Resumen Farmacología PDF

P3.T40 FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO 1.- Antagonistas de los receptores α1 Quinazolinas: prazosina, terazosina, doxazosina, alfuzosina. - AT: hipertensión arterial, hiperplasia prostática benigna, síndrome de Raynaud. - RA: hipotensión postural, rinitis y congestión nasal, síndrome de iris flácido intraoperatorio en cirugía de cataratas, priapismo. Tamsulosina y silodosina son a1-bloqueantes selectivos de los receptores 1A, que predominan en la próstata. AT: hiperplasia prostática benigna; no están indicados en hipertensión arterial. Urapidil. AT: hipertensión arterial (por vía oral) y de las crisis hipertensivas (por vía IV). 2.- Antagonistas de los receptores β - Consecuencias generales de la acción bloqueante β: - A nivel cardiovascular: - Reducen la frecuencia cardíaca y la contractilidad del miocardio, el gasto cardíaco, el trabajo cardíaco y el consumo miocárdico de oxígeno, beneficioso en la insuficiencia coronaria (angina). - Reducen la velocidad de conducción en el nodo A-V ® eficacia antiarrítmica. - Reducen la presión arterial. - A nivel bronquial: broncoconstricción. - Reducen la presión intraocular, porque reducen la producción de humor acuoso y también facilitan su drenaje ® tratamiento del glaucoma de ángulo abierto. - Mejoran profilácticamente el número y la intensidad de los ataques de jaqueca. - Efecto ansiolítico somático (del “pánico de escena”). b1-bloqueantes b2-bloqueantes b-bloqueantes Atenolol butoxamina propranolol Metoprolol a-metilpropranolol sotalol Esmolol timolol Bisoprolol nadolol Acebutolol pindolol celiprolol alprenolol y b2-agonista dilevalol oxprenolol nebivolol y modulador de NO labetalol y a1-bloqueante carvedilol - Los bloqueantes b1 son cardioselectivos. - RA: - Del bloqueo b1: bradicardia, insuficiencia cardíaca y bloqueos de conducción. - Del bloqueo b2: aumentan el tono bronquial (® contraindicados en asma y EPOC). - Síndrome de retirada o abstinencia: la suspensión brusca de b-bloqueantes puede producir dolor precordial, arritmias, infarto de miocardio e incluso muerte. Se recomienda suspender el tratamiento progresivamente, manteniendo al enfermo en reposo. - AT: - Angina de pecho y tratamiento postinfarto de miocardio. - Hipertensión arterial. - Arritmias cardíacas. - Glaucoma de ángulo abierto. - Hipertiroidismo: para controlar las manifestaciones cardiovasculares de las crisis hipertiroideas. - Profilaxis de la migraña (propranolol, atenolol, metoprolol, nadolol, timolol). - Temblor esencial (propranolol); alternativa: primidona. - Manifestaciones somática de la ansiedad (propranolol). - Insuficiencia cardíaca crónica (carvedilol, nebivolol, bisoprolol, metoprolol). 3.- Antagonistas colinérgicos muscarínicos: atropina, escopolamina, homatropina, ipratropio, tiotropio. - Tracto digestivo: la secreción salivar es drásticamente reducida, provocando sequedad de boca. En el estómago inhiben el tono y peristaltismo retrasando su vaciamiento; en el intestino delgado y grueso reducen el tono, la amplitud y la frecuencia de las contracciones peristálticas ® estreñimiento. - Aparato cardiovascular: aumento de automaticidad del nodo SA, velocidad de conducción en el nodo AV, frecuencia y contractilidad cardíacas. -1- - Sistema ocular: midriasis y paralización de la acomodación (ciclopejía); la visión se hace borrosa y aparece fotofobia. Dificulta el drenaje del humor acuoso ® hipertensión ocular en glaucoma de ángulo estrecho. - Aparato respiratorio: relajación de la musculatura bronquial. - Sistema nervioso central: acción antiemética, anticinetósica y antiparkinsoniana. - Tracto urinario: retención urinaria. - RA: Dos síndromes: 1) Bloqueo periférico: sequedad de boca, midriasis, visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento y alteraciones de la conducción cardíaca. 2) Bloqueo central: ataxia, alteraciones de la marcha, alteraciones de la memoria, desorientación, fabulación y alucinaciones. - El tratamiento de la intoxicación aguda requiere lavado gástrico y la utilización de anticolinesterásicos que atraviesen la BHE: fisostigmina IV; en caso de agitación intensa se administra diazepam. AT: - Bloqueo de hiperactividad parasimpática: atropina (ej: intoxicación por carbamatos u organofosforados). - Hiperactividad gastrointestinal (cólicos, colon irritable): se suelen asociar a espasmolíticos directos (papaverina) y AINE (dipirona) u opiáceos (difenoxilato). - Incontinencia urinaria: oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, fesoterodina. - Patología respiratoria: ipratropio, tiotropio glicopirronio, umeclidinio. - Patología cardiovascular: atropina, en bloqueos AV o bradicardias vagales. - Enfermedad de Parkinson y reacciones extrapiramidales por fármacos (biperideno). FARMACOLOGÍA DE LA PLACA NEUROMUSCULAR Facilitación de la transmisión neuromuscular 1.- Aumento de liberación de acetilcolina - 4-aminopiridina y 3,4-diaminopiridina. AT: síndrome de Eaton-Lambert. 2.- Inhibición del metabolismo de acetilcolina - Inhibidores de la acetilcolinesterasa: fisostigmina, neostigmina. AT: miastenia gravis. Inhibición de la transmisión neuromuscular 1.- A nivel presináptico - Por inhibición de la liberación de acetilcolina: toxina botulínica = onabotulinumtoxinA. AT: distonía cervical, blefaroespasmo, espasmo hemifacial, hiperhidrosis axilar, migraña crónica. 2.- A nivel postsináptico 2.1.- Bloqueantes NO despolarizantes (“Paquicurares”) - Compuestos naturales: de Chondrodendron tomentosum ® curare ® alcaloide D-tubocuranina. - Compuestos sintéticos: pancuronio, vecuronio, rocuronio, atracurio, cisatracurio, mivacurio. - Estructura: son moléculas voluminosas y rígidas, con dos centros nitrogenados cargados positivamente (estructura de bis amonio cuaternario) a una distancia de entre 1 y 1,5 nm (= distancia curarizante). - MA: se comportan como antagonistas competitivos de la acetilcolina. La administración de inhibidores de la acetilcolinesterasa (neostigmina) revierte la parálisis muscular. - FC: Mivacurio es metabolizado por esterasas plasmáticas; y también atracurio, el cual además se degrada espontáneamente al pH plasmático y a la temperatura corporal (por degradación de Hofmann) ® presentan corta duración de acción. - AT: Parálisis muscular en las intervenciones quirúrgicas, tratamiento de algunas convulsiones (ej.: tetánicas), facilitación de la ventilación mecánica. En caso de ser necesaria una reversión rápida del bloqueo neuromuscular, se administra sugammadex (una g- ciclodextrina, que encapsula relajantes musculares no despolarizantes aminoesteroidícos (rocuronio > vecuronio >>> pancuronio; no es eficaz en el resto de los paralizantes musculares). 2.2.- Bloqueantes despolarizantes (“Leptocurares”): succinilcolina (= suxametonio). - MA: se fija y activa al receptor nicotínico. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (neostigmina) no revierten la parálisis producida, sino que la pueden agravar. - FC: la brevedad de su acción se debe a la rápida hidrólisis por las pseudocolinesterasas de plasma e hígado. Existe polimorfismo genético (autosómico recesivo) con baja actividad pseudocolinesterasa; en estos casos la parálisis muscular y la apnea se prolongan durante varias horas. - AT: intervenciones y maniobras de corta duración (intubación endotraqueal, reducción de fracturas, suturas). -RA: - Hiperpotasemia. - Síndrome de hipertermia maligna (profilaxis y tratamiento con dantroleno). -2- P3.T41 ANSIOLÍTICOS Y SEDANTES 1.- Benzodiazepinas - MA: se unen al receptor BZD, localizado en el complejo molecular del receptor GABA-A, aumentando la frecuencia de apertura del canal de Cl- en respuesta al neurotransmisor ® hiperpolarización de la neurona. - AF: ansiolítica, hipnótica, miorrelajante (a nivel de encéfalo, médula espinal y ganglios basales; no en músculo), antiepiléptica y anticonvulsivante. - FC: - Elevada unión al sitio II de la albúmina humana (diazepam es el patrón de unión al sitio II). - Reacciones metabólicas: 1.- Fase I: oxidación. 2.- Fase II: conjugación. Los productos derivados de la primera fase metabólica y aquellas benzodiazepinas que ya están 3-hidroxiladas (lorazepam, oxazepam, temazepam) se conjugan con ácido glucurónico o sulfato. En los pacientes geriátricos están disminuidas las reacciones de fase I, por lo que se deben utilizar las 3-hidroxiladas, que se eliminan directamente por reacciones de fase II. - Los microenemas de diazepam son de elección en el tratamiento del status epilepticus en niños. - Clasificación de las benzodiazepinas según el valor de su semivida de eliminación: - De acción corta: midazolam, triazolam, brotizolam. - De acción intermedia: alprazolam, bromazepan, flunitrazepam, ketazolam, lorazepam, lormetazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam. - De acción larga: clobazam, clorazepato, clordiazepóxido, diazepam. - RA: sedación, somnolencia, ataxia, incoordinación motora, alteran la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria, amnesia anterógrada. - Se desarrolla tolerancia farmacodinámica a sus efectos. La administración prolongada puede llegar a producir también dependencia psíquica y física (síndrome de abstinencia; puede evitarse su aparición mediante la reducción progresiva de la dosis). - Tienen baja capacidad letal; además, se dispone de un antídoto eficaz: flumazenilo, por vía IV. - AT: - Ansiedad generalizada. - Insomnio. - Crisis convulsivas: diazepam IV o rectal; midazolam IV, bucal o nasal. - Preanestesia o inducción de la anestesia: midazolam, diazepam. Flumazenilo - Antagonista competitivo del receptor de benzodiazepinas. - AT: diagnóstico diferencial y tratamiento de la intoxicación por benzodiazepinas, por vía IV. 2.- Azaspirodecanodiona: buspirona. - MA: agonista parcial del receptor 5-HT1A. HIPNÓTICOS 1.- Benzodiazepinas y fármacos relacionados - MA: se unen al receptor BZD, potenciando la acción del GABA. - Benzodiazepinas (las de semivida de eliminación corta o intermedia): triazolam, midazolam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam. - Ciclopirrolonas: zopiclona, eszopiclona. - Imidazopiridinas: zolpidem. - Pirazolopirimidinas: zaleplón. 2.- Fármacos antidepresivos - Antidepresivos: amitriptilina, nortriptilina, imipramina, desipramina, trazodona, mirtazapina. 3.- Fármacos antihistamínicos: hidroxizina, doxilamina, difenhidramina. 4.- Otros fármacos hipnóticos Melatonina = n-acetil-5-metoxitriptamina. Es la hormona natural sintetizada a partir del neurotransmisor serotonina en la glándula pineal. Su síntesis y liberación siguen un ritmo circadiano: estimuladas por la oscuridad e inhibidas por la luz. - La administración exógena de melatonina acelera la inducción del sueño, aumenta la duración del sueño REM y mejora la calidad del sueño. - AT: trastornos del sueño vinculados a alteración del ritmo circadiano (jet-lag, turnos de trabajo) y de las personas ciegas. -3- Tasimelteon - MA: agonista del receptor de melatonina. - AT: trastorno del ciclo sueño-vigilia en adultos con ceguera total. ESTIMULANTES Y PSICOMIMÉTICOS 1.- Psicoestimulantes Anfetamina - AT: - Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Alternativa: metilfenidato. - Narcolepsia. Cocaína Cafeína - AT: - Asociada a antihistamínicos-H1 para contrarrestar sus efectos sedantes. - Por vía oral o IV en el tratamiento de la apnea neonatal. Metilenodioxianfetaminas = “éxtasis” - Poseen acciones psicoestimulantes y psicotomiméticas. Catinona - Alcaloide del khat (Catha edulis), que se mastica, fuma o ingiere en forma de infusiones y bebidas refrescantes. 