Cours Immunologie 1 - Introduction à l’Immunologie - 2023-2024 PDF

PARIS VI - MÉDECINE SORBONNE UNIVERSITÉ RONÉOS 2023-2024 Rédactrice : Stella Griot Relectrice : Anaïs Kerbel Date du cours : 04/01/2024 Professeurs : Dr Michelle Rosenzwajg IMMUNOLOGIE 1 : Introduction à l’immunologie (partie 1) et le...

PARIS VI - MÉDECINE SORBONNE UNIVERSITÉ RONÉOS 2023-2024 Rédactrice : Stella Griot Relectrice : Anaïs Kerbel Date du cours : 04/01/2024 Professeurs : Dr Michelle Rosenzwajg IMMUNOLOGIE 1 : Introduction à l’immunologie (partie 1) et les cellules de l’immunité innée (partie 2) I/ Introduction à l’immunologie 1. L’immunologie page 2 2. Rôle du système immunitaire page 3 3. Les cellules du système immunitaire page 4 4. Organes lymphoïdes secondaires de la réponse immune page 9 5. Molécules du système immunitaire page 16 6. Les réponses immunes page 17 A. La réponse immunitaire innée page 19 B. La réponse immunitaire adaptative page 21 7. L’immunologie : importance en médecine page 27 II/ Les cellules de l’immunité innée 1. Le système immunitaire : origine de ses cellules page 28 2. Cellules de l’immunité innée page 29 A. Les granulocytes. page 30 Les polynucléaires neutrophiles page 30 Les polynucléaires éosinophiles page 32 Les basophiles et mastocytes page 33 B. Les monocytes et macrophages page 34 C. Les cellules dendritiques page 38 D. Résumé page 40 E. Les lymphocytes NK page 41 3. Schéma récapitulatif page 44 1 PARTIE 1 : INTRODUCTION À L’IMMUNOLOGIE I. DÉFINITIONS & FONCTIONS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE 1. L’IMMUNITÉ Fonctions du ▪ Distinguer le SOI (TOLERANCE par rapport au soi et non-soi) du système immunitaire NON-SOI è Reconnaître un contexte de DANGER ▪ Se protéger contre les pathogènes et les molécules étrangères : le non-soi. o Pathogènes, des parasites, des virus, des toxines, des bactéries ou « L’autre » (des cellules qui nous sont étrangères à greffe, transplant) = le non-soi à Tout en tolérant par exemple la fleur commensale dans le tube digestif qui n’est pas dangereuse. S’il n’y a pas de danger, le non-soi est toléré : on ne va pas réagir. ▪ Éliminer des cellules mortes ou anormales : le Soi modifié o Le soi modifié : par exemple des cellules tumorales => nos propres cellules qui deviennent anormales dans un cancer. Onpeut les reconnaître parce qu’elles vont casser des barrières naturelles, diffuser, métastaser => on va réagir ▪ Tout en tolérant le SOI et le Non-Soi sans danger : un fœtus (50% issu de la mère et 50% issu du père), il n’est pas dangereux => tolérance. ▪ Le soi ou le non-soi non dangereux que l’on va tolérer => le système immunitaire est capable d’instaurer de la tolérance vis-à-vis de notre environnement, des aliments que l’on mange… mais aussi de répondre lorsque c’est dangereux. ▪ Deux systèmes : - Immunité naturelle, innée, d’action immédiate à Phagocytose et inflammation - Immunité adaptative, acquise, caractérisée par sa spécificité et la mémoire qu’elle induit (met plus de temps à se mettre en place) à Sur ce système que repose la vaccination par exemple. 2  2- Rôle du système immunitaire ▪ Quelque chose de complexe qui combine à la fois : o des tissus o des cellules, disséminées dans tout l’organisme et circulant par le sang et la lymphe (petits vaisseaux lymphatiques qui relient les ganglions entre eux) o des molécules ▪ La communication entres les cellules est assurée par : Système o Contacts directs : de type récepteur/ligand (R/L). Le ligand se immunitaire cale sur le rc (récepteur) et induit des signaux cellulaires. o À distance par des molécules sécrétées : de type R/L à cytokines (lymphokines, interleukines), chimiokines o Un code (codé par des gènes, rôle dans la reconnaissance de soi/non-soi) : le CMH (complexe majeur d’histocompatibilité), parfois appelé HLA (Human Leucocyte Antigen) chez l’homme. Le CMH est très important pour que les cellules se parlent, se reconnaissent, identifient qu’elles sont du même organisme ou non ⇨ Cela permet la réaction coordonnée qu’est la réponse immunitaire. 3  3 - Cellules du système immunitaire ▪ Les cellules du système immunitaire ont une origine hématopoïétique avec un précurseur commun : la cellule souche hématopoïétique (CSH). Cette cellule souche est produite dans la moelle osseuse. ▪ Les cellules souches permettent la différenciation de toutes les cellules qui circulent dans le sang ou qui sont dans certains tissus dont font partie toutes les cellules du système immunitaire ▪ Les CSH se différencient en différentes lignées sanguines. Selon leurs précurseurs hématopoïétiques communs ces cellules sont classées en : Les cellules immunitaires à Cellules myéloïdes : donnent naissance aux phagocytes polynucléés, granulocytes, monocytes/macrophages, cellules dendritiques + GR et plaquettes à Cellules lymphoïdes (lymphocytes innées et adaptatifs) - cellules NK - lymphocytes T : CD4 et CD 8** - lymphocytes B **Les cellules du système immunitaire peuvent être identifiées et distinguées les unes des autres par des combinaisons de protéines membranaires les définissant. Ces protéines participent aux fonctions physiologiques des cellules qui les expriment. La majorité de ces protéines peuvent être marquées par des anticorps monoclonaux et sont classées par la nomenclature CD (Cluster de différenciation). 