Les Antipsychotiques - UE5A - Ronéo 2 PDF

Date : 23/09/2024 DFGSP3 Professeur : Mme CHAUZY Poitiers UE5A – Pathologies et Thérapeutique 1-SN...

Date : 23/09/2024 DFGSP3 Professeur : Mme CHAUZY Poitiers UE5A – Pathologies et Thérapeutique 1-SNC Les Antipsychotiques Rédacteurs : CORNEILLE Madeline / HAVERBEQUE Emma Relecteur : DOLCI Elina Ronéo n˚ : 2 Nombre de pages : 15 Groupe des psycholeptiques ou sédatifs psychiques : ils ralentissent l’activité cérébrale. Ils permettent le traitement des troubles psychotiques et psychoses comme la schizophrénie. I. Psychoses A. Définition : Ce sont des troubles psychiatriques sévères : Le patient souffrant de : - Atteinte générale de la personnalité - Altération de la perception de la réalité (déconnexion du réel, n’arrivent pas à démêler le réel de l’irréel) - Désorganisation du psychisme : hallucinations, délires (sensation de persécution) - Désorganisation du comportement affectif et social (personnes en retrait, difficulté à s'intégrer et créer des liens) - Ex : schizophrénie (schizo = fendre et phren = esprit). Un schizophrène voit le monde d'une façon différente, la communication est compliquée, ce qui va avoir des répercussions sur sa vie affective se traduisant par des hallucinations/délires. - se révèlent généralement entre 15 et 25 ans (sous une forme atténuée) : phase particulièrement intense de maturation du cerveau avant de se figer vers son état adulte, période critique pour le bon fonctionnement cérébral futur - Facteurs précipitant l’apparition des troubles: traumatismes, stress, abus de cannabis … - On parle d’un trouble duel (trouble de l’usage de substances + trouble psychiatrique), co-influence entre consommation, dépendance et troubles psychiatriques. => impact sur les relations sociales B. Symptômes Les psychiatres distinguent 2 types de symptômes : - Positifs : délires (paranoïas), hallucinations (auditives le plus souvent, visuelles, olfactives, …), troubles de la pensée et du langage (pas de raisonnement logique, discours incohérent), agitation, troubles psychomoteurs (gestes impulsifs), angoisse… - Négatifs : démotivation (perte d’activité), apathie et retrait social (personnes repliées sur elles-mêmes, retirées de la société), indifférence émotionnelle, incapacité à agir et décider, dépersonnalisation (perte du sentiment d’être soi-même). Chez les personnes schizophrènes ou qui présentent des psychoses, on ne retrouve pas forcément tous ces symptômes mais ils peuvent cohabiter. -> le repérage précoce face à des changements de comportement est indispensable. Page 1 sur 15 Critères diagnostiques de la schizophrénie selon le DSM-5 : A. Deux ou plus des symptômes suivants. Avec au moins l’un des symptômes 1, 2 ou 3 : 1) Idée délirante 2) Hallucination 3) Discours désorganisé 4) Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique 5) Symptômes négatifs (réduction de l’expression émotionnelle, aboulie) B. Pendant une partie significative du temps depuis la survenue du début du trouble, un ou plusieurs domaines majeurs du fonctionnement tels que le travail, les relations interpersonnelles, ou les soins personnels sont nettement inférieurs au niveau atteint avant la survenue de la perturbation. A. Des signes permanents de la perturbation persistent pendant au moins 6 mois. B. Un trouble schizo-affectif et un trouble dépressif ou bipolaire avec caractéristiques psychotiques éliminés. C. La perturbation n’est pas due aux effets psychologiques directs d’une substance (= drogue) (cela peut être associé mais ça ne doit pas en être exclusivement la cause ). C. Objectifs du traitement - Réduire ou éliminer les symptômes - Aider le patient à prendre conscience de sa pathologie et à accepter son traitement - Préserver les capacités cognitives et les capacités d’adaptations pour contribuer à l’autonomie et à la qualité de vie - Favoriser l'insertion sociale et professionnelle - Prévenir les rechutes ++ - Assurer une prise en charge globale du patient et un soutien de l’entourage (traitements pharmacologiques et non pharmacologiques) C’est un traitement de longue durée (minimum 4-5 ans voire