2.- Psicomiméticos LSD = dietilamida del ácido lisérgico Psilocina, psilocibina, mescalina, butofenina Cannabis: el componente psicoactivo es D-9-tetrahidrocannabinol = dronabinol. Dronabinol y nabilona tienen utilidad como antieméticos frente a quimioterapia antineoplásica. También en el síndrome caquetizante asociado al VIH y en el dolor neuropático (especialmente en la esclerosis múltiple). Fenciclidina Ketamina ANTIDEPRESIVOS - MA: inhiben los mecanismos de recaptación por transporte activo a nivel de las terminaciones NA y 5-HT ® aumento de estos neurotransmisores en el espacio sináptico y mayor activación de sus respectivos receptores. - AF: - Acción antidepresiva. - Acción ansiolítica y sedante. Se aprovecha para el tratamiento de los trastornos de pánico, neurosis de ansiedad, fobias, bulimia y trastornos obsesivos-compulsivos. - Algunos antidepresivos se utilizan como hipnóticos (amitriptilina, trazodona, mirtazapina). - Acción analgésica (los antidepresivos tricíclicos, ADT). - Otras acciones farmacológicas: - Antagonista a1-adrenérgica ® hipotensión ortostática. - Anticolinérgica ® efectos adversos anticolinérgicos. - FC: - Varios antidepresivos tricíclicos e ISRS son metabolizados por CYP2D6. Fluoxetina: 1) Forma norfluoxetina (=desmetil-fluoxetina), metabolito activo; 2) Variabilidad en la respuesta debido a polimorfismo genético de CYP2D6; 3) Inhibe CYP2D6 ® interacciones, con aumento de las concentraciones plasmáticas de otros fármacos; 4) Tamoxifeno es metabolizado por CYP2D6 a su metabolito activo endoxifeno, por lo que debe evitarse su uso junto con fluoxetina - RA: actividad sobre varios receptores centrales y periféricos ® reacciones adversas: - Cardiovasculares: hipotensión ortostática, taquicardia y arritmias ventriculares. - Anticolinérgicas muscarínicas: sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, visión borrosa, visión doble. En general, los ISRS muestran menos reacciones adversas (cardiovasculares, anticolinérgicas y neurológicas) que los antidepresivos clásicos. Por el contrario, los ISRS producen anorexia (® pérdida de peso), intolerancia gastrointestinal, e ideación y comportamiento suicida en niños y adolescentes. - Intoxicación: - Tríada característica de la intoxicación: arritmias, convulsiones y coma; elevada mortalidad. - El tratamiento requiere medidas generales de apoyo y administración IV de: bicarbonato sódico, fenitoína o lidocaína (arritmias cardíacas), diazepam (convulsiones) y fisostigmina (inhibidor de la colinesterasa ® reducción de los efectos anticolinérgicos). - Los ISRS son más seguros en caso de sobredosis: vómitos, agitación; menor riesgo de muerte. -4- - AT: - Síndromes depresivos (son los antidepresivos de primera elección; si estos fármacos fallan, IMAO). - Síndromes de ansiedad: trastornos de pánico, neurosis de ansiedad, fobias, bulimia, trastornos obsesivos- compulsivos. - Dolor crónico (los ADT). - Clasificación: - Antidepresivos tricíclicos (ADT): amitriptilina, nortriptilina, clomipramina, imipramina, desipramina, trimipramina, dosulepina, doxepina, amoxapina, bupropión, maprotilina. - Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, vilazodona, citalopram y escitalopram (isómero S de citalopram). - Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN): reboxetina. Otros fármacos antidepresivos - Venlafaxina: MA: inhibe la recaptación de NA y 5-HT (IRSNA), pero no tiene afinidad por receptores muscarínicos, histamínicos ni adrenérgicos, que causan las reacciones adversas de otros antidepresivos. - Duloxetina. MA: inhibe la recaptación de NA y 5-HT, y en menor grado de DA. AT: depresión, dolor neuropático periférico diabético y ansiedad generalizada. - Mirtazapina. MA: antagonista de receptores a2 centrales localizados en terminales serotonérgicas ® liberación aumentada de NA y 5-HT ® rápida instauración del efecto antidepresivo. RA: aumento del apetito y del peso (5- HT2), sedación y somnolencia (H1). - Agomelatina. Es agonista melatoninérgico (MT1 y MT2) y antagonista de receptores 5HT2C → desinhibición de la liberación de noradrenalina y dopamina. - Esketamina. Es el isómero S de ketamina. - MA: antagonista del receptor NMDA-glutamato. - FC: administración intranasal. - AT: trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, junto con un antidepresivo oral (ISRS, ISRN). - RA: náuseas, vómitos, somnolencia, aumento de la presión arterial, disociación, desrealización, despersonalización. - Hipérico (Hypericum perforatum) = hierba de San Juan = corazoncillo. - Su actividad se atribuye a flavonoides, hipericinas e hipoforina. - Actúa inhibiendo las enzimas MAO-A y COMT, e inhibiendo la recaptación de 5-HT. - Es un inductor de la glicoproteína P (o MDR1) en el tubo digestivo y del citocromo P450 hepático ® reduce la concentración de fármacos usados concomitantemente. - AT: depresión, ansiedad y trastornos del sueño. Inhibidores de la monoaminooxidasa (= IMAO) - Existen 2 isoenzimas de la MAO: MAO-A (sobre NA, 5-HT) y MAO-B (sobre dopamina). - MA: inhiben la desaminación de las aminas biógenas ® aumenta los niveles cerebrales de NA, 5HT y DA. - Clasificación: - Inhibidores no selectivos (inhiben ambas isoenzimas): iproniazida, fenelzina, tranilcipromina. - Inhibidores selectivos: - De MAO-A: clorgilina (IMAO-A ireversible) y moclobemida, brofaromida y toloxatona (IMAO-A reversibles ® menor incidencia de crisis hipertensivas). - De MAO-B: selegilina y rasagilina (IMAO-B irreversibles), safinamida (IMAO-B reversible). - RA: Hipotensión ortostática, por producción de octopamina, un falso neurotransmisor formado por b- hidroxilación de tiramina. - I: - Crisis hipertensivas cuando se ingieren alimentos tiramínicos. - AT: - IMAO no selectivos e IMAO-A: son antidepresivos de reserva, para cuando fallan los otros antidepresivos o cuando existe un componente de ansiedad muy importante (fobias, ataques de pánico, trastornos obsesivos-compulsivos). - IMAO-B: en la enfermedad de Parkinson. ANTIPSICÓTICOS / NEUROLÉPTICOS - Clasificación en función de su aparición en la terapéutica de la esquizofrenia y particularidades: - Neurolépticos TÍPICOS (de primera generación): - Fenotiazinas: clorpromazina, levomepromazina, tioridazina, flufenzaina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tietilperazina. -5- - Análogos de fenotiazinas: loxapina, clotiapina. - Tioxantenos: clorprotixeno, tiotixeno, zuclopentixol. - Butirofenonas: haloperidol, droperidol. - Difenilbutilpiperidinas: pimozida, penfluridol, fluspirileno. - Benzamidas: sulpirida, tiaprida, acloprida, amisulpirida. - Neurolépticos ATÍPICOS (de segunda generación): clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona, aripiprazol, asenapina. - MA: bloqueo de receptores dopaminérgicos postsinápticos D2. - AF: - Efecto antipsicótico: los síntomas que mejoran en mayor proporción son las alteraciones de la ideación y del pensamiento, las alucinaciones, las fabulaciones y la ideación paranoide, la agresividad y la agitación (síntomas positivos). En menor grado responden la pobreza de expresión lingüística, la falta de impulsos internos y el desinterés afectivo (síntomas negativos). - Efecto neuroléptico: quietud emocional, retraso psicomotor e indiferencia afectiva. Cuando las dosis de un neuroléptico son elevadas, produce un cuadro motórico de inmovilización completa = catalepsia. - Otros efectos farmacológicos: acción antiemética, aumentan la secreción de prolactina, amenorrea en las mujeres, y reducción del tamaño testicular, de la concentración de andrógenos y de la libido en los hombres. Los enfermos tratados con neurolépticos aumentan de peso. - Bloqueo de receptores de localización periférica: dopaminérgicos, colinérgicos, a-adrenérgicos, serotonérgicos e histamínicos (® efectos adversos: sequedad de boca, estreñimiento, dificultad para la micción, pérdida de eyaculación, hipotensión postural). - RA: - Sedación, efectos anticolinérgicos e hipotensión ortostática. - Reacciones extrapiramidales: - Agudas: parkinsonismo (responde bien al tratamiento con anticolinérgicos), movimientos disquinéticos y acatisia (= agitación motora) (ceden al reducir la dosis; pueden tratarse con diazepam o anticolinérgicos). - En el tratamiento crónico: disquinesia tardía (movimientos bucolinguofaciales, movimientos coreicos de cuello, tronco o extremidades). Cuando aparece, está indicada la sustitución por clozapina. - Trastornos endocrinos: aumento de peso, impotencia, reducción de la libido, pérdida de eyaculación, ginecomastia con o sin galactorrea, amenorrea y trastornos menstruales. - Síndrome neuroléptico maligno = síndrome extrapiramidal grave, debido al bloqueo de receptores dopaminérgicos centrales. Pueden producirlo todos los antipsicóticos, típicos o atípicos. Clínica: hipertermia, rigidez, pérdida de consciencia, mortalidad. Tratamiento: dantroleno. Neurolépticos atípicos - Son antagonistas D2, antagonistas 5-HT2A y agonistas 5-HT1A. Son ventajas del grupo: - Baja incidencia de reacciones extrapiramidales. - Mayor efectividad en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia. - Prácticamente no aumentan la concentración plasmática de prolactina. - Solamente inducen catalepsia a dosis altas. Clozapina. RA: agranulocitosis. Se recomienda hacer control analítico semanal durante los primeros meses, y cada mes a partir del primer año. Es reversible al suspender el tratamiento y responde a los factores estimulantes de colonias de granulocitos (filgrastim). Aplicaciones terapéuticas - Esquizofrenia - Demencias y estados de agitación en pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar. - Episodios maníacos agudos en psicosis maníaco-depresivas. - Síndrome de Gilles de la Tourette. - Corea de Huntington. - Vómitos. - Hipo pertinaz (haloperidol, clorpromazina). - Autismo (risperidona, en niños y adolescentes). - Vértigo esencial (sulpirida). -6- TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS P3.T42 Y DE LAS DEMENCIAS 1.- Enfermedad de Alzheimer 1.1.- Fármacos colinérgicos - Donepezilo. MA: inhibidor reversible y no competitivo de la acetilcolinesterasa. - Rivastigmina. MA: carbamato inhibidor pseudoirreversible de la acetilcolinesterasa. - Galantamina. MA: inhibidor reversible y competitivo de la acetilcolinesterasa, de origen natural (de la planta Galanthus nivalis o Narcissus pseudonarcissus). 1.2.- Fármacos no colinérgicos - Memantina. MA: antagonista no competitivo del receptor NMDA-glutamato. 1.3.- Anticuerpos monoclonales - Lecanemab, donanemab. MA: mAb frente al péptido b-amiloide (componente principal de las placas cerebrales de la enfermedad de Alzheimer). 2.- Enfermedad de Parkinson 2.1.- Levodopa - AT: levodopa asociada a un inhibidor de la LAAD es el tratamiento de elección de la enfermedad de Parkinson. Etilevodopa es un profármaco más hidrosoluble con inicio de acción más rápido. Inhibidores de la LAAD periférica: carbidopa y benserazida. 2.2.