4  Classification des cellules immunitaires en cellules de l’Immunité innée ou de l’immunité adaptative à Cellules effectrices : leucocytes qui éliminent les microbes comme les phagocytes (neutrophiles, macrophages...) à Cellules présentatrices d'antigènes : cellules qui capturent des antigènes et les présentent aux lymphocytes à Lymphocytes : les cellules de l'immunité adaptative ; reconnaissent les antigènes et se différencient en cellules qui assurent des fonctions de défense = Usine de production des cellules immunitaires : thymus + moelle osseuse Le foie fœtal est le premier organe de différenciation des cellules Organes immunitaires relayées à la naissance par la moelle osseuse lymphoïdes primaires ou Les cellules souches lymphoïdes poursuivent leur maturation en centraux = lieu de lymphocytes T ou B production/ différenciation des Au sein des organes lymphoïdes primaires, les lymphocytes T et B: cellules du système - acquièrent un récepteur spécifique de l’antigène et propre à immunitaire chaque cellule: c’est la constitution des répertoires T et B - subissent des étapes de d’éducation et de sélection (= contrôle de qualité) pour que les cellules soient fonctionnelles et capables de distinguer le soi et le non-soi. 5  1. La moelle osseuse = premier organe lymphoïde primaire. Fabrique l’ensemble des cellules de l’immunitéinnée et des lymphocytes B. è Elle assure 3 fonctions : o 1ère : Maintien d’un contingent de cellules souches etproduction des cellules hématopoïétiques et différenciation des cellules sanguines. à Siège de l’hématopoïèse : développement des cellules sanguines à partir des CSH. à L’hématopoïèse débute lors du développement embryonnaire et fœtal : sac vitellin, mésenchyme para-aortique puis foie, et enfin moelle osseuse (après la naissance, l’hématopoïèse a surtout lieu dans les os plats +++ : sternum, vertèbres, côtes, os iliaques) o 2ème : Maturation et différenciation des progéniteurs B en lymphocytes B matures (BCR= récepteur à la surface pour l’antigène, marqueurs spécifiques) aptes à coloniser les organes lymphoïdes secondaires. o 3ème : Hébergement des B activés par l’antigène en provenance des organes secondaires et qui se transforment en plasmocytes sécréteurs d’anticorps, à longue durée de vie. Ces lymphocytes donnent naissance à des lymphocytes B mémoires qui vont donner des cellules quifabriquent les anticorps (plasmocytes). è Moelle osseuse = « niches immunes » ⇨ Organe lymphoïde Primaire majeur des lymphocytes B - Les précurseurs multipotents des lymphocytes T migrent rapidement vers le Thymus - Les progéniteurs B restent dans la moelle osseuse. Leur développement a lieu presqu’entièrement dans la moelle osseuse avec: à l’acquisition d’un récepteur spécifique (BCR) à des étapes de sélection pour éliminer cellules B auto-réactives ⇨ Cellules immunitaires matures dans la moelle osseuse - La moelle osseuse contient également des cellules dendritiques co- localisées avec lymphocytes T et B naïfs: rôle dans réponse contre antigènes sanguins? - La moelle osseuse fournit également des niches adaptées aux plasmocytes et des lymphocytes T mémoires à longue durée devie 6  2. Le thymus = deuxième organe lymphoïde primaire. à Organe bilobé dans le médiastin antérieur. Chaque lobe divisé en multiples lobules par septa fibreux (trabécules) Lobule comprend une zone corticale externe et médullaire interne Dans chaque lobule on distingue : - Le cortex: forte densité cellulaire de lymphocytes T - La médullaire: densité plus faible en lymphocytes. Présence de macrophages et cellules dendritiques à Lymphocytes T dans thymus = Thymocytes à Organe volumineux quand on est petit, mais le thymus involue après la puberté (indétectable chez adulte) 7 Thymus : site de maturation des lymphocytes T Les précurseurs lymphoïdes T pénètrent dans le thymus en provenance de la moelle osseuse Ils migrent depuis la corticale vers la médullaire, gagnent le cortex en subissant des étapes primordiales à leur maturation aux contact les autres cellules du thymus: - Cellules épithéliales corticales (cTEC) puis médullaires (mTEC), - Cellules dendritiques et macrophages Acquisition d’un récepteur spécifique à l’antigène: TCR (concerne une toute petite partie d’entre eux, la plupart ne sont pas fonctionnels donc éliminés) Une double sélection qui permet l’acquisition de la tolérance au soi - La sélection positive : survie des thymocytes qui reconnaissent le CMH - La sélection négative : destruction des thymocytes qui reconnaissent trop fortement le soi à Une fois qu’ils ont acquis le TCR et sont passés par la sélection positive et négative, ils vont quitter le thymus et vont gagner la circulation sanguine pour patrouiller dans l’organisme. CONCLUSION sur les organes lymphoïdes primaires (= lieu de production et de différenciation des cellules du système immunitaire) ▪ Au total, les lymphocytes T et B acquièrent un récepteur spécifique de l’antigène (TCR/BCR) et propre à chaque cellule : c’est la constitution des répertoires T et B ▪ Les lymphocytes T et B subissent des étapes de d’éducation et de sélection ▪ Ils quittent les organes lymphoïdes primaires sous forme de lymphocytes B ou T naïfs (= ils n’ont pas encore rencontré de pathogènes ▪ Ils circulent alors dans les circulations sanguine et lymphatique, à travers les organes lymphoïdes secondaires de tout l’organisme ▪ Ils pourront alors rencontrer leur antigène, s’activer et se différencier en cellules effectrices 8  4- Organes et tissus lymphoïdes secondaires ▪ Ganglion, rate, MALT (tissus associés aux muqueuses) : organes lymphoïdes secondaires = sont le siège de la mise en place des réactions immunitaires Organes lymphoïdes secondaires = OLS Ils sont schématiquement classés en organes systémiques et organes muqueux, présentant des caractéristiques communes : ▪ leur développement dépend des cellules provenant des organes lymphoïdes primaires; ▪ leur développement prend lieu essentiellement après la naissance au contact des antigènes de l'environnement (augmentent de taille avec l’âge); ▪ ils contiennent des zones où se localiseront de manière privilégiée les lymphocytes T (zone paracorticale des ganglions), et les lymphocytes B (centres germinatifs); ▪ Ces organes sont le lieu de drainage et de concentration d'antigènes présents dans les tissus, la lymphe (ganglions lymphatiques), le sang (rate), ou les muqueuses (tissu lymphoïde associé aux muqueuses: MALT). 