Resumen Tema 2 PDF

Resumen tema 2 1 INTRODUCCIÓN Las secuelas del TCE pueden producir una amplia gama de alteraciones cognitivas, conductuales, emocionales y sensitivo-motoras. - Los déficits cognitivos → los + discapacitantes - Disminución del nivel de alerta - Disminución de la velocidad...

Resumen tema 2 1 INTRODUCCIÓN Las secuelas del TCE pueden producir una amplia gama de alteraciones cognitivas, conductuales, emocionales y sensitivo-motoras. - Los déficits cognitivos → los + discapacitantes - Disminución del nivel de alerta - Disminución de la velocidad de procesamiento - Déficit de atención, memoria y aprendizaje - Alteraciones del lenguaje y de la comunicación - Afectación de las funciones ejecutivas ↓ Todo esto puede llevar a un deterioro en la independencia y la funcionalidad. Las alteraciones cognitivas se producen por 3 mecanismos principales: - daño anatómico (áreas corticales, subcorticales y tronco del encéfalo) - Desconexión axonal entre estas áreas - Afectación de las proyecciones neuroquímicas aferentes (modulación funciones cognitivas) Hasta ahora no se ha aprobado ningún medicamento para el tratamiento de los déficits cognitivos secundarios al TCE. 2 ALTERACIONES COGNITIVAS MÁS COMUNES SECUNDARIAS AL TCE 2.1 Nivel de alerta (arousal) y déficit de atención → + frecuente y persistente - Tiene gran repercusión en el resto de funciones → memoria - Distractibilidad, dificultad para atender a más de un elemento a la vez - Trastornos en - Atención selectiva/focalizada - atención dividida - atención sostenida 2.2 Memoria y aprendizaje Déficits: - En la capacidad de procesamiento - Almacenar información a largo plazo - Capacidad de recuperar información almacenada Memoria inmediata o de trabajo suele conservarse → contrasta con la baja - capacidad para recordar acontecimientos y habilidades previas al TCE - Aprender y retener nueva información 2.3 Velocidad de procesamiento de la información - Repercute en todos los demás procesos cognitivos - Característico de daño axonal difuso 2.4 Lenguaje y comunicación - Lesiones focales → anomia o falta de iniciativa para hablar - Lesiones difusas → reducción del material lingüístico, aumento de repeticiones y contenido inadecuado - Disartria (lentitud, imprecisión e incoordinación de los músculos) 2.5 Funciones ejecutivas Afectadas capacidades para: - Formular objetivos - planificar y organizar las etapas y medios necesarios para conseguir un propósito, su realización y control Pueden realizar correctamente tareas estructuradas pero no situaciones que requieran iniciativa y organización. 3 BASES NEUROLÓGICAS DE LAS ALTERACIONES COGNITIVAS DESPUÉS DE UN TCE Destacamos - Daño citotóxico → Disregulación del calcio y magnesio y formación de radicales libres (estrés oxidativo) → esto induce fallos cerebrales en la función mitocondrial - excitotoxicidad neurotransmisora - daño axonal difuso → evidente en las proyecciones ascendentes y descendentes del: - Tronco encefálico - sustancia blanca parasagital - cuerpo calloso - unión de la sustancia gris y blanca en la corteza Alteraciones: - Enlentecimiento cognitivo - Alteración de las funciones del lóbulo frontal (atención, MT, recuerdo de la información declarativa, lenguaje y función ejecutiva) - contusiones focales 1. semana del TCE - El estiramiento y la torsión neuronal producen un efecto neurotóxico secundario al exceso de neurotransmisores a nivel cerebral Especialmente de: - Glutamato - Acetilcolina - Catecolaminas (posiblemente) Este exceso es destructivo particularmente en: - Mesencéfalo - Hipocampo - Estriado - Corteza frontal (Alteraciones cerebrales → correspondientes a las determinadas áreas afectadas) 2. semanas después del TCE - Déficit crónico en los sistemas: - Colinérgico - Catecolaminérgico Es como si después de una tormenta viniera un silencio patológico 4 NEUROTRANSMISORES EN EL TCE 4.1 Glutamato → excitatorio (Su función principal es activar las neuronas, promoviendo la transmisión de señales eléctricas entre ellas) Niveles de glutamato se mantienen elevados una semana después del TCE - Cuando se libera en cantidades excesivas (como en la fase aguda) → induce: - procesos oxidativos - Activación de enzimas proteolíticas → lesionan o destruyen las neuronas y sus terminales axonales - Aumento de neurotransmisores excitatorios → directamente proporcional a la gravedad del TCE e inversamente proporcional a la supervivencia postraumática. - Excitotoxicidad del glutamato → grave en áreas corticales y + en la corteza hipocampal y frontal → daño en memoria y funciones ejecutivas y manifestaciones neuropsiquiátricas. - El antagonismo de los receptores de glutamato puede atenuar el daño que sigue al TCE. (Hasta la fecha no existen medidas demostradas que limiten los efectos neurotóxicos de los excesos postraumáticos del glutamato y los agentes que modifican estos niveles en el tratamiento de las secuelas cognitivas del TCE es incierto) 4.2 Catecolaminas Las proyecciones de dopamina y norepinefrina se sitúan en las áreas frontales anteriores y basales (susceptibles al daño del TCE) - En la fase aguda se liberan en exceso (igual que el glutamato) → efecto neurotóxico (proceso aún no demostrado no como en el glutamato) - Tanto el aumento ↑ como la disminución ↓ de los niveles de dopamina pueden interferir en el funcionamiento cognitivo adecuado (norepinefrina y glutamato solo producen efectos negativos por el aumento) - Existen diferencias genéticamente determinadas en el metabolismo de los neurotransmisores COMT que influyen en las alteraciones postraumáticas y la recuperación (COMT es una enzima juega un papel importante en el metabolismo y la regulación de ciertos neurotransmisores en el cerebro, particularmente la dopamina, la norepinefrina y la epinefrina, también conocidas como catecolaminas). 4.3 Serotonina → neurotransmisor modulador (ajusta o regula la actividad de otros neurotransmisores) Al igual que las catecolaminas son susceptibles del daño pero también por: - Daño de tipo mecánico - Procesos secundarios neurotóxicos - Elevación excesiva de serotonina en la fase aguda (como en el glutamato y en las catecolaminas) → disminución de la utilización de la ↓ glucosa → afectación de las funciones cognitivas. - Fase crónica → déficit de serotonina: - Alteraciones emocionales: depresión y ansiedad postraumáticas ↓ Al tratar la depresión postraumática con inhibidores de recaptación de serotonina mejoran las alteraciones cognitivas asociadas ↓ - Alteraciones cognitivas No existe evidencia de la efectividad de los moduladores de los receptores serotoninérgicos en alteraciones cognitivas por TCE → es posible que tengan un efecto positivo. 4.4 Acetilcolina → neurotransmisor ubicuo modulador de la excitación e inhibidor en la neurotransmisión. Proyecciones colinérgicas → origen en mesencéfalo y tronco encefálico (susceptibles daño) Papel importante en: - Nivel de alerta - atención - memoria La lesión produce - Aumento agudo de acetilcolina → Disfunción cortical de la función colinérgica a largo plazo Importante relación entre: - déficit colinérgico postraumático - alteraciones de la memoria 5 PRINCIPIOS BÁSICOS DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Nos centraremos en los estados subagudo y crónico De momento la FDA no ha aprobado ningún medicamento con esta indicación y se están usando fármacos con base en: - los mecanismos neurobiológicos descritos - Similitud de la fenomenología clínica con enfermedades como el TDAH, alzheimer… Dificultad para demostrar la eficacia y eficiencia de los fármacos: - Heterogeneidad sintomática - Politratamientos farmacológicos - No poder realizar exploraciones en fases iniciales Principios básicos para el tratamiento de alteraciones cognitivas secundarias al TCE: - Antes de iniciar el tratamiento: - Tipo - Frecuencia - Duración - Gravedad de la alteración cognitiva Reevaluación del paciente antes y después del tratamiento Los instrumentos de medida deben ser prácticos y de fácil aplicación - Elección del fármaco en base a la función cognitiva más afectada y teniendo en cuenta las bases neurobiológicas - Adecuada detección y tratamiento de las alteraciones conductuales y afectivas (afectan al grado de colaboración del paciente y empeoran el rendimiento cognitivo) - Revisión del tratamiento farmacológico para revisar si los fármacos tienen efectos sobre las funciones cognitivas → es común que están polimedicados → peor rendimiento - Al incidir sobre una alteración cognitiva mejoran otras (↑atención y concentración↑memoria) - Aunque la causa de las alteraciones parezca ser la misma, la elección de la dosis debe ajustarse a cada caso particular → no debe haber esquemas rígidos de fármacos y sus dosificaciones. 