- Agonistas dopaminérgicos - Derivados ergóticos: bromocriptina, lisurida y pergolida. - Derivados no ergóticos: Amantadina - Fármaco antivírico (profilaxis y tratamiento precoz de la gripe), con moderada actividad antiparkinsoniana. - MA: libera dopamina e inhibe su recaptación sináptica ® es un agonista indirecto. - RA: “livedo reticularis” (= manchas con patrón reticular y decoloración rojiza/azulada de la piel). Apomorfina - Derivado sintético de morfina. - Carece de acción analgésica, pero tiene intensa actividad emetizante por estimular la ZQAP. - Se administra por vía subcutánea. - AT: enfermedad de Parkinson, disfunción eréctil, provocar el vómito en el tratamiento de intoxicaciones. Pramipexol, ropinirol, rotigotina - AT: enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas (= síndrome de Willis-Ekbom). 2.3.- Inhibidores del metabolismo de dopamina - Inhibidores de COMT (catecol-orto-metil-transferasa): entocapona, opicapona. - Inhibidores de MAO-B (monoamino-oxidasa B): irreversibles: deprenilo = selegilina, rasagilina; reversible: safinamida. 2.4.- Anticolinérgicos (antimuscarínicos) de acción central: trihexifenidilo, biperideno, prociclidina. 3.- Esclerosis múltiple 3.1.- Tratamiento de primera línea Interferón b (1a y 1b), peginterferón b-1a Glatirámero Teriflunomida. Es el metabolito activo de leflunomida. Dimetilfumarato. RA: riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (¬ virus JC, John Cunnigham). 3.2.- Tratamiento de segunda línea Natalizumab - MA: mAb frente a la integrina a4b1. - RA: anemia hemolítica, necrosis retiniana, infecciones, riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Fingolimod, siponimod - MA: moduladores del receptor tipo 1 de la esfingosina-1-fosfato. - RA: bradicardia grave, síndrome hemofagocítico, leucoencefalopatía multifocal progresiva. Fampridina -7- - MA: bloqueante de canales de potasio ® prolonga la repolarización mejorando la formación del potencial de acción en los axones desmielinizados. - AT: mejora la marcha en pacientes con esclerosis múltiple con discapacidad motriz. Anticuerpos monoclonales utilizados en el tratamiento de la esclerosis múltiple: - Frente a CD20: rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, iblituximab. - Frente a CD25: daclizumab. - Frente a CD52: alemtuzumab. 3.3.- Otros fármacos usados en la esclerosis múltiple Tetrahidrocannabinol + cannabidiol - MA: agonistas de receptores cannabinoides (CB1 y CB2). - AT: espasticidad de los pacientes con esclerosis múltiple. Dextrometorfano + quinidina - El dextrometorfano influye en la neurotransmisión del glutamato que regula la expresión emocional, mientras que la quinidina aumenta sus niveles sanguíneos al inhibir su metabolismo. - AT: tratamiento sintomático de la afectación pseudobulbar (= alteración neurológica en la que los pacientes experimentan episodios frecuentes e involuntarios de llanto o risa). 4.- Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) Riluzol. MA: inhibe la liberación de ácido glutámico en el SNC, e interfiere postsinápticamente los efectos de aminoácidos excitadores. 5.- Coreas (Huntington, Sydenham) - Fármacos deplecionadores de vesículas del neurotransmisor (dopamina): reserpina, tetrabenazina. - Bloqueantes de receptores postsinápticos de dopamina: neurolépticos. - Activadores de receptores presinápticos de dopamina: apomorfina, bromocriptina. 6.- Espasticidad Baclofeno - MA: agonista del receptor GABA-B; ejerce su acción a nivel espinal. - También actividad analgésica. - AT: - Espasticidad de los enfermos con esclerosis múltiple, o en tetrapléjicos con lesiones de médula por traumatismo. - Neuralgia del trigémino. Dantroleno - MA: bloquea la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico. - AT: - Profilaxis y tratamiento de la hipertermia maligna y del síndrome neuroléptico maligno. - Hiperespasticidad muscular (de esclerosis múltiple, parálisis cerebral, lesión medular, golpe de calor). FARMACOLOGÍA DE LOS ANTICONVULSIVANTES Y TERAPÉUTICA DE LAS EPILEPSIAS 1.- Antiepilépticos que actúan sobre canales iónicos Fenitoína - MA: bloqueo de canales de Na+ voltaje-dependientes. - FC: metabolismo saturable ® cinética no lineal dosis-dependiente. Es inductor enzimático. - RA: - Dependientes de la dosis: nistagmo, disartria, alteraciones de la coordinación, ataxia, visión borrosa, diplopía, náuseas, somnolencia, encefalopatía, coma y convulsiones. - No relacionadas con la dosis: movimientos anormales, hipertricosis, hiperplasia gingival, trastornos del tejido conjuntivo (rasgos faciales toscos), hipocalcemia y depleción de folatos. - Teratogenia (baja: labio leporino). - AT: - Crisis parciales. Rango terapéutico= 10-20 mg/L. - Como antiarrítmico (en las intoxicaciones por digitálicos). - Fosfenitoína es un profármaco de fenitoína de administración parenteral. Carbamazepina - MA: bloqueo de canales de Na+ voltaje-dependientes. - AF: actividad antiepiléptica y analgésica (en la neuralgia del trigémino y en el dolor por desaferentización). -8- - FC: - Se elimina por metabolismo, transformándose en 10,11-epoxicarbamazepina, activa. - Es inductor enzimático, e induce su propio metabolismo hepático; por consiguiente, su aclaramiento aumenta con el tiempo ("cinética tiempo-dependiente"). - RA: anemia aplásica, diplopía, náuseas y vómitos, cefalea; baja teratogenicidad. - AT: - Crisis parciales. Rango terapéutico = 4-12 mg/L. - Neuralgia del trigémino. Oxcarbamazepina y eslicarbamazepina son derivados de carbamazepina con ciertas ventajas: - No generan el epóxido en posición 10-11, que es neurotóxico. - No están sujetos a fenómenos de inducción enzimática. También bloquean el canal de Na+: lacosamida, rufinamida, lamotrigina. Etosuximida - MA: bloquea los canales de Ca2+ tipo T en las neuronas del tálamo. - AT: exclusivamente en las ausencias. Zonisamida - MA: bloquea los canales de Na+ y se une al receptor GABA/benzodiazepina. Retigabina - MA: abre canales de K+ voltaje-dependientes en el cerebro. - AT: epilepsia, dolor neuropático. 2.- Antiepilépticos relacionados con GABA Fenobarbital - Barbitúrico de acción prolongada. - MA: unión al receptor GABA-A ® aumenta la eficacia del GABA al prolongar la apertura de los canales de Cl-. - AF: sedante, hipnótica, antiepiléptica y anestésica. - FC: larga semivida de eliminación. Inductor del metabolismo de otros fármacos ® interacciones. - AT: - De elección en las convulsiones neonatales. - Profilaxis de las convulsiones febriles en niños. - Crisis generalizadas tónico-clónicas. Rango terapéutico= 10-40 mg/L. Primidona, cuyo metabolito activo es fenobarbital. Gabapentina - AT: - Epilepsia. - Dolor neuropático periférico (neuropatía diabética dolorosa y neuralgia postherpética). Pregabalina - AT: - Epilepsia. - Dolor neuropático periférico y central. - Trastorno de ansiedad generalizada. Vigabatrina - MA: inhibe de forma irreversible la GABA-transaminasa y, además, puede facilitar la liberación de GABA. - RA: trastornos del campo visual ® controles oftalmológicos periódicos. - AT: - Epilepsia. - Síndrome de Lennox-Gastaut. - Síndrome de West. Benzodiazepinas - Anticonvulsivantes en el status epilepticus o en convulsiones tóxicas: diazepam, midazolam. - Antiepilépticos de uso crónico: clobazam y clonazepam en el Síndrome de Lennox-Gastaut. 3.- Antiepilépticos con múltiples mecanismos de acción Ácido valproico - MA: - Aumenta los niveles cerebrales de GABA por a): aumento de su síntesis por estimulación de la ácido glutámico descarboxilasa; y b) reduce su degradación por inhibición de la GABA transaminasa y la ácido succínico deshidrogenasa. - Inhibición de los canales de Na+ y Ca2+. - FC: - Elevada unión a las proteínas plasmáticas, que puede llegar a saturarse ® cinética dosis-dependiente. - Metabolitos: 2-en-valproico, con actividad antiepiléptica; 4-en-valproico, hepatotóxico y teratógeno. - Es un inhibidor enzimático. -9- - RA: - Teratogenia (en España, programa de prevención de embarazo en mujeres tratadas con ác. valproico). - AT: - Epilepsia (amplio espectro). Rango terapéutico= 50-100 mg/L. - Síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de West, síndrome de Dravet. - Tratamiento agudo de la manía y en la prevención de la enfermedad maníaco-depresiva. - Profilaxis de la migraña. Felbamato - MA: - Bloqueo de los receptores NMDA del glutamato. - Agonista GABA-A. - Bloqueo de los canales de sodio. - RA: anemia aplásica y fallo hepático agudo (ambos pueden ser fatales). - AT: - Alternativa en las crisis parciales refractarias a otros antiepilépticos. - Alternativa en el síndrome de Lennox-Gastaut refractario. Topiramato - MA: - Bloquea los canales de sodio. - Facilita la acción GABA. - Antagoniza la actividad neuroexcitatoria del receptor AMPA/kainato del glutamato. - RA: teratogenia, alteraciones neurológicas y psiquiátricas, acidosis metabólica, litiasis renal, pérdida de peso, trastornos del gusto, uveítis. - AT: - Antiepiléptico en crisis parciales refractarias a otros antiepilépticos. - Síndrome de Dravet. - Profilaxis de la migraña. 4.- Otros antiepilépticos 4.1.- Levetiracetam, brivaracetam. MA: interfieren con la proteína 2A de las vesículas sinápticas, involucrada en la fusión de vesículas y la exocitosis de neurotransmisores. 4.2.- Estiripentol. AT: síndrome de Dravet 4.3.- Perampanel. 4.4.- Fenfluramina. AT: síndrome de Dravet y síndrome de Lennox Gastaut. Tratamiento de la Epilepsia - Crisis focales (se originan en redes limitadas a un hemisferio. El término “focal” sustituye al antiguo término “parcial”): levetiracetam, lamotrigina, oxcarbazepina. - Crisis generalizadas (surgen e involucran rápidamente a redes distribuidas bilateralmente en el cerebro). - Tónico-clónicas: ácido valproico, lamotrigina. - Mioclónicas: ácido valproico, levetiracetam - Ausencias: ácido valproico, lamotrigina, etosuximida. Encefalopatías Epilépticas Graves Síndrome de Dravet - Fármacos indicados: cannabidiol, fenfluramina, estiripentol, valproato, topiramato y clobazam. Síndrome de West - Fármacos indicados: ACTH o glucocorticoides (prednisona), vigabatrina, valproato, topiramato. Síndrome de Lennox-Gastaut - Fármacos indicados: valproato, benzodiazepinas (clonazepam, clobazam), fenfluramina, vigabatrina, lamotrigina, rufinamida, topiramato, felbamato. P3.T43 ANALGÉSICOS OPIÁCEOS 1.