plus). Chez les jeunes adultes, c’est de la fin de l'adolescence jusqu'à 30 ans que l'insertion sociale doit se faire. Les facteurs déclenchants de la maladie seraient des facteurs environnementaux comme des facteurs génétiques en dormance ou bien la prise de drogue chez les adultes. D. Historique des neuroleptiques - 1er neuroleptique découvert en 1951 par Henri Laborit : Chlorpromazine/LARGACTIL® - Dérivé de la phénothiazine - D'abord utilisé en anesthésie, en association avec des antihistaminiques : « cocktail lytique » → provoque une tendance au sommeil, une indifférence à l'environnement, un état de désintéressement. - 1952 : Jean Delay et Pierre Deniker établissent les propriétés thérapeutiques du « 4560 RP » utilisé seul chez des malades psychotiques → naissance de la psychopharmacologie (révolutionne la prise en charge de ces patients). - 1953 : 1ers essais thérapeutiques de ces médicaments dans les psychoses (États Unis et Canada) Les traitements ont permis de changer la vision sur la schizophrénie et de ne plus seulement isoler les malades. E. Caractéristiques psychophysiologiques des neuroleptiques : (Delay et Deniker, 1957) - Création d’un état d’indifférence psychomotrice mais sans action hypnotique - Diminution de l’agressivité, l’excitation et l’agitation - Action anti-délirante et anti-hallucinatoire - Effet anti-déficitaire par diminution des symptômes négatifs (apathie…) - Production d'effets indésirables de type neurologique : extrapyramidaux (psychomoteurs, se rapproche des troubles du mouvement liés parkinson, voir plus tard) et neurovégétatifs - Action sous-corticale délirante Page 2 sur 15  F. Deux grandes classes d'antipsychotiques(=neuroleptiques) : - Neuroleptiques de première génération = antipsychotiques typiques ou classiques - Neuroleptiques de seconde génération = antipsychotiques atypiques II.Antipsychotiques de 1ère génération (neuroleptiques typiques, classiques, ou conventionnels) A. Classification chimique Ce sont des antipsychotiques NON spécifiques mais jsp comment le mettre 5 grandes familles : - Phénothiazines++ (EI particuliers !) - Butyrophénones - Benzamides - Dibenzoazépines - Thioxanthènes 1. Phénothiazines (à retenir car généralement attachées à des effets indésirables) Les DCI se finissent toutes en -azine. 2. Thioxanthènes 3. Butyrophénones Page 3 sur 15  4. Benzamides 5. Dibenzoazépine ATTENTION : il faut retenir à quelle génération appartiennent les médicaments et savoir que ce dernier est de la famille des antipsychotiques, connaître DCI et spécialités ! ne pas apprendre la structure des molécules +++ Savoir reconnaître quand on les voit sur une ordonnance (à l’exam ce sera ça). B. Classification thérapeutique 1. Classification de Deniker et Ginestet (1975) 2 pôles de neuroleptiques : désinhibiteurs (agissent sur la démotivation → symptômes négatifs) et sédatifs (agissent sur l’angoisse, l’excitation → symptômes positifs). Explications : Neuroleptiques sédatifs (ex: Chlrorpromazine) seront plutôt associés à des effets indésirables végétatifs comme l’hypotension orthostatique alors que les neuroleptiques désinhibiteurs (ex: Sulpiride) seront plutôt associés à effets indésirables neurologiques comme des syndromes hyperkinétiques. Page 4 sur 15  2. Autre classification de Colonna et Petit (1978) Elle tient compte en plus de la posologie. On va distinguer : Les neuroleptiques monopolaires : toujours sédatifs - Sédation proportionnelle à la dose - EI neurovégétatifs ++ Ex : Largactil® (Chlorpromazine), Nozinan® (Lévomépromazine), Tercian® (Cyamemazine), Neuleptil® (Propériciazine) Les neuroleptiques bipolaires : - A faibles doses : effet stimulant puis désinhibiteur (agissent sur les symptômes négatifs) - A fortes doses : effet anti-productif et sédatif croissant (agissent sur les symptômes positifs) Ex : Haldol® (Halopéridol), Piportil® (Pipothiazine) C. Hypothèse dopaminergique de la schizophrénie Il a été mis en évidence que les troubles psychotiques dont la schizophrénie font intervenir des troubles de la transmission dopaminergique. Elle repose sur : - La mise en évidence des propriétés antagonistes