec un intervalle de confiance de la non-infériorité prédéfini (tolérance). Le risque est, après plusieurs tests de ce genre, de dire qu’une molécule de dernière génération est aussi efficace qu’une molécule de première génération alors que ce n’est pas le cas car on additionne les intervalles de confiance. (Ex: on dit que A=B avec une légère incertitude, puis B=C avec une incertitude, puis C=D avec une incertitude. Donc, logiquement, A=B=C=D, mais A peut être différent de D car on ajoute les incertitudes à chaque fois) - Equivalence: l’hypothèse est que l’efficacité de deux interventions n’est pas distinguable (très critiqué en pratique) Facteurs qui peuvent limiter la validité externe des RCT: - Le lieu d’inclusion (ce qui fonctionne avec une population d’un pays peut ne pas marcher dans une autre population) - Les caractéristiques des patients (les RCT peuvent inclure des patients dont le pronostic est meilleur que la moyenne ou peuvent exclure des femmes, des enfants, des personnes âgées ou des patients avec d’autres pathologies) - Procédure de l’étude (un RCT peut nécessiter des procédures diagnostiques ou un suivi intensif qui peuvent être difficiles à appliquer ans la pratique réelle) 3 sur 9 - Les critères d’évaluation (les RCT peuvent utiliser des critères d’évaluation composites rarement utilisés en pratique clinique ou des critères intermédiaires qui ne sont pas forcément pertinents) - Un rapport des effets indésirables incomplet Etude de cohorte - Une cohorte est une population d’individus qui répondent à une définition donnée au moment de l’inclusion et sont suivis dans le temps - Une étude de cohorte consiste à comparer la survenue au fil du temps d’une pathologie dans plusieurs sous-populations définies selon leur exposition à un facteur présumé causal (étude observationnelle). On distingue trois types de cohortes - Etudes de cohortes dites prospectives: la période se suivi débute à la date de mise en place de l’enquête; diverses données sont alors recueillies (questionnaire, test fonctionnels, indicateurs biologiques, …). Ce type d’étude demande beaucoup de moyen. - Etude de cohorte dites « historiques » ou rétrospectives: définies dans le passé, la période de suivi est terminée à la date du recueil des données. En France ces études s’intéressent le plus souvent à la mortalité ou, plus rarement, à l’incidence des cancers - Cohortes historico-prospectives: un groupe historique puis un groupe prospectif Ces études comparent la survenue de l’événement étudié dans la cohorte (prévalante, nouveaux cas, incidence, cas totaux, mortalité) à la valeur observée dans une population générale prise pour une référence (nationale, départementale, locale,…) avec des ajustements sur les facteurs de confusion (sexe, âge, année de la période suivi, …). Il est difficile de connaitre les facteurs de confusion. Des comparaisons internes sont également possibles en considérant un sous-ensemble de la cohorte constitué de sujets non exposés au risque étudié - Etude exposé / non-exposé - Comparaison du niveau de pathologie entre les 2 groupes (RR, risque relatif) Etude cas-témoin, cas contrôle - Observationnelle, rétrospective - Les groupes de sujets sont constitués en fonction de leur réalisation ou non de l’événement de santé ciblé (ex: AVC avant 45 ans): - Cas: ont constitué l’événement - Témoins: n’ont pas constitué l’événement; similaires aux cas (pour pouvoir les comparer aux cas) - Échantillonnage: basé sur une variable de « sortie », de la maladie. L’étude ne commence que quand la maladie est déjà déclarée - On compare les niveaux d’exposition dans ces deux groupes pour étudier l’association entre exposition et événement de santé - On choisit de 1 à 4 témoins pour chaque cas et la proportions de malades dans l’étude est déterminée (de 50% pour 1 témoin pour 1 cas, à 20% pour 4 témoins par cas), et ne correspond en rien à la proportion de malades dans la population cible. Plus il y a de témoin pour un même cas, plus les couts de l’étude sont élevés - Peut être niché dans une cohorte Avantages: - Relativement rapide et ne demande pas un grand budget - Pratique pour les maladies ayant une grande période de latence (apparaissant longtemps après l’exposition): une étude de cohorte nécessiterait d’avoir un suivi très long - Bien adaptée aux maladies rares: une étude de cohorte nécessiterait d’avoir un échantillon énorme. - Permet l’étude de plusieurs facteurs étiologiques dans une même étude Conclusion d’une étude cas-témoin - On a réussi à démontrer ou non qu’il y a plus de cas qui ont été exposés à une substance X que de témoins Niveau de preuve - Une bonne étude cas témoin ne démontre un résultat médical qu’avec un faible niveau de preuve 4 sur 9 Inconvénients - On ne peut pas calculer de risque relatif RR, mais seulement un odds ratio OR (rapport des cotes). Mais quand une affection est rare, ces deux valeurs sont proches. - Biais de sélection: il est important que les deux groupes soient comparables, les sujets doivent avoir le