- AGONISTAS PUROS: Agonistas selectivos sobre receptores μ, máxima actividad intrínseca. Morfina. Es un alcaloide extraído de la adormidera (Papaver somniferum). - AF: - Analgesia: tratamiento del dolor intenso, tanto agudo como crónico. Además, morfina actúa a nivel límbico y cortical, de modo que atenúa el tono desagradable o angustioso del dolor, sustituyéndolo incluso por una sensación de bienestar o de agrado. - Depresión respiratoria. - Supresión de la tos. - 10 - - Miosis. - Náuseas y vómitos (por activación de la ZGQAP), que pueden controlarse con benzamidas. - Retención urinaria. - Retraso del vaciado gástrico, estreñimiento y aumento de la presión en vías biliares. - Tolerancia farmacodinámica, lo que obliga a aumentar la dosis; es cruzada entre opiáceos. - Dependencia física y psíquica. - FC: - Alto efecto de primer-paso intestinal y hepático ® baja biodisponibilidad por vía oral. - Su eliminación por metabolización en el hígado: glucuronidación (® morfina-6-glucurónido activo, morfina-3-glucurónido), N-desmetilación (® normorfina), sulfatación y metilación. - Por vía parenteral, en los dolores agudos intensos; por vía oral, en los dolores crónicos (existen formas farmacéuticas retard). -RA: náuseas y vómitos, miosis, estreñimiento, retención urinaria, depresión respiratoria. - Intoxicación: estupor, coma, depresión respiratoria, apnea, y alteraciones metabólicas secundarias (acidosis respiratoria). Tratamiento: naloxona IV. - Tratamiento del síndrome de abstinencia: metadona o buprenorfina + clonidina. Codeína (= metilmorfina). Se emplea como analgésico menor, solo o asociado a los fármacos AINE. También como antitusígeno y como antidiarreico. La mayor parte de sus efectos se deben a su metabolito, morfina, por lo que su eficacia analgésica se reduce en pacientes metabolizadores CYP2D6 lentos/deficientes; y hay riesgo de toxicidad en metabolizadores CYP2D6 ultrarrápidos. Oxicodona - Existe una presentación de oxicodona + naloxona para: 1) minimizar el estreñimiento; y 2) disuadir del uso por vía parenteral, ya que la naloxona no sufre efecto de primer paso por esta vía. Meperidina = petidina. Por vía oral su biodisponibilidad es baja; se administra por vía parenteral en el dolor intenso agudo (dolor postoperatorio, dolor obstétrico-parto). Metadona - Es más potente que morfina. - FC: buena absorción por vía oral. Su larga vida media permite administrarla 2-3 veces a la semana. - AT: - Tratamiento del síndrome de abstinencia de opiáceos. - Sustitutivo de mantenimiento de la dependencia de opiáceos. Fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo - Son más potentes que morfina. - Elevada liposolubilidad, lo que condiciona su farmacocinética: acción rápida pero corta. - Escasa cardiotoxicidad. - AT: - Técnicas de anestesia con opiáceos (vía IV). - Dolor grave (fentanilo por vía transdérmica, intranasal, iontoforesis transdérmica). Remifentanilo. Es hidrolizado por esterasas plasmáticas y tisulares ® semivida corta e independiente de las funciones renal y hepática. Tramadol - MA: es agonista puro de receptores opioides y además produce activación de sistemas noradrenérgicos y serotonérgicos por inhibición de la recaptación de los respectivos neurotransmisores. - FC: es metabolizado por CYP2D6 a O-desmetiltramadol, activo. En pacientes con deficiencia de esta enzima es posible que no se obtenga el efecto analgésico adecuado; y en metabolizadores ultrarrápidos CYP2D6 hay riesgo de toxicidad. Tapentadol. Es agonista μ opioide e inhibidor de la recaptación de noradrenalina. Loperamida y difenoxilato. No atraviesan la BHE. AT: antidiarreicos. 2.- AGONISTAS PARCIALES - Opiáceos que actúan sobre receptores μ con actividad intrínseca inferior a la de los agonistas puros; por ello, en presencia de un agonista puro, puedan comportarse también como antagonistas. - Pueden precipitar síndrome de abstinencia en enfermos que reciban crónicamente un agonista μ puro. Buprenorfina - FC: alto efecto de primer paso hepático ® administración por vía sublingual. También existe en parches transdérmicos para el tratamiento del dolor crónico. - 11 - 3.- AGONISTAS/ANTAGONISTAS MIXTOS - Opiáceos que sobre el receptor k se comportan como agonistas, mientras que sobre el receptor μ lo hacen como agonistas parciales o incluso como antagonistas. - En presencia de un agonista puro (μ) se comportan como antagonistas; pueden precipitar síndrome de abstinencia en pacientes que reciban crónicamente un agonista μ puro. Pentazocina. RA: agranulocitosis. 4.- ANTAGONISTAS PUROS: naloxona, naltrexona, nalmefeno. - Tienen afinidad por los receptores opioides (µ>d>k), pero carecen de actividad intrínseca. - En personas con dependencia precipitan un síndrome de abstinencia. APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS FÁRMACOS OPIÁCEOS - Dolor: son analgésicos mayores (de alto techo), porque llegan a aliviar dolores agudos y crónicos de gran intensidad, y analgésicos menores (para dolores de intensidad moderada), solos o con AINE. - Por vía parenteral: en postoperatorio, parto, cólicos renales o biliares, infarto de miocardio. - Por vía oral: en dolores agudos no muy intensos o dolores crónicos (cáncer-morfina). - Por vía intranasal: en el dolor irruptivo del cáncer (fentanilo). La escalera analgésica de la OMS define 3 niveles o escalones de dolor con distintos tratamientos para cada uno de ellos (los opiáceos están incluidos en el segundo y el tercer escalón). - Anestesia (fentanilo y derivados). - Edema agudo de pulmón: morfina, aunque deprime la respiración y puede producir broncoconstricción, reduce la precarga y la postcarga, aliviando la congestión pulmonar y cardíaca. Además, reduce la sensación agobiante de falta de aire. - Tos (codeína, dextrometorfano). - Cuadros diarreicos (loperamida, difenoxilato). - Aplicaciones de los antagonistas opiáceos: - Diagnóstico y reversión de la sobredosis de opiáceos: naloxona, nalmefeno. - Tratamiento del trastorno por abuso de opiáceos: naltrexona. - Tratamiento del trastorno por consumo de alcohol: naltrexona. N-metilnaltrexona, naloxegol, naldemedina. - Son antagonistas de los receptores μ periféricos, ya que no atraviesan la BHE. - AT: tratamiento del estreñimiento inducido por opiáceos. ANESTÉSICOS LOCALES - Ésteres: procaína, cocaína, tetracaína, benzocaína. - Amidas: lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, prilocaína, ropivacaína, articaína. Pramocaína es un anestésico local con grupo éter. - MA: bloquean los canales de Na+ voltaje-dependientes. - La adición de un agente vasoconstrictor (adrenalina) permite: - Localizar la acción del anestésico en el lugar deseado. - Aumentar la intensidad y la duración de la acción. - Retrasar el paso del anestésico a la circulación general, reduciendo su toxicidad sistémica. ANESTÉSICOS GENERALES 1.- Anestésicos inhalatorios - Gases: óxido nitroso (N2O) = protóxido de nitrógeno. Su bajo poder anestésico explica que para la anestesia deba utilizarse en asociación con otros anestésicos volátiles o administrados por vía intravenosa. - 12 - - Líquidos volátiles: derivados halogenados (halotano, isofluorano, enflurano, desfluorano, sevofluorano y metoxiflurano). - En general, se usan los anestésicos generales inhalatorios para el mantenimiento de la anestesia. - RA: hipertermia maligna. Profilaxis y tratamiento: dantroleno. 2.- Anestésicos intravenosos - En la práctica clínica se utilizan para inducir la anestesia. Opiáceos: fentanilo, alfentanilo, remifentanilo. Propofol - MA: interacción con un sitio alostérico para anestésicos generales en el receptor GABA-A. - FC: la duración de su efecto es muy breve y la recuperación es muy rápida, suave y con mínima confusión postoperatoria → adecuado para cirugía ambulatoria. - AT: anestesia quirúrgica (bolus IV) y sedación en cuidados intensivos (perfusión IV). - RA: reacciones anafilactoides debidas al excipiente utilizado para su formulación (CremophorÒ). Benzodiazepinas: midazolam, diazepam. Barbitúticos: tiopental. Es un barbitúrico de acción rápida y ultracorta. - MA: actúa a nivel del receptor GABA-A, sitio de fijación de barbitúricos, facilitando la apertura del canal de cloruro. Ketamina - MA: antagonista no competitivo del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) - AF: anestesia disociativa (con desconexión entre la percepción sensorial y la conciencia del entorno; sensación de "separación" o "distanciamiento" de la realidad). - AT: especialmente indicada en pacientes con asma y en niños. - RA: - Aumento de la actividad simpática: eleva la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la presión en la arteria pulmonar, la presión en el líquido cefalorraquídeo y la presión intraocular. - Sensaciones psíquicas muy vivas, modificaciones del humor, experiencias disociativas de la propia imagen, sueños y estados ilusorios. Se previenen con benzodiazepinas (diazepam IV). P3.T44 AINE (ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS) - MA: inhibición de la ciclooxigenasa (COX) ® inhibición de la síntesis de prostaglandinas. - Pueden clasificarse en función de su selectividad sobre la COX, enzima que presenta dos formas isoenzimáticas: ® COX-1: constitucional, presente en la mayoría de los tejidos, relacionada con la síntesis de prostaglandinas protectoras de la mucosa digestiva y el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. ® COX-2: inducible, en la mayoría de los tejidos tras estimulación por agentes inflamatorios (IL-1), en las células endoteliales, macrófagos y fibroblastos sinoviales. Relacionada con la producción de prostaglandinas implicadas en inflamación, crecimiento celular y regulación de la ovulación. - Hipótesis: la toxicidad (particularmente gastrointestinal) de los AINE estaría provocada por inhibición de COX- 1, mientras que el efecto antiinflamatorio se debería a la inhibición de la COX-2. Así, los inhibidores selectivos de la COX-2 producen menor incidencia de reacciones adversas gastrointestinales. Se consideran inhibidores de COX-2: nabumetona, meloxicam y COXIBS. - AF: - Acción analgésica: de intensidad media, inferior a la de los analgésicos opiáceos. - Acción antipirética; pero no producen hipotermia. - Acción antiinflamatoria; excepto paracetamol. - Acción a nivel gastrointestinal: pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gástrico, diarrea y estreñimiento, ulceración de mucosas (estómago > duodeno) y hemorragias digestivas. Prevención: misoprostol (pero diarrea; y contracciones uterinas ® aborto), o inhibidores de la bomba de protones (IBP, de elección). - Acción a nivel renal: - Los AINE reducen la velocidad de filtración glomerular y el flujo renal, pudiendo provocar diversas nefropatías de carácter agudo. Retención de agua, sodio y potasio ® edemas, insuficiencia cardíaca, HTA, reducen la actividad de los diuréticos y la efectividad de antihipertensores (IECA). - Toxicidad renal crónica: necrosis papilar (nefropatía analgésica) ® insuficiencia renal crónica - terminal. - Actividad antiagregante plaquetaria: ya que las plaquetas solo poseen COX-1, necesaria para la síntesis de mediadores de la agregación plaquetaria (TXA2), inhiben la agregación plaquetaria y causan hemorragias. - Los AINE pueden producir fenómenos de hipersensibilidad: reacciones alérgicas (angioedema, shock anafiláctico, urticaria, asma bronquial) y pseudoalérgicas (rinitis, congestión nasal). - 13 - - RAM hematológicas: anemia hemolítica en pacientes con deficiencia en G6PD, agranulocitosis, anemia aplásica, trombocitopenia. 1.1.- Salicilatos: ácido acetilsalicílico - AF: - Analgésica, antipirética y antiinflamatoria. - Antiagregante plaquetario, por inhibición de la síntesis del TXA2 plaquetario. - A concentraciones elevadas estimula directamente el centro respiratorio ® alcalosis respiratoria; va seguida de acidosis mixta (metabólica + respiratoria). - FC: - Elevada unión a proteínas plasmáticas ® interacciones por desplazamiento. - Eliminación por la orina sin metabolizar (pH-dependiente): mayor eliminación a pH alcalino, por lo que en caso de intoxicación se recurre a la alcalinización urinaria con bicarbonato sódico. - RA: - Las más frecuentes se dan a nivel gastrointestinal. - Trastornos a nivel renal. - Reacciones de hipersensibilidad. - Ototoxicidad (acúfenos = tinnitus, sordera). - En niños con infecciones víricas se ha descrito la aparición del síndrome de Reye-Morgan-Baral (= afección hepatocerebral aguda, con frecuencia mortal, que afecta a niños en última fase de lactancia y en primera infancia, como continuación de una infección de vías respiratorias con fiebre). - AT: Dolor leve-moderado; como antiinflamatorio en síndromes articulares; fiebre; antiagregante plaquetario (a dosis bajas). - Intoxicación: la gravedad de la intoxicación depende del nivel plasmático en relación con el tiempo postingestión (nomograma de Done). Tratamiento: lavado gástrico, carbón activo, hidratación, alcalinización urinaria, hemodiálisis. 