6 FÁRMACOS QUE EMPEORAN LAS FUNCIONES COGNITIVAS Es esencial reducir las dosis de medicamentos que inciden negativamente sobre el rendimiento cognitivo y sustituirlos por otros con la misma función terapéutica pero no dañinos para el funcionamiento cognitivo - Anticonvulsivantes → fenitoína y carbamazepina → sólo cuando: - existe epilepsia postraumática confirmada - Alteraciones emocionales graves - Conducta agresiva de difícil manejo (hijos de puta son) - Antipsicóticos típicos → haloperidol, flufenazina, tioridazina y clorpromacina → pueden prolongar el periodo de amnesia postraumática  - Benzodiacepinas Efecto sobre las funciones cognitivas - Antidepresivos tricíclicos Por su efecto anticolinérgico y antihistaminico: - empeorar funciones cognitivas - ↑ riesgo de convulsiones 7 FÁRMACOS QUE MEJORAN LAS FUNCIONES COGNITIVAS 7.1 Estimulantes dopaminérgicos - Bromocriptina → Actúa sobre los receptores postsinápticos de tipo D2 - Mejora el nivel de alerta - McDowell et al → mejoría en la función ejecutiva (no en otras funciones cognitivas) (nivel de alerta, funciones ejecutivas y motivación) se necesitan + estudios → seguridad y eficacia (propiedades anticonvulsivantes) - Amantadina y memantina → agentes dopaminérgicos interesantes en la prevención tanto de: - Excitotoxicidad del glutamato TCE - reparación de las alteraciones cognitivas Actúan por: - Aumento en la liberación de dopamina - disminución de la recaptación presináptica de dopamina - estimulación de los receptores de dopamina - aumento de la sensibilidad de los receptores postsinápticos de la dopamina Meythaler → recuperación de las alteraciones cognitivas en fases subagudas del TCE. - Amantadina → mejorar cognición y disminuir agitación (se necesita + evidencia). Puede bajar el umbral epiléptico → hay que ser restrictivos al indicar este medicamento en pacientes con antecedentes de crisis epilépticas o riesgo. - Memantina → Rao → ratas pérdida neuronal significativamente menor en las regiones del hipocampo (Muir memantina medicamento de potencial interés para pacientes con secuelas cognitivas secundarias a TCE) (se necesitan + estudios)  - Selegelina → Zhu util para el tratamiento de secuelas cognitivas postraumaticas Newburn en casos de pacientes con TCE y apatía → mejor respuesta con selegelina que con metilfenidato - Carbidopa/levodopa Lal et al → mejora: - memoria - movilidad y postura - habla - nivel de alerta y concentración - disminución de la fatiga, hipomanía y sialorrea (Matsuda tambien aporta más evidencia pero no suficientemente convincente) (se necesitan + estudios) 7.2 Psicoestimulantes Funcionan a través de la estimulación catecolaminérgica El metilfenidato y la dextroanfetamina: - Aumentan la liberación de dopamina y norepinefrina - inhiben la monoaminoxidasa → aumento en la neurotransmisión monoaminérgica - Metilfenidato Mejora: - Concentración - Atención - Memoria - velocidad de procesamiento - algunos aspectos de la conducta Whyte → mejora en el nivel de alerta y la velocidad del procesamiento (no observaron mejoría en distintos niveles de atención pero si en vp) Kim → mejora en la memoria de trabajo y atención visuoespacial → acortó el periodo de reacción en la tarea de memoria de trabajo El metilfenidato y la sertralina fueron igual de efectivos → en la mayoría de síntomas depresivos ↓ Solo el metilfenidato mostró un efecto positivo sobre: - función cognitiva - nivel de alerta diurna - Dextroanfetamina (similar al metilfenidato) → la eficacia para el tratamiento de las alteraciones cognitivas secundarias al TCE es escasa. (se usa para el nivel de alerta, velocidad de procesamiento, atención y memoria) 7.3 Otros medicamentos similares a los estimulantes (stimulant - like agents) - Modafinilo (aprobado para el tratamiento de la excesiva somnolencia diurna en pacientes