9  Le système lymphatique Il existe toute une circulation lymphatique (parallèle à la circulation sanguine) présente entre nos organes lymphoïdes secondaires 1. Ganglions Réseau spécialisé drainant la lymphe des tissus lymphatiques = nœuds Capillaires lymphatiques: sens unique, cellules endothéliales se lymphatiques chevauchant, sans jonction serrées ni membrane basale Attachés à la matrice extracellulaire par des fibres élastiques: maintient ouverts si accumulation liquide dans le tissu Passage libre du liquide interstitiel dans ces vaisseaux Fibres musculaires lisses péri-lymphatiques propulsent la lymphe dans vaisseaux plus larges convergeant en vaisseaux lymphatiques afférents drainés par les ganglions La lymphe quitte les ganglions par les vaisseaux efférents Ganglions reliés en chaînes: vaisseau efférent d’un ganglion peut être le vaisseau afférent du suivant Vaisseaux efférents des différentes chaînes convergent pour former un vaisseau large: canal thoracique La lymphe du canal thoracique se vide dans la veine cave supérieure et regagne la circulation sanguine Exemple du drainage lymphatique des antigènes microbiens Les ganglions lymphatiques : Environ 1000 dans tout l’organisme : surveillance, drainage de nombreuxterritoires. Petits organes réniformes, de 1 à 15 mm de diamètre. On peut sentirceux sous la gorge très facilement. Disposés sur le trajet des voies lymphatiques : le drainage de la lymphe (2L de lymphe par jour) La circulation lymphatique s’effectue dans un seul sens : tissus => ganglions => sang via le canal thoracique 10  ▪ L’antigène va être amené aux ganglions, et c’est là que se fait la réponse immunitaire adaptative. Cette réponse va produire des lymphocytes activés et générer une mémoire immunitaire. Zones anatomiques du ganglion lymphatique : ▪ Zone corticale : dans le ganglion, on observe des travées glandulaires et des amas ovales qui sont pleins de lymphocytes B. Ces amas on les appelle les follicules primaires (là où se concentrent les lymphocytes B avant qu’ils aient rencontré l’antigène). Lorsqu’ils ont rencontré l’antigène, on appelle cela un follicule secondaire (l’antigène a été reconnu, il y a eu une réponse lymphocytaire). ▪ Zone paracortical : on a l’aire thymo-dépendante. C’est une zone qui est riche en lymphocytes T (T folliculaire helper ou TFh) et en cellules présentatrices d’antigène (CPA). ▪ Zone médullaire mixte : où il y a a la fois des lymphocytes B et T, des plasmocytes et des macrophages 11  ▪ La rate est une sorte de ganglion. C’est un organe particulier qui est sur le système sanguin (veines et artères spléniques). Elle est dans l’hypochondre gauche, sous le diaphragme, derrière l’estomac (12cm). ▪ La particularité de la rate est qu’elle n’est pas sur le système lymphatique, elle est uniquement drainée par le système sanguin. Il n’y a pas de drainage lymphatique. ▪ Le parenchyme splénique de la rate est divisé en : - Une pulpe rouge (vaisseaux sinusoïdes) - Une pulpe blanche (leucocytes) : organisée autour des artérioles centrales dont plusieurs branches plus fines traversent les régions 2. Rate riches en lymphocytes jusqu’au sinus marginal. Rate : fonctions principales Elimination érythrocytes « vieillissants », endommagés, particules (complexes immuns, microbes/cellules opsonisés) du sang par macrophages pulpe rouge (cordon de Billroth) Site inducteur des réponses adaptatives contre antigènes présents dans le sang par la pulpe blanche 12  ▪ Système très important du système lymphoïde secondaire ▪ Assure la protection de plus de 400m2 de muqueuses MALT (=tissus lymphoïdes annexé (respiratoires,digestives, uro-génitales, oculaire…), 80% masse aux muqueuses) de tissu lymphoïde ⇨ il y a très peu de lymphocytes qui circulent dans le sang, environ5% des lymphocytes de notre organisme donc ils sont dans les ganglions et dans les tissus lymphoïdes ▪ Comporte du tissu lymphoïde diffus (qui infiltre toutes les muqueuses ; moins structuré que les ganglions) et des structures individualisées (plaque de Peyer, appendice, amygdales) ▪ Prépondérance de la réponse humorale IgA sécrétoires +++ capables de traverser les muqueuses et donc d’en assurer leur protection => fonction importante dans les réactions immunitaires locales ▪ Développement tardif, système lié à l’environnement et capable des’adapter en permanence. ▪ Organisation similaire aux ganglions lymphatiques : - follicules B avec centres germinatifs (activation permanente) - des zones T contenant des DCs et des macrophages Mais : les MALT n’ont pas de voies lymphatiques afférentes Les antigènes pénètrent directement au travers de l’épithélium associé au follicule (FAE pour Follicle- Associated Epithelium) On peut distinguer différents systèmes dans le MALT : Tube digestif : GALT (Gut associated Lymphoïd Tissue) => il contient à lui seul plus de cellules immunitaires que le reste del’organisme Nasopharynx : NALT (Nasopharynx associated LymphoïdTissue) Voies aériennes supérieures : BALT (Bronchus associatedLymphoïd Tissue) Glande mammaire : synthétise les IgA sécrétoires du lait maternel pour la protection du tube digestif du nouveau-né => transfert passif d’une immunité via le lait lors de l’allaitement Diffusion très importante de ce tissu associé aux muqueuses 13 Organisation générale du système immunitaire muqueux intestinal : GALT ▪ Dans le système digestif : présence de cellules immunitaires diffusesou associées aux plaques de Peyer. à Plaques de Peyer : sites de sensibilisation lymphocytaire par les antigènes - Amas de lymphocytes apparaissant blanchâtre dans l’intestin, épithélium spécialisé, sécrétion d’IgA - Antigène internalisé par la cellule M (transcytose) - Région du dôme riche en CPA / cellules B ~zone marginale - Zones T ▪ On retrouve dans la muqueuse des cellules M, qui possèdent une propriété particulière, la transcytose (=vont pouvoir faire rentrer de l’extérieur vers l’intérieur certaines molécules pour les amener aux cellules du système immunitaire) mais également l’excrétion de certaines molécules (en particulier les IgA sécrétoires que les plasmocytes issus des lymphocytes B vont pouvoir sécréter à permet d’avoir des IgA sécrétoires qui tapissent la surface de cette muqueuse digestive – protège de l’invasion de pathogènes) ▪ On trouve aussi dans la sous-muqueuse des cellules dendritiques qui sont capables d’envoyer des prolongements à l’extérieur pour identifier des pathogènes, et activer le système immunitaire. è Le système immunitaire au niveau des muqueuses est très développé, et en particulier dans l’intestin. 14 CONCLUSION : système immunitaire = dispersé dans tout l’organisme 15  5 - Molécules du système immunitaire ▪ Certaines sont sécrétées à plus ou moins grande distance ▪ Cytokines : petites glycoprotéines sécrétées constitutivement ou de novo lors d’une activation cellulaire. Elles agissent à faible concentration sur un récepteur spécifique et localement ou à distance, autocrine ou paracrine o Rôle dans la modulation des réponses immunes (lymphokines) o Rôle dans l’hématopoïèse ▪ Chimiokines : petites protéines principalement sécrétées en réponse à des facteurs pro-inflammatoires (première phase de la réponse immunitaire) et agissent sous forme de gradient. o Rôle dans la migration des cellules lors des réponses immunes («chimiotactique ») o Rôle dans la prolifération cellulaire, angiogenèse et hématopoïèse ▪ Les protéines du complément et de la phase aigüe (inflammation): Ensemble d’environ 50 molécules sériques impliquées dans la réponse innée. Elles interagissent par des actions enzymatiques les unes sur les autres pour aboutir au complexed’attaque membranaire. Le complément joue un rôle très important dans la réponse immunitaire innée. ▪ Molécules du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) o Molécules de membranes cellulaires différentes d’un sujet à l’autre (polymorphisme +++) Molécules de classe I : sont fabriquées par des gènes et présentes sur toutes les cellules nuclées de l’organisme (A,B, C) et Molécules de classe II (DP, DR,DQ), présentes seulement sur certaines cellules du système immunitaire 2 haplotypes exprimés de façon codominante du CMH du père et de la mère, les deux systèmes géniques sont donc exprimés Expression polymorphique, sur un même locus d’un gène, il y a plusieurs formes différentes. 16  o Présentation aux LT des Ag sous forme de peptides : → Le CMH joue un rôle important car il présente des petits peptides antigéniques aux lymphocytes T CD4 ou CD8. 6- Les réponses immunes ▪ Comprend deux phases : la réponse immunitaire innée et la réponse spécifique ou adaptative Réponse Coopérations +++ inter et intra systèmes immunitaire 17  ▪ Se déclenche très vite, réalisée par des cellules produites par la MO : phagocytes (monocytes, macrophages et polynucléaires neutrophiles), des cellules qui sont d’origine myéloïdes, les granulocytes, cellules NK, cellules dendritiques, cellules du complément (système protéique de l’inflammation) ▪ On l’appelle immunité naturelle, commune à plusieurs agents « agresseurs » ▪ Les cellules de l’immunité innée sont présentes dans la peau, les muqueuses, les tissus en général. ▪ Action immédiate, pas de différenciation ni de maturation ou de prolifération cellulaire => ces cellules présentes dans tout l’organisme A) La réponse sont capables par des récepteurs de reconnaître des ligands issus de immunitaire pathogènes et d’agir immédiatement pour circonscrire une agression innée par une bactérie, un parasite… ⇨ Immédiatement recrutable ▪ Pas de mémoire immunitaire mise en place au décours ⇨ Très efficace mais si pas suffisant alors mise en place de l’immunité adaptative ▪ C’est la première ligne de défense, elle commence d’emblée. 18  ▪ Barrières anatomiques, physiologiques, phagocytaires et inflammatoires = barrières naturelles ▪ En l’absence de réponse immunitaire, les cellules de l’immunité innée sont dans les tissus. ▪ Pourquoi la réponse immunitaire innée se met en place ? o Présence de récepteurs à la surface des cellules de l’immunité innée, qui reconnaissent des structures présentent sur les agentspathogènes. Ces récepteurs s’appellent les PRR (Pattern Recognition Receptor) o Les PRR sont capables de reconnaitre les PAMPs (Pathogen Associated Molecular Pattern) = molécules présentes sur les pathogènes (indispensables à leur survie). Exemple : sur nos cellules de l’immunité innée se trouvent des récepteurs au mannose = sucre présent sur la plupart des bactéries/virus mais pas sur les cellules produites par notre organisme. Donc si identification de mannose grâce au PRR, activation de la cellule de l’immunité innée. à Il existe environ une centaine de PRR différents qui reconnaissent une centaine de molécules, caractéristiques de certaines familles de pathogènes. La réponse Si une cellule est dans un état de « stress » (infectée par un virus par immunitaire exemple) elle exprime à sa surface des molécules de stress. Les cellules innée de l’immunité innée possèdent des récepteurs capables de détecter ces molécules de stress (exemple : cellules NK) : destruction de la cellule en question. ⇨ ⇨ La liaison ligand/rc va engendrer un mécanisme d’activation des cellules qui va