1.2.- Paraaminofenoles: paracetamol = acetaminofeno - AF: antipirético y analgésico; sin actividad antiinflamatoria. Es el AINE menos lesivo sobre el aparato digestivo. - RA: hepatotoxicidad. Una pequeña fracción (4-5%) se convierte en un metabolito altamente reactivo (N- acetilbenzoquinoneimida), que normalmente es inactivado por conjugación con glutatión. Pero a dosis muy elevadas de paracetamol (intoxicación), la velocidad de formación de este metabolito excede a la de síntesis de glutatión hepático, y se une covalentemente a aminoácidos de enzimas y otras proteínas hepáticas ® necrosis hepática. - Intoxicación aguda: se debe a la actividad del metabolito N-acetilbenzoquinonimida. - Náuseas, vómitos, necrosis hepática, lesiones agudas renales, cardíacas y pancreáticas. - La gravedad del cuadro y su pronóstico han de valorarse determinando la concentración plasmática de paracetamol en relación con el tiempo postingestión (nomograma de Rumack- Matthew). - Tratamiento: lavado gástrico, tratamiento sintomático, y neutralización del metabolito reactivo con compuestos ricos en grupos -SH: N-acetilcisteína. - Propacetamol: Es un profármaco más hidrosoluble de paracetamol para administración parenteral. 1.3.- Derivados pirazólicos 1.3.1.- Pirazolonas: metamizol (= dipirona) que por ser hidrosoluble puede administrarse por vía parenteral. - Son menos lesivas sobre la mucosa digestiva; no producen complicaciones hemorrágicas. - Ejercen una ligera acción relajante de fibra muscular lisa, por lo que es útil en dolores de tipo cólico - RA: agranulocitosis, anemia aplásica, trombocitopenia y pancitopenia. 1.3.2.- Pirazolidindionas: fenilbutazona - AF: analgésica, antitérmica y potente acción antiinflamatoria; además, propiedades uricosúricas. - AT: como antiinflamatorio en espondilitis, artritis reumatoide y ataques agudos de gota. 1.4.- Derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, piketoprofeno. - AT: - Tratamiento de los dolores leves o moderados (musculoesqueléticos, dentales, afectaciones traumáticas de articulaciones, etc.). - Ibuprofeno por vía IV se usa para el cierre del ductus arteriosus en el recién nacido. 1.5.- Derivados del ácido acético: indometacina - Es uno de los más potentes inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. - RA: trastornos neurológicos: cefaleas, vértigo, confusión mental; se evitan administrando el medicamento por vía rectal antes de acostarse. - No debe emplearse en el embarazo por el riesgo de cierre del ductus arteriosus. - AT: - Como antiinflamatorio en artritis reumatoide y ataques agudos de gota. - Otras aplicaciones: dismenorrea, cierre del conducto arteriosus en el recién nacido. - 14 - Otros: diclofenaco, ketorolaco. 1.6.- Ácidos N-arilantranílicos (= fenamatos): Ác. mefenámico, meclofenámico, flufenámico, niflúmico, glafenina, floctafenina. 1.7.- Oxicams: piroxicam, tenoxicam, droxicam (que es un profármaco ® piroxicam). 1.8.- Inhibidores de la COX-2 (Coxibs): valdecoxib, celecoxib, etoricoxib (inhibidor más selectivo), parecoxib (profármaco de valdecoxib de administración parenteral). - MA: inhibición selectiva de la COX-2. Pretenden reducir los efectos adversos característicos de los AINE clásicos por inhibición de la COX-1 (toxicidad gastrointestinal, renal y trastornos hemorrágicos). - AT: artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, dismenorrea. 1.9.- Otros fármacos: nabumetona. Es un profármaco que por metabolismo hepático genera ác. 6-metoxi-2- naftilacético (6-MNA), que es un inhibidor de la COX-2. - AT: artritis reumatoide, osteoartritis. ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDEOS (con actividad glucocorticoide): prednisona, dexametaxona, betametasona, hidrocortisona. - AF: potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor. - RA: - Por su capacidad de inhibir la secreción de CRH y ACTH, producen modificaciones en la hipófisis y en las suprarrenales en proporción a la dosis administrada y a la duración de la administración. - Dosis suprafisiológicas producen inhibición; si la duración es corta (no mayor de 7-10 días), la función adrenal se recupera de inmediato; pero si se prolonga más de dos semanas, los cambios atróficos se establecen de manera que, al suspender bruscamente la medicación corticotropa, sobreviene una insuficiencia suprarrenal aguda. - Medidas: a) no suspender el tratamiento con esteroides de forma brusca; b) administrar siempre la menor dosis posible; c) terapéutica alternante: administrar toda la dosis necesaria para 48 horas en el primer día por la mañana, y descansar el día siguiente; y d) usar preparados de acción corta. - Hipercorticalismo o Cushing: aumento de peso, redistribución de la grasa en cara, cuello y abdomen, acné, retención de sodio y agua, hipertensión, hiperlipemia, diabetes, osteoporosis que debe ser tratada con vitamina D. - Infecciones, úlceras digestivas, alteraciones psicológicas y psicopatías. - En aplicación ocular pueden aumentar la presión intraocular ® glaucoma. - AT: - En enfermedades endocrinas: como terapia de reposición en insuficiencia suprarrenal. - En enfermedades no endocrinas con componente inflamatorio y/o inmunológico: enfermedades alérgicas; lupus eritematoso, miastenia gravis, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, asma, EPOC, dermatitis, - Reacciones de rechazo en trasplantes. - Vómitos inducidos por antineoplásicos: dexametasona o metilprednisolona asociada a otros antieméticos (antagonistas 5-HT3: metoclopramida, ondansetrón). TERAPÉUTICA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE - Fármacos no modificadores de la enfermedad: AINE. De aplicación primaria, pero no detienen el proceso articular destructivo ni modifican el cuadro humoral. Su utilidad es sintomática. - Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Producen remisiones del cuadro clínico: sintomático, radiológico y humoral. Son: 1.- FAME de primera línea de tratamiento (no biológicos) 1.1.- Metotrexato - MA: inhibe la dihidrofolato reductasa y, con ello, la síntesis de ADN. - AT: tratamiento de primera línea en pacientes con enfermedad moderada o grave. 1.2.- Cloroquina e hidroxicloroquina - Son fármacos antimaláricos. - RA a nivel ocular: infiltración corneal, retinopatía, ceguera. 1.3.- Sulfasalazina - Es un profármaco de ácido 5-aminosalicílico. - AF: antiinflamatoria e inmunosupresora. - También está indicada en la enfermedad inflamatoria intestinal. 1.4.- Leflunomida - 15 - - MA: es un profármaco que se transforma metabólicamente en el compuesto activo (M1 o A771726), el cual actúa como inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa. - RA: hepatotoxicidad y teratogenia. Se deben realizar controles hematológicos y de transaminasas; y utilizar métodos anticonceptivos en mujeres en edad fértil. 2.- FAME de segunda línea de tratamiento (biológicos): inmunomoduladores - Administración por vía parenteral. - AT: - Artritis reumatoide. - Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa. - Pueden utilizarse simultáneamente con metotrexato. - RA: - Reacciones de hipersensibilidad, que pueden ser graves, incluso mortales. - Neutropenia e infecciones. 2.1.- Fármacos anti-TNFa - mAbs frente al TNFa: infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab. - Etanercept: es una forma recombinante del receptor p75 para el TNFa. 2.2.- Otros fármacos biológicos - Anakinra antagonista de los receptores de IL-1. - Canakinumab: mAb frente a IL-1. También indicado en la gota artrítica. - Tocilizumab y sarilumab: mAbs frente al receptor de IL-6. - Abatacept: inhibe selectivamente una señal coestimuladora que es necesaria para la activación completa de los linfocitos T que expresan CD28 mediante su unión a CD80 y CD86. 2.3.- Inhibidores de quinasas Janus (JAK): tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, filgotinib, upadacitinib. - AT: - Artritis reumatoide, de moderada a grave. - Otras indicaciones: artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, dermatitis atópica, colitis ulcerosa, alopecia areata. - RA: infecciones del tracto respiratorio superior (reactivación de tuberculosis), bronquitis, tos. P3.T45 FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS (Clasificación de Vaugham-Williams, según su MA) 1.- Antiarrítmicos del grupo I - MA: bloqueo de canales de Na+ voltaje-dependientes ® reducen la excitabilidad y la velocidad de conducción cardíacas. - AF: prolongan la duración del período refractario efectivo del corazón. - IA: quinidina, procainamida, disopiramida. - IB: lidocaína, mexiletina, tocainida, fenitoína, aprindina. - IC: flecainida, propafenona. Procainamida - Derivado amida del anestésico local procaína. - Su metabolito activo N-acetilprocainamida tiene actividad antiarrítmica (de grupo III). - RA: lupus, más frecuente en individuos acetiladores lentos. Lidocaína - Anestésico local con enlace amida. - Intenso efecto de primer paso hepático ® la vía oral no es útil ® por vía IV. - AT: arritmias ventriculares asociadas a infarto de miocardio, cateterismo, cardioversión, cirugía cardíaca, y en las que aparecen en la intoxicación digitálica. Fenitoína - AT: taquicardias ventriculares, especialmente las debidas a intoxicación digitálica. Tb es antiepiléptico. 2.- Antiarrítmicos del grupo II: b-bloqueantes (están en el tema de hipertensión arterial) - MA: bloqueo de receptores β. - AF: - Reducen la frecuencia cardíaca y la contractilidad del miocardio, el gasto cardíaco, el trabajo cardíaco y el consumo miocárdico de oxígeno, beneficioso en la insuficiencia coronaria (angina). - Reducen la velocidad de conducción en el nodo A-V ® eficacia antiarrítmica. - AT: tratamiento de arritmias sinusales y de arritmias que cursan con aumento del tono simpático (asociadas a estrés, ansiedad, feocromocitoma, anestesia general, hipertiroidismo). 3.- Antiarrítmicos del grupo III - MA: bloquean la corriente de salida de K+. - 16 - - AF: prolongan la repolarización celular y el período refractario del miocardio, aumentando la duración del potencial de acción. Amiodarona - RA: - Cardiovasculares: bradicardia, bloqueo AV, hipotensión. - Respiratorias: neumonitis intersticial ® fibrosis pulmonar. - Endocrino-metabólicas: hiper e hipotiroidismo, debido a su contenido en yodo. - Hepáticas: hepatitis, cirrosis. - Dermatológicas: fotosensibilidad, pigmentación de la piel (gris-azulada). - AT: antiarrítmico de amplio espectro (arritmias supraventriculares y ventriculares). Dronedarona. Análogo de amiodarona que no contiene yodo, por lo que no causa trastornos tiroideos. Sotalol. b-bloqueante no selectivo que prolonga la duración del potencial de acción y del período refractario cardíacos ® como antiarrítmico presenta propiedades de los grupos II y III. N-acetilprocainamida, metabolito activo de procainamida. Vernakalant. Se considera antiarrítmico de grupos I y III. 4.- Antiarrítmicos del grupo IV: diltiazem y verapamilo; no las dihidropiridinas. - MA: bloqueo de canales de Ca2+ voltaje-dependientes tipo L. - AT: arritmias cardíacas supraventiculares (solo verapamilo y diltiazem). 5.- Antiarrítmicos del grupo V: digoxina, magnesio sulfato, adenosina, atropina. FÁRMACOS ANTIANGINOSOS 1.