des récepteurs dopaminergiques de la chlorpromazine (Carlsson and Lindqvist, 1963 ; Seeman, 1976) - L’existence d'une relation entre l'efficacité antipsychotique des neuroleptiques et leur affinité pour les récepteurs D2. - L'observation (Connel, 1958) d’états délirants aigus après administration d'amphétamine (les amphétamines stimulent la libération de dopamine). ⇨ On va chercher des médicaments qui vont réguler la transmission dopaminergique Rôle du système dopaminergique : - Régulation de la vie émotionnelle et contrôle de la motivation - Modulation de la perception - Organisation des comportements adaptatifs (capacité à réagir à certaines situations) - Contrôle de la motricité - Inhibition de la sécrétion de prolactine D. Mécanisme d'action Les neuroleptiques se fixent sur les récepteurs à la dopamine (blocage du récepteur D2) et vont agir sur les 4 voies dopaminergiques en les bloquant (antagonisme). En fonction de la voie où ils vont agir, les effets ne vont pas être les mêmes. - Voie mésolimbique : Il est considéré que la dopamine est impliquée dans l’émotion et la mémoire, les sensations agréables et la récompense, les effets euphoriques de substances addictives, ainsi que des symptômes psychotiques, comme les délires et les hallucinations. Blocage rc D2 = Effets thérapeutiques → Diminution des symptômes positifs - Voie mésocorticale : la dopamine influence la perception, la cognition, et le comportement social, planification des actions et déclenchement. Blocage rc D2 → Augmentation des symptômes négatifs et cognitifs (isolement social) - Voie nigrostriée : la dopamine a une influence sur le contrôle des mouvements fins et l’initiation de mouvement. Blocage des Rc D2 de la voie nigrostriée → Troubles moteurs (symptômes extrapyramidaux : syndrome parkinsonien = tremblements, lenteur, hypertonie musculaire) - Voie tubéro-infundibulaire : la dopamine inhibe normalement la sécrétion de la prolactine. → Hyperprolactinémie (augmentation des taux de prolactine) -> entraîne des troubles endocriniens (troubles de menstruations) Page 5 sur 15  Il existe 4 voies dopaminergiques mais dans le cas de la Schizophrénie, toutes les voies ne sont pas impliquées : - un excès de dopamine au niveau de la voie mésolimbique (responsable des symptômes positifs de la schizophrénie) - un déficit de dopamine au niveau de la voie mésocorticale (responsable des symptômes négatifs et cognitif) Si par l’utilisation de neuroleptiques on vient antagoniser les récepteurs dopaminergiques, cela entraînera une diminution des symptômes positifs. Mais on viendra également bloquer la voie mésocorticale, et on risquerait d’augmenter les symptômes négatifs. D’où la difficulté de traiter la schizophrénie: il faudrait diminuer l’activité dopaminergique dans une voie et l’augmenter de l’autre. 1. Effets sur le système dopaminergique Effets thérapeutiques recherchés : - Effet sédatif : diminution de l’angoisse et agitation - Effet anti-productif : diminution de la tension psychique et des productions psychotiques (délires et hallucinations) Autres effets dopaminergiques : - Symptômes extra-pyramidaux : akinésie, tremblements (effet de la jambe sans repos), hypertonie, dyskinésies (trouble coordination), akathisie (incapacité d’être immobile) - Effets endocriniens : aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie (dû au blocage à la voie tubero-infundibulaire) - Effet antiémétique : action périphérique au niveau du centre de vomissement (car dans le centre du cerveau responsable du vomissement on retrouve des Rc à la dopamine) 2. Effets sur le système cholinergique Il y a aussi blocage des récepteurs muscariniques M1 de l’acétylcholine qui sera donc responsable d’: - Effets atropiniques périphériques (tachycardie, diminution des sécrétions, mydriase, constipation, rétention urinaire) - Effets centraux (troubles de la vigilance, confusions) Les effets anticholinergiques s'opposent à l'action antagoniste D2 au niveau de la voie nigrostriée (ex : phénothiazines) → Meilleure tolérance neurologique (permet d’améliorer l’équilibre acétylcholine / dopamine : voir cours