déclencher la première phase de la réponse immunitaire innée = réaction inflammatoire (modifications tissulaires et vasculaires pour recruter dans le tissu envahi plus de molécules du SI pour éliminer le danger) 19  ▪ Exemple : Une bactérie attaque l’organisme au niveau de la peau suite à une coupure… Dans la blessure il y a une rupture de la barrière et les bactéries entrent donc activation des cellules de l’immunité innée comme les macrophages ou les mastocytes : - Élimination du non-soi - Synthèse de molécules qui vont agir sur les vaisseaux pour permettre l’arrivée de nouvelles cellules immunitaire de la circulation sanguine pour éliminer le pathogène (=extravasation). ▪ Il va alors y avoir le recrutement d’autres cellules de l’immunité innée qui viennent du sang et qui vont sortir des vaisseaux ⇨ Déclenchement d’une réponse immunitaire innée avec une inflammation à la fois locale, puis loco régionale puis générale (qui La réponse va induire de la fièvre, qui va faire sécréter des molécules au niveau immunitaire de différents organes) et libération de cytokines pro- inflammatoires innée comme IL1, IL6 et TNFα = 3 molécules importantes dans l’inflammation. ⇨ La réponse immunitaire innée va permettre de circonscrire le pathogène mais aussi de faire un lien vers l’immunité adaptative. 20  ▪ Spécifique de lʼagent « agresseur » : ▪ action dirigée de certains lymphocytes, OLS ▪ action retardée car nécessite différenciation des lymphocytes T/B ▪ mémoire immunitaire ▪ Apparue il y a seulement 450 millions d’années, ne concerne que lesvertébrés gnathostomes (mâchoires) ▪ Immunité cellulaire T, Immunité humorale B ▪ Reconnaissance spécifique d’antigène (Ag) B) La réponse immunitaire ▪ En l’absence de réponse immunitaire, les cellules de l’immunité spécifique/ adaptativesont dans les tissus et organes lymphoïdes secondaires adaptative (circulation) ▪ Mise en jeu lente, nécessité d’une maturation périphérique Les LB se différencient en plasmocytes producteurs d’Ac Les LT CD4 deviennent des T effecteurs auxiliaires ou helper (Th) Les LT CD8 deviennent cytotoxiques : Cytotoxic T Lymphocytes, CTL ▪ Mémoire immunitaire ▪ Agit dans un deuxième temps, une fois que l’immunité innée est mise en place => lien entre les deux grâce aux cellules qui présentent lesantigènes 21 Des récepteurs pour reconnaître spécifiquement des épitopes (=site antigénique). Récepteur spécifique d’antigène (reconnaissent des motifs moléculaires du non- soi) : à Diversité importante à Il existe tout un échantillonnage de cellules de l’immunité adaptative qui ont à leur surface des récepteurs différents, chaque récepteur est présent sur une cellule différente et l’ensemble de ces cellules qui expriment des récepteurs différents constituent ce que l’on appelle notre « répertoire » T ou B. (Répertoire = ensemble de lymphocytes avec un récepteur différent). Les récepteurs : BCR : sur le lymphocyte B. Constitué d’un Ig de surface avec des molecules annexes et qui est capable de reconnaitre directement un antigène présent à la surface d’une bactérie/virus. Réception de l’information par le lymphocyte puis activation de ce dernier à lymphocyte se différencie en plasmocyte pour produire des anticorps TCR : sur le lymphocyte T. Pas capable de reconnaitre directement une molécule à a besoin d’une cellule présentatrice d’antigène. Celle-ci va récupérer des protéines dérivées du pathogène, couper ces protéines en petits morceaux sous forme de peptides. Ces peptides vont être présentés par les molécules du CMH. Le récepteur du LT reconnaît l'antigène sous forme de petit peptide associé au CMH. S’il y a reconnaissance du bon complexealors la cellule prolifère et devient une cellule effectrice. 22  La réponse Réponse humorale (production d’anticorps) : immunitaire - On a un lymphocyte B naïf. Si ce lymphocyte B reconnaît une spécifique/ bactérie avec un antigène (via le Bcr) alors ce lymphocyte B est adaptative capable de proliférer, de se différencier et de fabriquer des anticorps. Il peut aussi devenir une cellule B mémoire. - Ce lymphocyte B dans sa fabrication peut le faire tout seul avec des antigènes thymo-indépendants, ou il peut le faire en coopérant avec des lymphocytes TCD4 parce que c’est un antigène thymo-dépendant. - Donc il peut y avoir une collaboration entre les lymphocytes TCD4 et les lymphocytes B pour avoir une très bonne réponse humorale. - La bactérie peut aussi être reconnue par des macrophages qui vont la dégrader et phagocyter l’antigène. Le même antigène reconnu par le Tcr peut être dégradé sous forme de petit peptide et présenté à des CMH de classe II à des lymphocytes TCD4. Les lymphocytes B et T vont pouvoir collaborer contre les mêmes types de pathogènes. Réponse cellulaire (régulation ou cytotoxicité) : - Elle est beaucoup plus compliquée - On peut avoir des réponses TCD4 ou TCD8 : des cellules qui présentent des antigènes après les avoir dégradées, elles les présentent sous forme de peptides. Soit, elles les présentent sous forme de classe I ou classe II au CD8 ou au CD4. Ces cellules (CD4ou CD8) peuvent coopérer ensemble. Par exemple, ces cellules TCD8 pourront devenir des cellules cytotoxiques qui vont pouvoir défendre des cellules infectées par un virus ou des cellules tumorales. 