- Nitratos y nitritos - MA: activan la guanililciclasa soluble. - AF: - Acción antianginosa: - Reducen la demanda de oxígeno por el miocardio: mediante los efectos sobre la circulación sistémica que disminuyen la precarga y la poscarga. - Aumentan la oferta: mediante redistribución del flujo sanguíneo cardíaco, con el consiguiente aumento de oxigenación del territorio isquémico; y por vasodilatación coronaria, que normaliza el aporte de oxígeno disminuido. - RA: - Secundarias a la acción vasodilatadora: cefalea, sobre todo al comienzo del tratamiento; suele disminuir tras unos días de terapia continuada, aunque a veces obliga a reducir la dosis o administrar analgésicos menores. Hipotensión, síncope o colapso, taquicardia de compensación (estas reacciones se controlan colocando al paciente en posición supina, levantándole las piernas, o mediante vendas de compresión, para aumentar el retorno venoso). - Dosis altas pueden producir metahemoglobinemia. - Producen tolerancia: - Es cruzada entre los distintos nitratos, pero desaparece tras un período sin tratamiento. - Es importante con los preparados orales de liberación controlada y las formas de administración transdérmica. Con objeto de minimizar su incidencia y su repercusión terapéutica, se recomienda la existencia de un intervalo libre de tratamiento a lo largo del día (6-10 horas). - Producen dependencia física: aparece un cuadro de abstinencia con ataques anginosos e incluso infarto agudo de miocardio al suspender la exposición continuada al fármaco. Para evitar su aparición es importante suspender el fármaco reduciendo progresivamente la dosis. - AT: - Angina de esfuerzo: - Ataque anginoso agudo: nitroglicerina sublingual. - Prevención del ataque anginoso: - Profilaxis a corto plazo: nitroglicerina o dinitrato de isosorbida sublingual inmediatamente antes de un esfuerzo físico o tensión emocional que pueda desencadenar un ataque anginoso. - Profilaxis a largo plazo: nitratos por vía oral o parches transdérmicos. - Angina de reposo: nitratos de acción prolongada, o antagonistas del calcio (de elección). - Angina inestable. - Insuficiencia cardíaca congestiva. - Infarto agudo de miocardio. Trinitrato de glicerilo = nitroglicerina - Se absorbe a través de la mucosa sublingual, del tracto gastrointestinal y de la piel. - En las crisis de angina de pecho por vía sublingual: efecto rápido y sin efecto de primer paso. - 17 - - Si se desea una acción prolongada, es necesario recurrir a las formas orales de liberación controlada, a la vía transdérmica (parche) o a la perfusión IV (en angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca conges- tiva). 2.- β-bloqueantes - AF: reducción del consumo miocárdico de oxígeno como consecuencia de la reducción del trabajo cardíaco; a ello contribuyen: la reducción de la frecuencia cardíaca, de la contractilidad miocárdica y de la presión arterial. - AT: - Profilaxis de la angina de esfuerzo. - Angina inestable. - Eficacia postinfarto. - Están contraindicados en la angina de reposo. - No se debe interrumpir bruscamente la administración de β-bloqueantes, pues se desencadena un síndrome de abstinencia con dolor anginoso, infarto de miocardio y muerte súbita. 3.- Antagonistas del calcio: dihidropiridinas, verapamilo, diltiazem. - AF: - Vasodilatación coronaria y favorecimiento de la redistribución del flujo hacia las zonas isquémicas ® mayor aporte de oxígeno al miocardio. - Vasodilatación de arterias y arteriolas periféricas (reducción de la postcarga), reducción de la frecuencia y de la contractilidad cardíacas (reducción del trabajo cardíaco) ® disminución de la demanda de oxígeno por el miocardio. - AT: - Profilaxis a largo plazo de la angina de reposo. - Profilaxis a largo plazo de la angina de esfuerzo. - Alternativa en la angina inestable. - La supresión brusca del tratamiento con antagonistas del calcio en pacientes con angina de pecho grave puede desencadenar una respuesta de rebote, con aumento de las crisis anginosas, por lo que la dosis debe reducirse de forma progresiva. 4.- Otros fármacos antianginosos: molsidomina, ranolazina, trimetazidina. Ivabradina - MA: inhibición de la señal If del marcapasos cardíaco. - RA: fosfenos, bradicardia grave, fibrilación auricular. - AT: angina de pecho, insuficiencia cardíaca crónica (añadido a terapia estándar). Nicorandilo - MA: abre los canales de potasio ® vasodilatación arterial. - AT: prevención y tratamiento a largo plazo de la angina de pecho crónica estable. TERAPÉUTICA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA 1.- Glucósidos cardiotónicos o digitálicos: digoxina, digitoxina, ouabaína. - Son glucósidos heterósidos extraídos de diversas plantas (Digitalis, Strophantus, Scilla). - La actividad farmacológica reside en la genina; la fracción glucídica contribuye a modificar la liposolubilidad, potencia y farmacocinética del glucósido. - MA: inhiben la ATPasa-Na+/K+ del corazón ® aumento de la contractilidad cardíaca. - AF: - Acción inotropa positiva, sin aumentar la demanda miocárdica de oxígeno. - A dosis terapéuticas ® disminuyen la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción a nivel del nodo AV. - A dosis tóxicas: aumento de la automaticidad y bloqueo AV ® arritmias. - Digoxina: - Puede utilizarse por vía oral o IV. Por vía oral, las dietas ricas en fibra reducen su absorción y su concentración plasmática. - Volumen de distribución muy elevado, porque se fija intensamente a las proteínas tisulares, especialmente del músculo esquelético y del miocardio ® en caso de intoxicación, no se elimina por hemodiálisis, por lo que no está indicada. - Circulación enterohepática; en caso de intoxicación, el carbón activo por vía oral (dosis múltiples) impedirá la reabsorción intestinal, aumentando su eliminación. - Estrecho rango terapéutico: 0,8 - 2,0 ng/mL ® monitorización de niveles plasmáticos. - RA: - cardiacas: arritmias, bradicardia, parada cardíaca. - visuales: visión borrosa, halos, escotomas y discromatopsia (amarillo-verde). - Tratamiento de la intoxicación digitálica: - 18 - - Aumento de la eliminación: interferir el ciclo enterohepático con dosis múltiples de carbón activo o colestiramina. - Corrección de alteraciones hidroelectrolíticas. Si hay hipopotasemia, la cual aumenta la toxicidad digitálica, deberá corregirse con la administración de KCl en perfusión IV. - Antiarrítmicos en taquiarritmias ventriculares: lidocaína o fenitoína. En bradicardia o bloqueo AV: atropina o marcapasos temporal. - Anticuerpos antidigoxina, en casos graves. Son fragmentos Fab de Ig obtenidas en oveja. - AT: - Insuficiencia cardíaca congestiva (tratamiento tradicional). - Arritmias supraventriculares: flúter y fibrilación auricular. 2.- Fármacos diuréticos (ver más adelante, en tratamiento de la hipertensión arterial). 3.- Fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (ver más adelante, en tratamiento de la hipertención arterial). 4..- Fármacos adrenérgicos: dopamina, dobutamina. - AT: insuficiencia cardíaca por fallo agudo, por vía IV. 5.- Fármacos vasodilatadores - Abren los canales de K+: minoxidil, diazóxido. - Promueven la producción de NO: nitroprusiato sódico, hidralazina. 6.- Otros fármacos Eplerenona - MA: antagonista del receptor mineralcorticoide (ARM). - RA: hiperpotasemia, hiponatremia, hipertrigliceridemia. Sacubitrilo/Valsartán (ARNI) - MA: sacubitrilo inhibe la neprilisina, enzima responsable de la degradación de los péptidos natriuréticos (PN- A y PN-B); valsartán es un ARA-II. Vericiguat - MA: estimulación de la guanilato ciclasa soluble. Inhibidores SGLT2 (iSGLT2): dapagliflozina, empagliflozina - MA: inhibidores competitivos, selectivos y reversibles del co-transportador sodio/glucosa 2 (SGLT2). - RA: hipoglucemia, infección del tracto genito-urinario, dislipemia, disuria y poliuria. - AT: insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica. Ivabradina - MA: inhibición de la señal If del marcapasos cardíaco, que controla la despolarización espontánea diastólica en el nodo sinusal ® reducción de la frecuencia cardíaca. - RA: fosfenos debido al bloqueo de la corriente Ih retiniana; bradicardias potencialmente graves; riesgo de fibrilación auricular. - AT: angina de pecho, insuficiencia cardíaca. Levosimendán - MA: aumenta la sensibilidad al Ca2+ de las proteínas contráctiles por unión a la troponina C cardíaca. - AT: descompensación aguda de la insuficiencia cardíaca, por vía IV. Terapia estándar de la Insuficiencia Cardíaca (con fracción de eyección reducida) - “Los 4 pilares”: IECA/ARA-II o ARNI + betabloqueante + ARM + iSGLT2. - Se pueden añadir: vericiguat, ivabradina, diuréticos, digoxina, nitratos, hidralazina. P3.T46 FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS DIURÉTICOS 1.- Diuréticos del Asa (= de alto techo): furosemida, torasemida, bumetanida, piretanida. - Son diuréticos de máxima eficacia: fracción de eliminación de Na+ > 15%. - MA: interfieren el sistema de co-transporte Na+-K+-2Cl- a nivel de la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle ® aumenta la eliminación urinaria de Cl- y Na+. - RA: - Trastornos hidroelectrolíticos: hiponatremia, hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagnesemia ( ® alteraciones del ritmo cardíaco y agravamiento de la toxicidad digitálica), alcalosis hipoclorémica, hipovolemia. - Hiperuricemia, hiperglucemia. - 19 - - Ototoxicidad, pancreatitis. 2.- Diuréticos Tiazídicos (= de bajo techo): clorotiazida, hidroclorotiazida, clopamida, indapamida, xipamida, clortalidona, metolazona. - Son diuréticos de eficacia media: fracción de eliminación de Na+ = 5-10%. - MA: - El sitio preferente de acción es la porción inicial del túbulo contorneado distal, en donde inhiben la reabsorción de Cl- y Na+, al inhibir el cotransportador Na+-Cl-. - RA: hiponatremia, hipopotasemia, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hiperuricemia, anemia hemolítica, pancreatitis, trombocitopenia. 3.- Diuréticos Ahorradores de K+ - Son diuréticos de baja eficacia: fracción de eliminación de Na+ < 5%. 3.1.- Inhibidores de aldosterona: espironolactona, canreonato de potasio - RA: - hiperpotasemia, especialmente en ancianos o en insuficiencia renal. - ginecomastia e impotencia en varones, por competir con la dihidrotestosterona a nivel de su receptor. 3.2.- Inhibidores directos del transporte de sodio: triamtereno, amilorida - RA: hiperpotasemia. 4.- Diurético Osmótico: manitol. - Diurético de baja eficacia: fracción de eliminación de Na+ < 5%. - Actúa en el túbulo proximal. Compuesto de bajo peso molecular, osmóticamente activo y farmacológicamente inerte, que filtra en el glomérulo y no es reabsorbido en el resto de la nefrona. - AT: - Reducción de la presión intracraneal (edema cerebral). - Reducción de la presión intraocular (ataque agudo de glaucoma). - Promoción de la diuresis (fallo renal, intoxicaciones por tóxicos de eliminación renal. 5.- Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica: acetazolamida, diclorfenamida, dorzolamida. - Son diuréticos de baja eficacia: fracción de eliminación de Na+ < 5%. - Actúan en el túbulo proximal y distal. - MA: - Inhiben la anhidrasa carbónica presente en las células de los túbulos renales. - Aumentan la eliminación de HCO3-, Na+ y agua. La orina es alcalina y se produce acidosis. - RA: - Producen acidosis, que puede estimular el centro respiratorio (utilización en el mal agudo de montaña), así como ser la causa de su actividad anticonvulsivante. AT de los diuréticos: 1.