même profil. - Biais de confusion: les facteurs étudiés peuvent être des variables confondantes !!! - Biais d’anamnèse ou de mémorisation: les malades ont d’avantages tendances à se rappeler de l’exposition à certains facteurs que les témoins - Ces études ne permettent pas d’évaluer l’incidence des maladies sur un groupe exposé ou non exposé - La chronologie entre l’exposition et la maladie est difficile à établir - Et … association n’est pas causalité (facteur de risque ≠ cause) Etudes transversales (Mr Gris a passé cette partie) Niveau de preuve scientifique fourni par la littérature Grade des recommandations (études thérapeutiques) Niveau 1 (NP1) - Essai comparatifs randomisé de forte puissance - Méta-analyse (sur données individuelles) d’essais Preuve scientifique établie A comparatifs randomisés - Analyse de décision basée sur des études bien menées Niveau 2 (NP2) - Essais comparatifs randomisées de faible puissance Présomption scientifique; - Etudes comparatives non-randomisées, bien menées B - Etudes de cohortes Niveau 3 (NP3) - Etudes cas-témoins Niveau 4 (NP4) Faible niveau de preuve; - Etudes comparatives à biais importants C - Etude rétrospectives - Série de cas Les niveaux de preuve scientifique ont leur limite, tout n’est pas parfait. Les méta-analyse peuvent parfois être fait de manière trop rapide (en regardant juste des pourcentages). Ceci est très limité car les patients des différentes analyses ne sont pas les même. Il faut faire des méta-analyse sur données individuelle. Cela permet d’avoir des résultats qui tiennent compte des caractéristiques individuelles de chaque patient. Ceci permet d’avoir la plus grande puissance de niveau de preuve (mais très long à faire et difficile d’avoir les données auprès des auteurs des différentes études) IV. Deux fonctions complémentaires 5 sur 9 Promoteur est une personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale sur l’être humain, qui en assure la gestion et le financement Le promoteur institutionnel a certaines responsabilités. Il s’assure de la qualité scientifique des projets en s’appuyant sur une expertise extérieure De plus il respecte la réglementation. Il faut qu’il puisse afficher une certaine transparence des financements, qu’il apporte l’aide logistique et informatique (moyens spécifiques), qu’il mette en place un circuit pharmaceutique, qu’il assure la pharmaco ou matériovigilance et le signalements aux autorités de santé. Enfin il doit engager et contrôler des dépenses. Les promoteurs possibles sont les industries pharmaceutiques, les établissements de soins (CHU, CH, clinique) et les groupes coopérateurs médicaux constitués. Les promoteurs doivent soumettre le protocole - Pour les aspects réglementaires à l’agence nationale de sécurité du médicaments et des produits de santé (ANSM) - Pour les aspects éthiques à un comité de protection des Personnes (CPP) - Si constitution de fichiers de données individuelles à la commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL) Les promoteurs peuvent charger une CRO (société de recherche sous contrat) de mener à leur place une recherche biomédicale, d’en contrôler la qualité et le cas échéant d’en analyser les résultats L’investigateur médical, quant à lui, va formuler la question. C’est lui qui va mettre en place la méthodologie et qui va réaliser l’étude. C’est lui qui va recruter les patients et mettre en place tout ce qu’il faut pour les protéger. Il va analyser les résultats et est garant de l’intégrité scientifique. In fine, il va diffuser les résultats auprès de la communauté médicale concernée En résumé: Promoteur institutionnel: responsabilités Investigateur médecin: responsabilité Promoteur institutionnel: responsabilités - Formulation de la question de l’hypothese - qualité scientifique des projets: expertise extérieure - Méthodologie de la démonstration Respect - Réalisation de l’étude - Réglementation - Recrutement, information et protection des - Transparence des financements participants - Aide logistique et informatique: moyens spécifiques - Analyse des résultats - Circuit pharmaceutique - Intégrité scientifique - Pharmaco ou matériovigilance - Diffusion des résultats auprès des professionnels - Signalements aux autorités de santé - Engagements et contrôle des dépenses Il est rare que l’investigateur médical soit seul. Il travaille le plus souvent en équipe. Le médecin investigateur principale d’un site de recherche est l’investigateur principal (IP ou PI). Si il y a plusieurs site dans un même hôpital, il faudra désigner un Médecin Investigateur Coordinateur. Il va harmoniser la collaboration entre les différents médecins participants. Il existe un medecin collaborateur désigné par écrit par le PI, exerçant dans un lieu de recherche pour conduire la recherche sous sa surveillance explicite Parfois ils seront aidé d’un organisme monté et labellisé par l’INSERM, qu’on appelle Centre d’Investigation Clinique (CIC). Ce sont des structures le plus souvent hébergés par des CHU. Ces structures on