con narcolepsia) (Personas con TDAH ↑ efectividad similar a la dextroanfetamina) Útil para: - Fatiga - Alteraciones secundarias a TCE Tielman mejoría en funciones cognitivas como: - Nivel de alerta - Atención (Se necesitan + estudios) - Atomoxetina Para el TDAH Tzavara et al tratamiento secuelas cognitivas secundarias a TCE: - Propiedades procolinérgicas → con efecto positivo sobre la memoria - ↑ Funciones ejecutivas - ↑ plasticidad - ↓ fatiga - Lamotrigina → anticonvulsionante Puede tener efecto activador de las funciones cognitivas (mecanismo incierto) - ↑ alerta y activación (Se necesitan + estudios) 7.4 Antidepresivos Depresión postraumática es una secuela afectiva → pero suele ser difícil de diferenciar de la apatía y otros síntomas de las disfunción ejecutiva del lóbulo frontal. Importante tratar la depresión (conjuntamente con la apatia) → inhibidores de recaptacion de serotonina son los más apropiados según Enriquez et. al. 7.5 Inhibidores de la colinesterasa Difieren en su selectividad cerebral y mecanismos de acción pero ejercen su efecto mediante → inhibición de la acetilcolinesterasa en la sinapsis neuronal. - Donepecilo, rivastigmina y galantamina - Donepecilo, rivastigmina y galantamina - Tenovuo → En dosis bajas produjo una respuesta rápida fase crónica → 61% mejora en la atención y funciones cognitivas - Doncepilo - Zhang → atención, memoria y funciones cognitivas. - Walker et al → mejoró el rango de recuperación de la funcionalidad cognitiva medida con la subescala del FIM.  - Otros estudios → Resultados positivos sobre la memoria en la fase crónica después de un TCE. - Morey 1° mejora de la memoria inmediata y tardía en pacientes en fase crónica - Rivastigmina - Silver 1° fármaco seguro y bien tolerado. A ↑ gravedad del TCE, mejor fue la respuesta a la rivastigmina. 8 CONCLUSIONES La utilidad de la neuromodulacion farmacologica para las secuelas cognitivas al TCE aún esta en su etapa inicial - La estimulación de las funciones catecolaminérgicas y colinérgicas es el objetivo neuroquímico más importante ↓ Pacientes con alteraciones en el: - Nivel de alerta - Activación - velocidad de procesamiento - atención Son los que más podrían beneficiarse de tratamientos con psicoestimulantes. Fármaco 1° elección → metilfenidato 2° → dextroanfetamina, amantadina o bromocriptina 3° → modafilino, atomoxetina, carbidopa/levodopa o lamotrigina - Alteración de la memoria → inhibidores de colinesterasa → mejoran: - alerta - Atención - lenguaje - función ejecutiva ↓ Doncepilo (memoria + tasa funcionalidad → psicoestimulantes e inhibidores de colinesterasa) Algunos pacientes podrían responder mejor a: - agentes catecolaminérgicos - inhibidores de colinesterasa - combinación de los mencionados - ninguno La ausencia de la evidencia no necesariamente significa la ausencia de la eficacia del tratamiento neurofarmacológico. Para poder definir la eficacia y eficiencia de la terapia neurofarmacología se necesitará: - Aclarar: - La heterogeneidad de las consecuencias postraumáticas - gran variabilidad de la respuesta terapéutica - identificar si existe una predisposición genética que pueda influir en las consecuencias postraumáticas y explicar así la susceptibilidad individual al impacto traumático y la respuesta al tratamiento - Unificar las escalas que serían útiles para medir objetivamente las alteraciones cognitivas debidas al TCE. (Pacientes pueden tener buena ejecución en algunas escalas pero una deficiente funcionalidad en actividades de la vida cotidiana o viceversa) - Realizar ensayos clínicos multicéntricos, doble ciegos, con grupo control… - Definir el perfil clínico de los pacientes que más se benefician con la indicación de uno o varios de los distintos grupos de fármacos mencionados. - Conocer la seguridad y la eficacia de estos agentes farmacológicos en cada población y las estrategias para una dosificación óptima - Utilización de neuroimagen funcional para la evaluación del tratamiento adecuado - Busqueda de algunos marcadores neurobiológicos, de neuroimagen y neuropsicológicos que en conjunto pudiesen ayudar a definir exactamente qué secuela cognitiva necesita tratamiento y qué tipo de tratamiento.