- Hipertensión arterial. Se utilizan tiazidas. En pacientes con insuficiencia renal o cardíaca se utiliza furosemida. En las urgencias hipertensivas, se utiliza furosemida por vía parenteral. 2.- Insuficiencia cardíaca congestiva: los del asa de Henle y las tiazidas. 3.- Insuficiencia renal aguda: furosemida o un diurético osmótico (manitol). 4.- Edemas asociados con niveles altos de aldosterona (cirrosis hepática, síndrome nefrótico): espironolactona + furosemida. 5.- Edema agudo de pulmón. Los diuréticos del asa (furosemida) por vía IV son coadyuvantes de otras medidas terapéuticas (morfina, oxígeno, vasodilatadores). 6.- Edema cerebral. Se emplea el manitol. 7.- Intoxicaciones; junto con la diuresis forzada (furosemida), se alcalinizará o acidificará la orina según la naturaleza ácido-base de la sustancia activa a eliminar. 8.- Otras aplicaciones: - furosemida en el tratamiento agudo de la hipercalcemia. - tiazidas en el tratamiento de la diabetes insípida (mecanismo desconocido). - inhibidores de la anhidrasa en el tratamiento del glaucoma y del mal agudo de montaña. BLOQUEANTES ALFA Y BETA ADRENÉRGICOS Bloqueantes alfa1-adrenérgicos Quinazolinas: prazosina, doxazosina, alfuzosina - AT: - Hipertensión arterial - Síndrome de Raynaud. - Hiperplasia benigna prostática. - RA: hipotensión postural, sobre todo después de la primera dosis; rinitis y congestión nasal, síndrome de iris flácido intraoperatorio en cirugía de cataratas, priapismo. - 20 - Urapidil Bloqueantes beta-adrenérgicos (están en el tema de la farmacología del SNA, P3-T40) - Son fármacos de primer escalón en el tratamiento de la hipertensión arterial. BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO - Son fármacos de primer escalón en el tratamiento de la hipertensión arterial. - MA: antagonistas de canales de calcio tipo L. - Grupo I (arilalquilaminas) = verapamilo. - Grupo II (dihidropiridinas)= nifedipino, nimodipino, nicardipino, felodipino, lacidipino, amlodipino, isradipino, manidipino. - Grupo III (benzotiazepinas) = diltiazem. - AF: - Efectos cardíacos: efecto cronotrópico e inotrópico negativos. - Efectos electrofisiológicos: deprimen los nodos SA y AV. No las dihidropiridina (no son antiarrítmicas). - Verapamilo y diltiazamen pueden provocar bradicardia y asistolia. - Todos los antagonistas del calcio pueden, por su acción antianginosa, suprimir las arritmias ventriculares que aparecen durante las crisis de angina. - Efectos sobre fibra muscular lisa vascular: potente acción vasodilatadora arterial periférica, reduciendo las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial. - RA: - Cardiovasculares (bradicardia, bloqueo AV, disfunción sinusal, insuficiencia cardíaca). - Hiperplasia gingival. - Por su potente acción vasodilatadora producen rubor facial (= sofocación), cefalea, vértigo, congestión nasal, hipotensión y edema periférico (pretibial) que no responde a diuréticos. - AT: - Hipertensión arterial. - Arritmias cardíacas supraventiculares (verapamilo y diltiazem). - Profilaxis de angina de pecho. - Enfermedad de Raynaud (nifedipino). - Procesos cerebrovasculares: vasoespasmo cerebral secundario a hemorragia subaracnoidea (nimodipina IV); ictus agudo isquémico (nimodipina IV); profilaxis de la migraña (nimodipina, flunarizina). - Nota: las intoxicaciones por betabloqueantes o calcioantagonistas se tratan con glucagón, que tiene efectos cronotrópico e inotrópico positivos. INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA 1.- Inhibidores de la liberación de renina: b-bloqueantes, clonidina, a-metildopa. 2.- Inhibidores de la renina: aliskireno, enalkireno. 3.- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): captopril, lisinopril, zofenopril, alacepril, enalapril, quinapril, ramipril, benazepril, cilazapril, perindopril, trandolapril, fosinopril. - MA: inhiben la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ® reducción de los niveles de angiotensina II. - FC: - captoprilo y lisinopril se comportan como fármacos activos por sí mismos; el resto de los IECA se formulan como ésteres con objeto de mejorar su absorción oral, comportándose como profármacos que necesitan ser hidrolizados por las esterasas hepáticas para transformarse en la forma activa. - en su mayoría son hidrófilos, por lo que se eliminan predominantemente por vía renal y requieren ajuste posológico en insuficiencia renal. Fosinopril y trandolapril se eliminan por igual por vía renal y hepática. - I: los AINE reducen el efecto antihipertensivo de los IECA. - AT: - Hipertensión arterial. - Insuficiencia cardíaca. - Tratamiento precoz del postinfarto agudo de miocardio. - Prevención de la nefropatía diabética (los IECA son de elección en hipertensos diabéticos). - RA: - Tos seca persistente que puede obligar a suspender el tratamiento (mecanismo de producción de la tos en este caso: inhibición de la degradación de bradicinina, un mediador inflamatorio que produce tos). - Hiperpotasemia ® no deben asociarse a diuréticos ahorradores de potasio, AINE o sales de potasio. - Angioedema. - Teratogenia ® están contraindicados en eclampsia. - 21 - 4.- Sartanes (ARA-II): losartán (profármaco), valsartán, irbesartán, candesartán, eprosatán, telmisartán, olmesartán, azilsartán. - MA: son antagonistas competitivos de la angiotensina II, selectivos de los receptores tipo 1 (AT1). - AT: como los IECA. - RA: - No producen tos (pues no inhiben la degradación de bradicinina) ni angiodema. - Hiperpotasemia. - Probable teratogenia ® están contraindicados en el embarazo. P3.T47 FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE ANTIÁCIDOS Y ANTIULCEROSOS 1.- Fármacos inhibidores de la secreción de ácido 1.1.-Fármacos antihistamínicos H2: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, ebrotidina, roxatidina. - AT: úlcera péptica, esofagitis por reflujo, síndrome de Zollinger-Ellison (de elección es omeprazol). 1.2.- Fármacos inhibidores de la bomba de protones (IBP): omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol (que es el isómero S del omeprazol). - Tienen estructura de bencimidazol. - MA: inhibición irreversible de la ATPasa H+/K+. - FC: son profármacos. Son bases débiles y lábiles en medio ácido, por lo que los preparados orales están dotados de una cubierta entérica. - I: son inhibidores del metabolismo de otros fármacos (CYP2C19), especialmente omeprazol. - RA: - Hipomagnesemia. - Reducen la absorción de la vitamina B12 (® anemia megaloblástica) y de hierro. - AT: - Úlcera péptica, en pautas de erradicación de Helicobacter pylori (de elección). - Esofagitis por reflujo (de elección). - Síndrome de Zollinger-Ellison (de elección). 2.- Antiácidos Antiácidos no sistémicos - Hidróxido de magnesio. Tiene efecto laxante. - Hidróxido de aluminio. Tiene efecto astringente. - Compuestos de aluminio y magnesio: almagato, magaldrato. Antiácido sistémico: bicarbonato sódico. Es soluble y absorbible ® alcalosis, hipernatremia, alcalinización urinaria que predispone a litiasis renal. 3.- Protectores o estimulantes de la protección de la mucosa Fármacos formadores de película - Sales de bismuto: subnitrato, subcitrato y subgalato de bismuto, bismuto coloidal, tripotasio dicitrato bismuto. MA: forman una película de protección sobre la mucosa. - Sucralfato, dosmalfato. Carbenoxolona. MA: aumenta la secreción mucosa de la pared gástrica y promueve su protección. Análogos de prostaglandinas: misoprostol. - AT: profilaxis de la úlcera gastroduodenal en pacientes tratados con AINE. - RA: en las mujeres aumenta la incidencia de manchado, provoca cuadros dismenorreicos e hipermenorreicos; si está embarazada, puede provocar aborto, por lo que está contraindicado. Helicobacter pylori - Bacteria Gram negativa, productora de ureasa. - Se considera el principal agente causal de la úlcera péptica. - La infección puede ser asintomática o sintomática à gastritis, úlcera péptica, adenocarcinoma gástrico. - Está clasificado como agente carcinógeno tipo I. - Erradicación con pautas que combinan: - Inhibidor de la bomba de protones. - Antibióticos: amoxicilina, claritromicina, metronidazol, levofloxacino, tetraciclina. MEDICAMENTOS REGULADORES DE LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL Fármacos procinéticos Benzamidas = ortopramidas: metoclopramida, cleboprida, alizaprida, cinitaprida, prucaloprida. - MA: agonistas 5-HT4 (y antagonistas D2, antagonistas 5-HT3). - 22 - - AT: esofagitis por reflujo, hernia de hiato, gastroparesia, trastornos del tránsito gastrointestinal (dispepsia, estreñimiento, saciedad precoz); vómitos (mayor eficacia las que poseen actividad anti-D2 y anti-5-HT3: metoclopramida). Butirofenona: domperidona. - MA: antagonista de receptores D2. - No atraviesa la barrera hematoencefálica (® menor incidencia de reacciones extrapiramidales y puede utilizarse en pacientes con enfermedad de Parkinson). - Posee propiedades procinéticas y antieméticas (particularmente útil en los vómitos por levodopaterapia). Farmacología de los síndromes diarreicos 1.- Inhibidores de la motilidad intestinal - Opiáceos: loperamida, difenoxilato. No atraviesan la BHE. - Anticolinérgicos: butilescopolamina bromuro, otilonio bromuro, pinaverio bromuro. - Inhibidores de la liberación de hormonas prosecretoras: octeótrido, lanreótido. - MA: análogos y agonistas del receptor de somatostatina. - AT: tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides, VIPomas, glucagonomas, insulinomas, gastrinomas, GHRHomas), fístulas gastrointestinales y pancreáticas, hemorragias digestivas altas. - Racecadotrilo. Profármaco que por hidrólisis se transforma en tiorfano, que es el compuesto activo. - MA: inhibidor de encefalinasas plasmáticas. 2.- Agentes antiinfecciosos - El tratamiento de las diarreas bacterianas con agentes antiinfecciosos debe quedar limitado exclusivamente a las situaciones clínicas graves, en las que se sospeche la existencia de una infección sistémica ® fluorquinolonas (de elección). - En las diarreas por Clostridioides difficile (colitis pseudomenbranosa) que son consecuencia de antibioticoterapia previa ® suspensión del antibiótico y, en situaciones graves, administrar por vía oral metronidazol, vancomicina, rifaximina o fidoxamicina. Farmacología del estreñimiento 1.- Formadores de masa: salvado, celulosa, metilcelulosa, cutículas y mucílago de Plantago ovata, mucílago de Psyllium. 2.- Suavizantes o lubrificantes o emolientes: glicerol, docusato sódico, parafina. 3.- Laxantes osmóticos - Sales de magnesio, sodio y potasio. - Macrogol 3350. - Disacáridos: lactulosa, lactitol. AT: estreñimiento, hiperamonemia, encefalopatía hepática. 4.- Estimulantes por contacto - Ruibarbo, sen, cáscara sagrada. - Bisacodilo, picosulfato, fenolftaleína. - Aceite de ricino ® ácido ricinoleico. MA: por inhibición de la absorción de electrolitos y agua desde la luz intestinal ® aumentan el contenido del líquido intestinal y estimulan intensamente el peristaltismo. Actúan principalmente a nivel del colon. Son los más drásticos de todos los grupos y producen acostumbramiento a laxantes ® su uso se restringe a situaciones que exigen una evacuación intestinal rápida (preparación quirúrgica o exploratoria). 5.