Parkinson) (diminution des EI de type psychomoteur) 3. Effet sur le système noradrénergique Blocage des récepteurs α1-adrénergiques - Hypotension orthostatique, vertiges, somnolence, effets secondaires sexuels (ex : troubles de l’érection) 4. Effet sur le système histaminergique Blocage des récepteurs H1 - Somnolence, prise de poids (augmentation de l’appétit) E. Voie d’administration - Orale o Formes à libération immédiate et prolongée. o Comprimés, comprimés sécables, comprimés orodispersibles, gélules, gouttes buvables (bien pour adapter de manière fine la posologie). Page 6 sur 15  - Injectable o IM ++ ⇨ Le personnel soignant administre le produit, avantage du contrôle de la dose o IV possible pour HALDOL® et TIAPRIDAL® (mais privilégier voie IM) o A libération immédiate : en début de traitement pour les patients réticents o Neuroleptique retard : IM à libération prolongée → traitement d’entretien chez les patients stabilisés par voie orale (VO) (améliore l’observance du traitement, permet de mieux contrôler, moins de variation de concentration, meilleure tolérance, mais compliqué d’adapter les posologies car il faut 2 à 3 semaines avant que les concentrations diminuent) F. Indications 1. Psychiatriques - Psychoses aiguës et chroniques - Anxiété, troubles du sommeil, états névrotiques sévères (en 2nde intention) - Troubles du comportement avec agressivité chez l’enfant ou dans l'autisme - Formes sévères d’épisode dépressif majeur en association avec antidépresseur - Episode maniaque en préventif ou curatif dans la maladie bipolaire 2. Non psychiatriques - Traitement des tics, du syndrome de Gilles de la Tourette (après échec des autres traitements) - Nausées, vomissements (dus aux chimiothérapies anticancéreuses) : Halopéridol (en 2nde intention, en 1ère intention, on utilise plutôt les sétrons vus en 4e année) G. Pharmacocinétique Absorption - Résorption variable d'un individu à l'autre - Par VO : dépend de la liposolubilité de la molécule - Résorption totale et rapide par voie IM : o NL d’action immédiate : F > 90%, pic en 20-30min (rapide, utilisé en cas d’urgence) o NL d'action prolongée : bonne biodisponibilité, pic atteint après plusieurs jours NL = neuroleptique Distribution - Forte fixation protéique - Passent la BHE, barrière placentaire, dans le lait (déconseillé chez la femme enceinte et allaitante mais voir selon balance bénéfice/risque) Métabolisme - Fortement métabolisé - Hépatique (CYP 450) → source d’interaction avec d’autres molécules - Fort effet de 1er passage hépatique (formes orales) - La voie orale favorise les risques d’interactions et de variabilité entre les patients Elimination - Majoritairement urinaire avec demi-vies variables Page 7 sur 15  H. Effets indésirables 1. Effets neurologiques - Syndromes extrapyramidaux : effets précoces : dystonies aiguës effets subaigus ou chroniques : syndrome parkinsonien, akathisie effets tardifs : dyskinésies tardives irréversibles - Sédation, somnolence - Abaissement du seuil épileptogène (effet anti-GABAergique) 2. Effets neurovégétatifs - Effets cardiovasculaires : hypotension orthostatique, tachycardie réflexe - Effets anticholinergiques : sécheresse buccale, constipation, défaut d'accommodation 3. Effets endocriniens et métaboliques - Troubles du cycle menstruel, aménorrhée, gynécomastie, galactorrhée - Troubles sexuels : baisse de la libido, impuissance - Dysrégulation thermique - Prise de poids, hyperglycémie (liées à la fixation sur le récepteur à l’histamine) 4. Effets psychiques : - Indifférence psychomotrice : perte d’intérêt et d’initiative, retrait social - Asthénie (en début de traitement ++) - Dépression → risque de suicide (début de traitement) - Confusion ( pour les NL anticholinergiques) - Somnolence diurne → administration le soir - Réactivation anxieuse (sujet âgé +++) → BZD anxiolytique en co-administration 5. Effets rares et imprévisibles - « Syndromes malins des NL » ou hyperthermie maligne (observé surtout avec les neuroleptiques à Action Prolongée = NAP +++) o Hyperthermie majeure > 40°C, déshydratation, sueur, pâleur o Troubles du mouvement : Hypertonie ± dyskinésie o Tachycardie, troubles tensionnels, trouble de la conscience (peut aller jusqu’au coma) o Troubles hydro-électrolytiques (hyperkaliémie) o Evolution en rhabdomyolyse, insuffisance respiratoire et décès dans 50% des cas Il n’existe pas d’antidote - Hypersensibilité, photosensibilisation (Phénothiazines +++) - Effets hématologiques : leucopénie, agranulocytose (Phénothiazines ++) - Effets cardiaques : allongement de l’intervalle QT - Effets digestifs : ictères cholestatiques, hépatite cytolytique - Effets ophtalmologiques : dépôts pigmentaires cornéens I. Interactions Pharmacocinétiques : - Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques Pharmacodynamiques : - Alcool, dépresseurs du SNC - L-DOPA et antiparkinsoniens dopaminergiques - Médicaments torsadogènes : qui entraînent torsades de pointe (antihistaminiques et antiarythmiques) Page 8 sur 15  - Lithium : syndrome confusionnel, hypertonie (mais synergie avec les phénothiazines pour les accès maniaques) - Anti-hypertenseurs (aggrave l’hypotension orthostatique) - Médicaments anticholinergiques (certains antihistaminiques et antidépresseurs tricycliques) J. Contre-indications - Hypersensibilité (phénothiazine) - Maladie de Parkinson - Glaucome par fermeture de l’angle, rétention urinaire (lié aux propriétés anticholinergiques de la molécule) - Antécédents d’agranulocytose (phénothiazine) - Troubles du rythme et cardiovasculaires - Épilepsie - Allaitement déconseillé (dû au passage dans le lait des molécules, sinon allaiter avant de prendre le traitement) Pour les femmes enceintes, il faut faire au cas par cas car on ne peut pas les laisser sans traitement (balance bénéfice/risque)t III. Antipsychotiques de deuxième génération (atypiques) A. Classification chimique : 5 grandes familles : - Dibenzoazépines - Benzisoxasoles - Dihydroquinolinones - Benzamides - Apparentés aux butyrophénones 1. Dibenzoazépines La Clozapine est le chef de file. 2. Benzisoxazoles Page 9 sur 15  3. Dihydroquinolinones 4. Benzamides 5. Apparentés aux butyrophénones A. Mécanisme d’action Effet antagoniste mixte - Sur les Rc dopaminergiques D2 : o Action antiproductive sur les symptômes positifs (traitement des délires et hallucinations) - Sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 : o Augmentation de libération de dopamine o Action antidéficitaire (effet faible dans la voie mésolimbique) Effet anti D2 mésolimbique : effet thérapeutique recherché Effet anti-D2 nigrostrié Effet anti-D2 hypophysaire Effet anti-D2 mésocortical Page 10 sur 15  Pour la voie mésocorticale, le blocage de la sérotonine permet de tempérer l’effet dopaminergique et donc les symptômes négatifs. Au final, ils : → Augmentent l’efficacité sur les signes négatifs → Diminuent les effets indésirables (et augmentent donc la tolérance) Différence entre 1ere et 2e génération : la Tolérance+++ (moins d’effets indésirables neurologiques pour les 2e génération) Selon les antipsychotiques : - Action sur les récepteurs cholinergiques : Clozapine ++, Olanzapine (auto-corrige son effet extrapyramidal) - Action sur les récepteurs α1-adrénergiques : Olanzapine, Rispéridone - Action sur les récepteurs histaminergiques H1 : Olanzapine, Rispéridone (risque d’entraîner une somnolence) 1. Cas de l'Aripiprazole ABILIFY® - Agoniste partiel des récepteurs D2 : dépend du taux de dopamine Hyperdopaminergie (voie mésolimbique) : activité anti-D2 ➔ Diminution des symptômes productifs Hypodopaminergie (voie mésocorticale) : agoniste dopaminergique ➔ Diminution des symptômes déficitaires Pas de blocage des voies nigrostriée et tubéro-infundibulaire ➔ Diminution des effets extrapyramidaux et endocriniens - Antagoniste 5-HT2A : effet antipsychotique - Pas ou peu d'affinité pour les récepteurs α1, M1, H1 (moins d’effets indésirables -> très bien tolérée) 2. Cas de l'Amisulpride SOLIAN® - Antagoniste des récepteurs D2 et D3 - Pas ou peu d’affinité pour les récepteurs 5-HT2 - Pas ou peu d’affinité pour les récepteurs α1, M1, H1 - Bonne spécificité (se fixe sur les autres Rc) Mais pas d’effets indésirables neurologiques (de type extrapyramidaux) +++ et ça