23  → le LT CD4 = chef d’orchestre de la réponse immunitaire. Il permet de coopérer entre le LB et LT CD8 pour produire des Ac qui vont neutraliser des pathogènes. ▪ La réponse cellulaire aboutit à la cytotoxicité et la réponse humorale aboutit à la production d’Ac. ▪ L’orientation de la réponse dépend du micro-environnement où survient l’infection. Réponses immunitaires primaires et secondaires : ▪ Réponse primaire qui se déroule dans les organes lymphoïdes secondaires est le résultat de la rencontre d’un lymphocyte naïf et de son antigène ▪ La réponse secondaire se produit lors d’exposition ultérieures au même antigène ▪ Elle résulte de l’activation des lymphocytes mémoires T ou B à longue durée de vie induits lors de la réponse primaire ▪ Cette réponse secondaire ou mémoire est plus rapide, plus ample, plus durable è C’est l’intérêt des vaccins : on déclenche une réponse immunitaire qui va créer une mémoire. On fait des rappels pour améliorer la qualité de la réponse et faire en sorte d’avoir une meilleure mémoire et une réponse rapide, ample et durable. Les grandes phases de ▪ Il y a un système de coopération entre tous ces systèmes et au sein réponse à une deces systèmes infection ▪ 3 grandes étapes : 24  Immunité Innée précoce : - Les acteurs préformés vont tenter d’empêcher le germe de se diviser - mise en place de mécanismes qui créent une inflammation - recrutement de l’immunité innée (4 à 96h) qui va essayer de circonscrire l'agent pathogène - recrutement de l’immunité adaptative (lymphocytes effecteurs, grossissement des ganglions qui peuvent être douloureux => différenciation des LT et LB en cellules effectrices qui vont éliminer l’agent infectieux) Immunité Innée Induite : - Fabrication de cytokines et de chimiokines qui vont activer/recruter des cellules effectrices pour continuer à éliminer élément pathogène Immunité adaptative : - Transport d’antigènes vers les organes lymphoïdes secondaires : les ganglions commencent à gonfler. - Reconnaissance spécifique par des lymphocytes T et B qui vont s'expandre et se différencier en cellules effectrices pour éliminer le pathogène. Et une partie d’entre elles vont garder cela en mémoire : cellules mémoires. Ces cellules vont permettre de réagir plus vite si on rencontre à nouveau le pathogène. Réponses immunes coordonnées : ▪ Les réponses immunes sont des réponses qui sont extrêmement coordonnées. ▪ On différencie le soi du non-soi ▪ Dans l’organisme, présence de cellules qui induisent la tolérance lorsqu’il n’y a pas de danger, ou induisent la réponse lorsqu’il y a du danger. ▪ Communication à travers des molécules. ▪ On évite la dissémination grâce aux barrières naturelles, à la réactioninflammatoire (RI) qui ont pour objectif avec l’immunité innée de détruire un pathogène. Cela peut aller très vite (qql minutes à qql heures), puis dans un deuxième temps il y a la réponse immunitaire spécifique adaptative qui est une éducation cellulaire (qql jours à semaines) et aboutit à ce qui est une mémoire. ▪ Mise en place d’une réponse immunitaire => emballement du système qui va réagir mais guérison dans un deuxième temps (sinoninfection chronique, maladie chronique, auto- immune voir des cancers… avec l’emballement du système) o Système régulateur qui dit à l’organisme une fois que l’Ag est reconnu, circonscrit puis détruit, de se calmer. Il y a seulement laconservation des lymphocytes B et T mémoires. 25  ⇨ Équilibre entre un système physiologique qui va répondre et qui peut ne pas être bien contrôlé => quand le système immunitaire est mal contrôlé alors on a des pathologies ⇨ Il y a donc un lien entre la physiologie et la physiopathologie ⇨ Quand on a une maladie qui s’emballe car le système immunitaire Réponses réagit mal, cela aboutit à des maladies chroniques, auto-immunes ou immunes des cancers => entrée dans la pathologie. coordon ées ▪ Il y a une collaboration très importante au sein de l’organisme entre l’immunité innée qui permet d’éliminer une grande partie du pathogène et l’immunité adaptative qui élimine le pathogène pratiquement à 100%. ▪ Très coordonné, très organisé 26 La réponse immunitaire – conclusion : La réponse immunitaire (RI) est la suite des évènements mis en jeu, suite à l'exposition d’un agresseur (physique, chimique, biologique), ayant pour but son élimination. L'immunité repose sur une communication entre le point d’entrée de l’élément étranger ou dangereux, les acteurs de la réponse immunitaire, les sites de production et d’activation des cellules immunitaire. Cette communication est possible grâce au déplacement, des cellules et molécules impliquées, via le sang et la lymphe. Le système immunitaire reçoit des informations, les analyses et déclenche une réponse adaptée. Les caractéristiques du système immunitaire sont: la spécificité l’adaptabilité la mémoire Grâce aux deux types d’immunité: o Immunité naturelle : immédiate, innée, non-spécifique o Immunité spécifique : retardée, acquise, spécifique 6- L’immunologie : importance en médecine 27  I) LE SYSTÈME IMMUNITAIRE - Fonctions attribuées à chaque type de molécule ou à chaque type de cellule - Immunité innée et immunité adaptative avec des cellules et des molécules qui leur sont propres Classifié - Granulocytes : polynucléaires neutrophiles (PN), basophiles, éosinophiles Immunité innée = rôle - Cellules monocytaires macrophagiques prépondérant dans - Cellules NK déclenchement - Cellules dendritiques réponse immunitaire - Lymphocytes non conventionnels (on en parlera peu car fonction mal connue) Immunité adaptative - Lymphocytes B (LB) - Lymphocytes T CD4 et CD8 (LT) I) LE SYSTÈME IMMUNITAIRE ORIGINE DES CELLULES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE - Toutes les cellules (innées et adaptatives) - Se différencient à partir de la moelle osseuse (MO) : cellules souches hématopoïétiques qui s’orientent vers les différentes lignées pour donner les cellules immunitaires définitivement différenciées Origine hématopoïétique 28  II) CELLULES DE L’IMMUNITÉ INNÉE - Polynucléaires neutrophiles (PN) : phagocytose (circulant) - Polynucléaires éosinophiles : défense anti-parasitaire et hypersensibilité allergique (circulant) - Polynucléaires basophiles : réactions allergiques et réponse inflammatoire (circulant) - Mastocytes (un peu associés d’un point de vue fonctionnel aux basophiles) : rôle dans les réactions allergiques et l’inflammation (tissulaire) Granulocytes = première ligne de défense - « Monocyte » dans le sang - « Macrophage » quand la cellule a migré dans le tissu - Cellules phagocytaires et présentatrices d’antigène (CPA) aux LT - Très importantes car jouent un rôle dans l’inflammation et la réparation (post infection par exemple) en aidant le tissu à cicatriser Cellules monocytaires et macrophagiques - Principalement CPA - Un peu de phagocytose et d’endocytose - Sécrètent beaucoup de cytokines qui jouent un rôle pour orienter la réponse immunitaire et développer l’inflammation Cellules dendritiques - Cellules cytotoxiques qui jouent un rôle important pour les réponses anti-virales et anti-tumorales (rôle dans la réponse immune spécifique) Lymphocytes NK 29  II) CELLULES DE L’IMMUNITÉ INNÉE A) LES GRANULOCYTES = 1 ÈRE LIGNE DE DÉFENSE Représentation cytologique - Après coloration tel qu’on les étudie dans les labos d’hématologie - Différence par leurs granules cytoplasmiques, qui contiennent des protéines, des enzymes, toutes différentes d’une cellule à l’autre avec des rôles différents A) LES GRANULOCYTES 1) LES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES - Noyau polylobé et granules cytoplasmiques qui contiennent des enzymes et des médiateurs antiseptiques pour éliminer des pathogènes - Les plus nombreuses dans la circulation sanguine (> 50% des leucocytes) 1,5 - 8 Giga/ L, varie en fonction des origines Durée de vie courte (4 à 10h après avoir quitté MO) puis elles meurent et sont responsables du pus dans un foyer infectieux Caractéristiques - Pas dans les tissus normalement mais quand il y a une réaction inflammatoire avec infection (ex on se pique le doigt avec un aiguille), ce sont les premières cellules à arriver sur le site (très rapides) - En réponse à des stimulations, et en particulier la cytokine IL-8 (= CXCL8) Migration dans les tissus - Les phases de migrations: ✓ Adhérence puis ralentissement et roulement et passage entre les cellules endothéliales vers le foyer inflammatoire (diapédèse) 30  - Phagocytose +++ - Bactéricidie : à Libération d’enzymes protéolytiques Rôle dans les tissus à Nétose : envoi de prolongements cytoplasmiques qui vont servir decolle pour piéger les pathogènes à Production rapide de formes réactives de l’oxygène - Fonctions régulatrices : production de cytokines qui vont participer à la réaction inflammatoire, au recrutement d’autres cellules et jouer un rôle dans l’environnement tissulaire pour favoriser l’inhibition du pathogène. - La cellule rentre en contact avec le pathogène grâce à ses récepteurs PRRs qui reconnaissent les PAMPs du pathogène - Fixation du PN à sa cible facilitée par opsonisation (par Immunoglobulines ou complément) - La cellule vient englober puis internaliser la bactérie => phagosome - Fusion entre granules cytoplasmique et phagosome => phagolysosome - La dégranulation permet la libération dans le phagosome des molécules contenues dans les granulations: à Molécules bactéricides à Enzymes (myelopéroxydase, superoxyde dismutase...) - Microbicidie: destruction du pathogène par les produits dérivés des molécules contenues dans les granules La phagocytose = principale fonction des PN 31  - Augmentation production médullaire (sous l’effet de facteurs de croissance : G-CSF=granulocyte colony stimulating factor et GM-CSF=granulocyte monocyte CSF) Épisode infectieux - Augmentation concentration sanguine (peut passer d’un taux normal de 5-6 Giga/L jusqu’à ≤20 Giga/L chez quelqu’un d’infecté à un des moyens de faire le diagnostic d’une infection bactérienne) - Recrutement en grand nombre précocement au site de l’inflammation - Meurent après phagocytose dans les tissus : élimination par macrophages et formation de pus - Déficit immunitaire primitif (=génétique) ou secondaire (+ chez les enfants) : déficit en PN qui fragilise le patient et se manifeste par des infections graves et Situation répétées (risque infectieux si activation lymphocytes T Production de cytokines Lien entre systèmes inné etadaptatif 39  - Faible capacité de phagocytose - Colonisent les organes lymphoïdes secondaires, infiltrent les tissus périphériques lors réaction inflammatoire - CD11c-, expriment TLR 7/TLR9 - Reconnaissance acides nucléiques viraux Les pDC - Sécrétion Interférons de type I (a/b) précode induite par les ARNm viraux -> activité ANTI-VIRALE: protège de nombreuses cellules de l’infection interférence avec la production de virions inhibition pénétration, bourgeonnement et libération des acides nucléiques viraux stimulation activité NK stimulation synthèse et expression des molécules du CMH CI I, CD8+++ (activation mDC et T) II) CELLULES DE L’IMMUNITÉ INNÉE D) RÉSUMÉ - PN (bactéries à dvpt EC), macrophages (réaction inflammatoire) et cellules dendritiques (activation immunité adaptative) sont 3 types de phagocytes Phagocytes et CPA - Les cellules dendritiques et les macrophages expriment CMH-II mais pas les PN - Les cellules dendritiques et les macrophages sont des CPA aux LT CD4+ mais pas les PN => PN est uniquement phagocytaire - Un pathogène pénètre dans un tissu - Deux types de cellules qui interagissent très vite avec ce pathogène : macrophages résidents et cellules dendritiques qui vont tout de suite le reconnaître et réagir - Phagocytose des pathogènes - Production des molécules de l’inflammation qui vont agir localement au niveau des vaisseaux (augmentation de la perméabilité des vaisseaux) et permettre de faire migrer les cellules de l’immunité depuis le sang vers les tissus : les premières cellules