- N-metilnaltrexona, naloxegol (= naloxona pegilada), naldemedina. - MA: antagonistas de los receptores µ periféricos, ya que no atraviesan la BHE. - AT: estreñimiento causado por opiáceos. Farmacología de la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) 1.- Aminosalicilatos Ácido 5-aminosalicílico = 5-ASA = mesalazina. Sulfasalazina. Está compuesta por la sulfamida no absorbible sulfapiridina unida por enlace azoico al 5-ASA, que es el producto activo. En el colon, las bacterias azorreductoras rompen el enlace azoico de la sulfasala- zina, liberando 5-ASA. Otros profármacos de 5-ASA: olsalazina, balsalazida. 2.- Glucocorticoides: prednisona (oral) y metilprednisolona (parenteral). - 23 - - AT: en las exacerbaciones de la enfermedad inflamatoria intestinal. 3.- Fármacos anti-TNF-a (“biológicos”): - mAbs: infliximab, adalimumab, golimumab. - Forma recombinante del receptor de TNF-a: etanercept. 4.- Vedolizumab - mAb frente a la integrina α4β7 de linfocitos humanos. Fármacos antieméticos Bloqueantes de receptores D2 - benzamidas: metoclopramida, cleboprida, alizaprida; y no benzamidas: domperidona. - neurolépticos: fenotiazinas, butirofenonas. Antagonistas 5-HT3 - Dos grupos: -benzamidas: metoclopramida. - no benzamidas: ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, palonosetrón, ramosetrón. - AT: prevención y tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos inducidos por quimioterapia antineoplásica, radioterapia y cirugía. Aprepitant, rolapitant, netupitant/palonosetrón - MA: antagonista de los receptores NK1 de la neurocinina, bloqueando así los efectos de la sustancia P. - AT: náuseas y vómitos por quimioterapia (especialmente en vómitos tardíos), asociado a corticoides y antagonistas 5-HT3; y en vómitos postoperatorios. Fosaprepitant es un profármaco de aprepitant para administración IV. Fármacos emetizantes: para provocar el vómito ® expulsión de sustancias tóxicas ingeridas de manera casual o voluntaria. - Apomorfina. Derivado de morfina. Se administra por vía subcutánea. Activador específico de receptores dopaminérgicos. Estimula la zona quimiorreceptora del área postrema y provoca el vómito en pocos minutos. - Ipecacuana (jarabe). De la raíz y el rizoma de Cephaelis, siendo sus principios activos los alcaloides cefelina y emetina. Actúa tanto por irritación local como por estimulación de la zona gatillo del área postrema. P3.T48 FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL APARATO RESPIRATORIO Fármacos antitusígenos - Actúan sobre el centro de la tos: - Derivados de opioides: codeína, dihidrocodeína, morfina, metadona, dextrometorfano. - Noscapina y algunos antihistamínicos-H1 (doxilamina, clorfenamina, difenhidramina). - Otros compuestos: clobutinol, cloperastina, oxolamina. Farmacología de la secreción traqueobronquial: mucolíticos y expectorantes - Productos azufrados: N-acetilcisteína, S-carboximetilcisteína. Reducen los puentes disulfuro ® fragmentan las cadenas de mucinas ® fluidificación de la secreción mucosa. - Bromhexina, ambroxol. Fármacos estimulantes de la respiración - Metilxantinas (teofilina, cafeína). AT: apnea del prematuro. - Acetazolamida. MA: inhibe la anhidrasa carbónica ® acidosis, que estimula el centro respiratorio ® AT: mal agudo de montaña. Tratamiento de la fibrosis quística Dornasa alfa = desoxirribonucleasa I humana recombinante. Es un enzima mucolítico similar a la DNasa natural, producido por biotecnología, que reduce la viscosidad del esputo. - AT: por vía inhalatoria para mejorar la función pulmonar de pacientes con fibrosis quística, ya que en esta enfermedad se produce un acúmulo de secreciones purulentas ricas en ADN, que provoca obstrucción y contribuye al desarrollo de infecciones respiratorias crónicas. - 24 - Moduladores de CFTR 1) Potenciador, que incrementa la probabilidad de apertura/activació n del canal de cloro: ivacaftor. 2) Correctores, que facilitan el procesamiento y el transporte de la proteı́na F508 a la membrana apical celular, aumentando la cantidad de proteína CFTR funcional en la superficie celular: tezacaftor, lumacaftor y elexacaftor. La combinación de un potenciador y un corrector da lugar a una intensificación adicional del transporte de cloruro en comparación con cualquiera de los principios activos en monoterapia. - RA: infecciones, cataratas. Los antibióticos empleados en el tratamiento de exacerbaciones pulmonares se administran por vía intravenosa (ceftazidima, fluorquinolonas, antibióticos aminoglucósidos, carbapenems), mientras que en infecciones crónicas (típicamente por Ps. aeruginosa) se recurre a la vía oral (fluorquinolonas) o a la vía inhalatoria (levofloxacino, tobramicina, colistina, aztreonam). TRATAMIENTO DEL ASMA Y LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA 1.- Fármacos broncodilatadores 1.1.- Relajantes directos de la fibra muscular lisa: teofilina. - FC: - rango terapéutico de teofilina: 10-20 mg/L. - aminofilina es un complejo de teofilina y etilendiamina, más hidrosoluble, para administración IV. - RA: náuseas, vómitos, intolerancia gástrica, insomnio, taquicardia, arritmias, convulsiones. 1.2.- Fármacos estimulantes de b2-adrenoceptores (= fármacos b2-adrenérgicos) - Cuanto mayor es la selectividad por adrenoceptores b2, menor es el efecto taquicardizante y arritmógeno b1. - La selectividad de los efectos b2 sobre los b1 aumenta considerablemente al utilizar la vía inhalatoria. - La broncodilatación obtenida por vía inhalatoria es tan rápida e intensa como por vía IV, con la ventaja de que se producen menos reacciones adversas. - Adrenalina. Acciones a y b. Breve duración de acción. Se utiliza por vía SC en el tratamiento agudo de crisis asmáticas graves en niños y en el tratamiento de las reacciones anafilácticas graves (+ glucocorticoide + antihistamínico-H1). - Isoproterenol. Agonista beta-adrenérgico no selectivo. - Agonistas beta-adrenérgicos de acción corta (SABA = Short-Acting Beta Agonists): salbutamol, fenoterol, terbutalina. Tratamiento de las crisis (a demanda). - Agonistas beta-adrenérgicos de acción larga (LABA = Long-Acting Beta Agonists): salmeterol, formoterol, indacaterol, vilanterol, olodaterol, carmoterol, milveterol. Su acción broncodilatadora se mantiene durante 12-24 horas. Tratamiento de mantenimiento. - RA: son consecuencia de su acción adrenérgica, y guardan relación con la dosis y vía de administración: temblor muscular (efecto b2), taquicardia y palpitaciones (por acción directa b1 y por vasodilatación) y nerviosismo / inquietud. Son menores si se administran por vía inhalatoria. 1.3.- Fármacos inhibidores de la actividad colinérgica (antimuscarínicos) - Antagonista muscarínico de acción corta (SAMA = Short-Acting Muscarinic Antagonists): bromuro de ipratropio. Su acción broncodilatadora se mantiene durante 3-6 h. Tratamiento de las crisis (a demanda). - Antagonistas muscarínicos de acción larga (LAMA = Long-Acting Muscarinic Antagonists): bromuro de tioptropio, de aclidinio, de glicopirronio. Su acción broncodilatadora se mantiene durante 12-24 h. Tratamiento de mantenimiento. 2.- Fármacos modificadores de la respuesta inflamatoria 2.1.- Glucocorticoides - Por vía sistémica, se emplean prednisona, metilprednisolona, etc. AT: crisis asmáticas. - Por vía inhalatoria, se emplean dipropionato de beclometasona, valerato de betametasona, acetónido de triamcinolona, propionato de fluticasona, flunisolido y budesonida. AT: tratamiento de mantenimiento. - RA: por vía inhalatoria pueden producir candidiasis orofaríngea, que resuelve espontáneamente o requiere tratamiento con antifúngicos tópicos (nistatina); conviene hacer enjuagues bucales después de cada inhalación. Afonía, frecuente pero reversible. En el caso de dosis altas, niños y ancianos, es útil un espaciador o expansor, que garantiza que solo penetran en las vías respiratorias las partículas de pequeño tamaño. - 25 - 2.2.- Antileucotrienos: antagonistas de receptores de cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4): montelukast, zafirlukast, verlukast, pranlukast. - Se administran por vía oral. - AT: asma, en casos leves o como terapia adicional; no están indicados en el ataque agudo de asma. - RA: - Síndrome de Churg-Strauss. - Riesgos neuropsiquiátricos (irritabilidad, alucinaciones, insomnio, depresión, suicidio). 3.- Fármacos inhibidores de la liberación de mediadores: cromoglicato disódico, nedocromilo. - AT: por vía inhalatoria en la profilaxis del asma bronquial de tipo alérgico y en el provocado por ejercicio físico. 4.- Anticuerpos monoclonales. AT: asma grave. Diana Omalizumab IgE Mepolizumab, reslizumab IL-5 Benralizaumab Receptor de IL-5 Dupilumab* IL-4 e IL-13 Tezepelumab TSLP (linfopoyetina estromal tímica) * También indicado en EPOC y dermatitis atópica. 5.- Roflumilast - MA: inhibición de la fosfodiesterasa IV pulmonar. - AT: EPOC. No es broncodilatador, por lo que no está indicado en las exacerbaciones. - RA: riesgo de trastornos psiquiátricos, incluido el intento de suicidio. ANESTÉSICOS GENERALES POR VÍA INHALATORIA a) Gases: protóxido de nitrógeno = óxido nitroso (N2O). Es un gas cuya potencia anestésica es muy pequeña. En la práctica, se reserva como agente adyuvante de la analgesia en quirófano o sala de partos, en asociación con otros anestésicos volátiles o administrados por vía intravenosa. b) Líquidos volátiles: halotano, isofluorano, enflurano, desfluorano, sevofluorano y metoxiflurano. RA: hipertermia maligna; profilaxis y tratamiento: dantroleno. P3.T49 HORMONAS SEXUALES Andrógenos: testosterona Danazol y gestrinona. Acción androgénica, antiestrogénica y antiprogestagénica. AT: endometriosis. Antiandrógenos. MA: antagonistas del receptor androgénico. - De estructura esteroide: espironolactona, ciproterona. - De estructura no esteroide: enzalutamida, flutamida, nilutamida, apalutamida, bicalutamida. - AT: cáncer de próstata. Agonistas de GnRH: buserelina, nafarelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina, historelina. - AT: cáncer de próstata. Antagonistas de GnRH: ganirelix, abarelix, degarelix, cetrorelix. - AT: en técnicas de reproducción asistida (prevención de picos prematuros de hormona luteinizante (LH) en mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada, que se hace con FSH o corifolitropina alfa). Inhibidores de 5a-reductasa: finasterida y dutasterida. - MA: inhibidores competitivos de la 5a-reductasa intracelular, que convierte la testosterona en 5- dihidrotestosterona ® reducen los niveles de dihidrotestosterona en plasma y tejido prostático. Finasterida inhibe el isoenzima tipo 2, mientras que dutasterida inhibe los isoenzimas tipo 1 y tipo 2. - AT: - Hiperplasia benigna prostática = adenoma de próstata. - Alopecia androgénica. - RA: disfunción sexual y aumento del riesgo de cáncer de mama en varones. - 26 - Estrógenos - Con estructura esteroide: - 17b-estradiol (hormona natural) ® metabolitos: estrona, estriol. Existen ésteres (enantato, valerato, undecilato) de estradiol en suspensión para administración IM ® preparados "depot". También implantes subcutáneos de depósitos biodegradables de estradiol, y parches transdérmicos. - Sintéticos: etinilestradiol, mestranol (® etinilestradiol). - Con estructura no esteroide: dietilestilbestrol. - AT: - Anticoncepción hormonal. - Terapia de reposición estrogénica del déficit hormonal tras la menopausia. - Dismenorrea: se utiliza una asociación (e

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