s’explique parce que : - À faibles doses : action antagoniste sur les autorécepteurs présynaptiques → augmentation de la transmission dopaminergique → effet anti-déficitaire - À doses élévées : antagoniste des récepteurs D2 postsynaptiques (voie mésolimbique++, très peu d’effet sur les autres voies 🡪 bonne tolérance) B. Voie d’administration : Orale : - Comprimés sécables - Comprimés orodispersibles (Zyprexa Velotab®, Abilify®) - Solution buvable (Risperdal®, Abilify®) - Comprimés LP (Xeroquel®) Injectable : - Injectable retard (IM) : Abilify Maintena®, Risperdal Consta®, Zypadhera®, Xeplion® - SC : en cours de développement (1ere commercialisation aux USA en 2023) Certains pour le TTT d’entretien (une fois stabilisé), d’autres en TTT d’urgence. Page 11 sur 15 Développement d’une nouvelle technologie SteadyTeq : antipsychotique sous forme de suspension injectable sous cutanée à libération prolongée pour le TTT de la schizophrénie permet de contrôler la libération du PA au cours du temps. - 1 injection par mois ou tous les 2 mois - Moins invasive qu’une injection IM - Concentration plasmatique atteint dans les 6 à 24h suivant l'administration d’une unique dose => pas de dose de charge, ni supplémentation oral C’est une collaboration entre MedinCell (labo français) et Teva, commercialisé aux USA et arrive bientôt chez nous (fait à Montpellier). Il a été montré qu’avec ce type de formulation il y a moins de risque de rechute (important car s’il y a rechute, l’observance va être beaucoup moins bonne, les patients ne veulent pas continuer à en prendre), les patients sont plus stables, il y a une nette diminution des EI. D. Indications - De plus en plus utilisés dans le traitement des psychoses seuls ou en association - Indiqués dans le traitement des psychoses aiguës ou chroniques - Traitement de première intention dans la schizophrénie - Pour monothérapie au long cours : posologies modulées en fonction de l’évolution - Clozapine : en dernière intention (du fait de sa toxicité hématologique) retirée du marché puis remise puisque cela a montré un intérêt dans certains cas E. Pharmacocinétique - Résorption rapide, variable d’un individu à l’autre - Forte fixation protéique - Métabolisme hépatique important - Passent la BHE, la barrière placentaire et dans le lait (molécules lipophiles) - Demi-vie variable (globalement : prise unique quotidienne) - Prise unique quotidienne +++ (favorise l’observance) F. Effets indésirables Meilleure tolérance que les NL classiques : - Peu d’effets neurologiques extra-pyramidaux (syndrome parkinsonien) - Faible capacité à augmenter le taux de prolactine (moins d’effets indésirables endocriniens) Syndrome métabolique : (relativement fréquent avec les molécules de 2ème génération) Associe 3 des 5 critères suivants : - Prise de poids : tour de taille > 80 cm pour les femmes et 94 cm pour les hommes - Diabète de type 2 (glycémie à jeun ≥ 1g/L) - Hypertriglycéridémie : > 1,5 g/L - HDL-cholestérol bas : < 0,5 g/L pour les femmes et < 0,4 g/L pour les hommes Page 12 sur 15  - Hypertension artérielle : PAS ≥ 130 et/ou PAD ≥ 85mmHg → Surtout marqué pour l’Olanzapine et clozapine +++ Une association olanzapine-samidorphan est en cours de développement aux États-Unis. Samidorphan : antagoniste des récepteurs opioïdes. Objectif de l’association : maintenir l’efficacité de l’olanzapine tout en atténuant la prise de poids associée à l’olanzapine. Ils ont montré que ça marcherait + diminuerait aussi les dérèglements métaboliques associés. Toxicité hématologique avec risque d’agranulocytose : - Contre-indication en cas d’antécédents d’agranulocytoses - Surveiller la NFS 1 fois par semaine les 18 premières semaines puis 1 fois par mois - Tenir un carnet de suivi → Clozapine +++ = Traitement de dernier recours : prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en psychiatrie, neurologie et en gériatrie (renouvellement possible). Autre EI en fonction de l’affinité pour les différents récepteurs : (donc variables entre les molécules) - Effets cardiovasculaires : troubles du rythme, allongement de l'intervalle QT, hypotension