une triple mission: elles doivent favoriser la recherche translationnelle, mettre à disposition des ressources méthodologiques qui permettent d’élaborer un protocole et doivent fournir du personnel dédié à la recherche clinique. Il existe plusieurs type de CIC: - CIC dits plurithématique: mise en oeuvre d’essai thérapeutiques de phase I et II visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’activité d’un produit de santé - CIC spécialités en épidémiologie clinique: appui méthodologique, aide logistique, recherches d’épidémiologie clinique et conduite d’essais thérapeutiques multicentriques 6 sur 9 - CIC intégrés en biothérapies: thérapie cellulaire, thérapie génique, vaccinologie, transplantation - CIC spécialisés en innovations technologiques: Equipements et dispositifs médicaux Dans un « Lieu de Recherche » Un lieu de recherche est un lieu de soins, service hospitalier ou tout autre lieu d’exercice des professionnels de santé, disposant de moyens humains matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s’y prêtent, dans lequel se déroule une recherche biomédicale. Le médecin va travailler avec l’aide de professionnels de la Recherche Clinique - Attaché de Recherche Clinique (ARC): il est là pour faire le lien entre promoteur et investigateur. C’est lui qui est garant de la réglementation clinique. Il va veiller au bon déroulement des études, avec le respect des normes définies selon le protocole et les bonnes pratiques cliniques. Il veille aussi à l’exactitude des données et prépare la clôture de l’étude - Technicien d’études Cliniques (TEC): il assiste le médecin investigateur dans le déroulement de l’étude clinique. En amont, il peut gérer des aspects logistiques et aider à constituer la cohorte. Pendant l’étude, il veille à la qualité du déroulement de l’essai en collaboration avec l’équipe médicale et les infirmiers de recherche - Infirmier de Recherche Clinique: il assiste l’investigateur, accompagne le volontaire ou le patient tout le long de l’étude (information des procédures de l’essai, réalisation des soins et examens prévus, recueil de données nécessaires à l’étude, retranscription pour que le promoteur puisse les analyser) V. Ensemble des acteurs/compétence à réunir Le chef de projet va superviser un ensemble d’étude clinique en cours et va avoir pour rôle de coordonner les différentes étapes Le data-manager est quelqu’un qui va vérifier que ce qui est rentré dans le cahier d’observation final est cohérent. Il va mettre en place des questions internes qui vont chainer les donner pour évaluer leur plausibilité relative (Exemple: il est illogique d’utiliser des hommes pour une étude sur la contraception orale). Le biostatiticien reçoit la base de donnée consolidée par le data-manager et applique les méthodes statistiques pour réaliser le protocole. 7 sur 9 Organisation de la Recherche Biomédicale à l’Hôpital Les structures de pilotage sont premièrement la Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation (DRCI). C’est une structure transversale à la fois administrative et médicale. La DRCI est chargée de développer la recherche à promotion hospitalière et de développer et mettre en place toutes les règles de promotion. Les DRCI bénéficient de personnels hospitaliers spécialisés (chefs de projets, ARC, TEC, …). Ils vont surveiller et contrôler la qualité des protocoles de recherche et vont veiller à la bonne gestion pharmaceutique des essais cliniques. Deuxièmement, on peut avoir des Groupements Interrégionaux de Recherche Clinique et d’Innovation (GIRCI) qui sont des structures de liaison. Ils sont utile pour des projets de recherche inter-régionaux. On a ensuite les structures d’appui. Ce sont toutes les structures qui apporte la compétence et l’expertise méthodologique. Ce sont les Départements d’Information Médicale. Il peut également y avoir un CIC. Lorsqu’il n’y en a pas, c’est le DRCI qui fait office de CIC. VI. Procédure de recrutement d’un participant à la recherche On procède tout d’abord par un screening pour sélectionner les patients qui pourrait participer à l’étude. On a ensuite l’étape de pré-inclusion et d’inclusion qui est une étape réglementaire. C’est à cette étape que le patient signe son consentement de participation. C’est l’investigateur qui lui fait signer ! On accorde au patient un temps de réflexion. Puis vient l’étape de randomisation et l’étape de suivi. L’étape de suivie est ponctué par des visites. Enfin l’étude se termine par une visite de fin d’étude. Cette visite se fait soit en présentiel, soit par téléphone. 8 sur 9 Remarque: il est IMPORTANT d’avoir un registre des patients sélectionnés non inclus ! Il est important de recueillir la non opposition (pour la recherche non-interventionnelle). C’est à dire qu’un patient n’est pas opposé a participer (c’est différent d’un patient qui veut participer). L’investigateur décrit oralement l’essai du patient et le patient signe la note d’information. Enfin l’investigateur le notifie dans le dossier source. FIN 9 sur 9