à arriver sont les PN et ensuite des macrophages - Dans un second temps l’immunité adaptative se met en place et recrutement Activation de la local de molécules et de cellules de l’immunité adaptative : les anticorps, les LT réponse immunitaire et les LB 40  II) CELLULES DE L’IMMUNITÉ INNÉE E) LES CELLULES NK = NATURAL KILLER Mises à part dans les - Toutes les autres cellules sont des cellules myéloïdes cellules de l’immunité - Les cellules NK sont d’origine lymphoïde : très différent au niveau fonctionnel car innée pas de phagocytose ni de présentation d’antigène - Grandes cellules lymphocytaires tueuses naturelles Lymphocytes - « Natural » car immunité innée Natural Killer - « Killer » car elles tuent d’autres cellules par cytotoxicité - Cytoplasme contenant des granules qui vont permettre la cytotoxicité - Phénotype: CD3-CD56+,CD16+ (FcγRIII), NKp46+ mais il existe des sous populations Caractéristiques - Localisation: à Sang: 5-15% des lymphocytes à Organes lymphoïdes à Tissus (foie-poumon-placenta) Cytotoxicité Production de cytokines : ✓ Cellules sentinelles pour l’élimination des cellules anormales: Rôles tumorales/infectées (virus+++) ✓ Action très rapide contrairement aux cellules de l’immunité adaptative (LyT et LyB) ➡ Toutes nos cellules de l’immunité innée ont une fonction et, à côté la Production de plupart sécrètent des cytokines qui sont les molécules de communication qui ont un but : amplifier la réponse cytokines ➡ Action très rapide contrairement aux cellules de l’immunité adaptative (LyT et LyB) IFN-γ, TNF-α, IL-10, GM-CSF Chimiokines: CCL3, CCL4, CCL5 → Rôles des NK dans: - La régulation de la réponse inflammatoire (recrutement d’autres cellules de l’immunité innée: macrophages, cellules dendritiques... - Le contrôle de la réplication virale - Le contrôle de la réponse adaptative (orientation Th1) 41  - Mêmes mécanismes que les LT cytotoxiques même fonction mais ne reconnaissent pas leur cible de la même manière - Différents mécanismes possibles : Le plus important : le système Perforine/Granzyme contenus dans leur granules cytoplasmiques : quand la cellule NK reconnaît une cellule anormale, elle dégranule à proximité et libère le contenu : la perforine fait des pores dans la membrane de la cellule cible permettant la pénétration du granzyme B qui provoque l’activation de caspases et donc la mort cellulaire par apoptose - Autres mécanismes induisant l’apoptose : sécrétion de TNF-α pour lequel la majorité des cellules ont des récepteurs Interaction entre FAS (récepteur cellules cibles) et FAS ligand (NK) Interaction en TRAIL et TRAIL R Cytotoxicité - Les cellules NK reconnaissent les cellules cibles pour les détruire mais respectent les cellules saines - Récepteurs activateurs et inhibiteurs à la surface de la cellule NK Si la cellule est normale, il ne se passe rien car la cellule NK reconnaît certaines molécules qui interagissent avec ses récepteurs inhibiteurs (les récepteurs inhibiteurs sont plus activés que les activateurs) = protection de la cellule saine Si la cellule est anormale (cellule stressée car infectée par un virus ou tumorale et donc pas fonctionnellement normale) : celle-ci présente à sa surface certaines molécules qui vont interagir avec les récepteurs activateurs de la cellule NK (les récepteurs activateurs sont plus activés que les inhibiteurs) = destruction de la cellule anormale Activation des cellules NK → dépend de la balance d’activation entre les récepteurs activateurs et inhibiteurs 42  - Une cellule infectée par un virus ou une cellule tumorale : Diminue la quantité de molécules du CMH de classe I à sa surface = moins de récepteurs inhibiteurs activés Exprime des molécules de stress à sa surface = plus de récepteurs activateurs activés Les cellules NK reconnaissent : - le « soi manquant » soit via une diminution CMH I (paragraphe au dessus) soit via un CMH I pas identique au sien (ex: allogreffe entre deux individus) - des molécules de détresse/stress par les récepteurs activateurs La somme des signaux activateurs et inhibiteurs régule l’activité des cellules NK Activateurs > inhibiteurs = cytotoxicité Balance activateurs - Activateurs < inhibiteurs = protection de la cellule inhibiteurs Récepteurs activateurs (motifs ITAM qui activent la cellule) et inhibiteurs (motifs ITIM qui inhibent la cellule) (juste retenir ITAM activation et ITIM inhibition) - Cytotoxicité médiée par les anticorps - Autre moyen pour la cellule NK de reconnaître une cellule à détruire - Les cellules NK ont à leur surface une molécule : le CD16 qui est récepteur pour les fragments constants (FC) des IgG : et la présence de ce récepteur permet l’ADCC - Si une cellule est recouverte d’anticorps (IgG), la cellule NK peut reconnaître cette cellule grâce à CD16 et la détruire L’ADCC Ex : une cellule présente à sa surface des antigènes viraux, des anticorps =antibody-dependent anti- molécule virale sont synthétisés et viennent se fixer à la surface de la cell-mediated cellule atteinte, celle-ci est recouverte des anticorps et la cellule NK peut la cytotoxicity reconnaître 43  - Tout début de l’infection : réplication virale importante - Première réaction : production interférons de type I (IFN I α et β) - Activation cellules NK qui vont être les premières cellules à intervenir en cas d’infection virale (cellules immunité adaptative arrivent bien plus tard) - Cellules NK permettent de limiter propagation virus en attendant que l’immunité adaptative se mette en place (au bout d’une semaine environ) Rôle des cellules NK dans les infections virales : chronologie de l’infection virale III) SCHÉMA RÉCAPITULATIF Spécialisations fonctionnelles des cellules de l’immunité innée dans les réponses anti-infectieuses 44