orthostatique… (clozapine, rispéridone) - Effets anticholinergiques (clozapine) - Sédation (aripiprazole ++, clozapine, olanzapine) - Caractère pro-convulsivant (clozapine) - Risque exceptionnel de syndrome malin (très grave si cela survient) Tableau récapitulatif des EI : ( encadré en rouge = 2ème génération) ⇨ On remarque bien que les effets psychomoteurs,syndrome extra-pyramidaux/neurologiques (en jaune) sont nettement diminués chez la 2ème génération mais les effets métaboliques sont plus fréquents (en vert). Effets neurologiques => associés aux neuroleptiques de 1ere génération Effets métaboliques => associés aux neuroleptiques de 2e génération Page 13 sur 15  G. Précautions d'emploi Pour surveiller le risque métabolique, il y a des examens à faire à différentes périodes : IV. Stratégie thérapeutique : Ne pas négliger la réhabilitation psychosociale. Il faut expliquer les risques de rechute au patient et à l’entourage. Le TTT peut durer toute la vie s’il faut. A. Cas particulier : schizophrénies chez l’enfant et l’adolescent - Formes à début précoce (avant 18 ans) rares (4%) mal connues et souvent de mauvais pronostic - Formes souvent associées à des retards neuro-développementaux et des pathologies organiques → bilan diagnostic complet (IRM cérébrale, EEG, bilan biologique, métabolique…) - Prise en charge psychologique, sociale, familiale et institutionnelle - Traitement antipsychotique atypique au long cours à la dose minimale efficace en favorisant les formes pédiatriques : o Rispéridone : à partir de 5 ans pour le trouble des conduites / à partir de 18 ans pour la schizophrénie o Aripiprazole : à partir de 13 ans dans les troubles bipolaires / à partir de 15 ans pour la schizophrénie - Fréquence des effets indésirables (prise de poids, sédation, dyskinésies) plus importante comparé à l’adulte. Page 14 sur 15  B. Cas particulier : symptômes psychotiques dans la maladie de Parkinson - Hallucinations et idées délirantes qui apparaissent au cours de la maladie de Parkinson de manière récurrente et continue sans lien avec une cause identifiable (confusion). - Conséquence d’interactions complexes entre traitements et facteurs liés au patient et à sa maladie : hyperstimulation dopaminergique, déséquilibre monoaminergique/cholinergique - Prise en charge : o Alléger le traitement antiparkinsonien/diminuer les doses o Clozapine : traitement de référence (fort effet anticholinergique, molécule entraînant le moins d’effet extra pyramidaux donc parkinsonien) malgré sa toxicité hématologique (a déjà été retirée du marché pour ça) => surveillance nécessaire C. Cas particulier : traitement des symptômes psychotiques pendant la grossesse/allaitement - Ne jamais arrêter brutalement un traitement (antipsychotique et désir de grossesse = pas incompatible) - Ne pas hésiter à traiter efficacement une femme enceinte - Utiliser les posologies minimales efficaces nécessaires à l’équilibre maternel, sans pour autant sous-doser - Limiter autant que possible les associations de psychotropes Aripiprazole (Abilify®) : déconseillé pendant l’allaitement (manque de données) Olanzapine (Zyprexa®) Quétiapine (Xeroquel®) t1/2 longue -> risque d’accumulation dans le lait et d’imprégnation chez le bébé Rispéridone (Risperdal®)(Surveillance particulière mais pas de contre-indication) V. Conclusion − La découverte empirique de l’efficacité des antipsychotiques a bouleversé la prise en charge des patients atteints de psychose. − Antipsychotiques = classe thérapeutique hétérogène dont la balance bénéfice/risque n’est pas clairement établie. o Propriétés pharmacologiques communes → effets comparables sur les symptômes productifs o Effet pharmacologiques particuliers sur certaines cibles → profils pharmacodynamiques et d’EI variables o Les antipsychotiques de 1ère et de 2ème génération sont aussi efficaces o La 2ème génération possède une meilleure tolérance et une meilleure action sur les effets positifs de la schizophrénie Elle finit son cours en concluant qu’il s’agit de traitement long, chronique, qu’il peut durer à vie, et qu’il faut diminuer les doses pour l’arrêter. Page 15 sur 15