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Citología de las neuronas Estructura: Las neuronas poseen 4 compartimientos característicos:  Dendritas: prolongaciones finas que se ramifican varias veces y están configuradas para recibir señales de otras neuronas.  Cuerpo celular o soma: contiene...

Citología de las neuronas Estructura: Las neuronas poseen 4 compartimientos característicos:  Dendritas: prolongaciones finas que se ramifican varias veces y están configuradas para recibir señales de otras neuronas.  Cuerpo celular o soma: contiene el ADN que codifica las proteínas de las neuronas y el mecanismo para la síntesis.  Axón: generalmente es único y sale del cuerpo celular. Se proyecta a largas distancias a las células efectoras (propaga impulsos eléctricos).  Terminales nerviosas: para liberar neurotransmisores en las sinapsis con las dianas. Origen: Las neuronas se desarrollan a partir de las células epiteliales por lo que retienen características epiteliales fundamentales. Ambos tipos de células poseen polos diferenciados: la superficie basolateral de la célula epitelial corresponde a la parte de la neurona de la que surgen las dendritas, mientras que la superficie apical corresponde a la cara de la neurona de la que surge el axón. Características:  Células muy polarizadas.  Son excitables: al excitarlas permiten variaciones rápidas en el potencial eléctrico de la célula, estas variaciones son posibles debido a las estructuras proteicas especializadas (canales iónicos y bombas) situadas en la membrana celular que controlan el flujo de iones hacia el interior y el exterior de la célula. Sin embargo, ni la polaridad ni la excitabilidad eléctrica son características exclusivas de las neuronas pero si es cierto que en estas están desarrolladas en un grado mayor. Permiten de este modo la recepción, procesamiento y conducción a larga distancia de las señales. Cada neurona expresa una combinación de moléculas generales y específicas. Las clases de proteínas que sintetiza una célula dependen de los genes expresados en ella: cada tipo de célula sintetiza ciertas macromoléculas. Una célula es las macromoléculas que produce. Los límites de la neurona están dados por la membrana celular externa o plasmalema; tiene la estructura de bicapa lipídica asimétrica de todas las membranas biológicas y representan una barrera hidrófoba impermeable a la mayoría de las sustancias hidrosolubles (permeabilidad selectiva). El citoplasma posee dos componentes fundamentales: el citosol (fase acuosa del citoplasma) y los orgánulos membranosos. Muchas de las proteínas del citosol tienen funciones de gobierno y son comunes a todas las neuronas, otras desempeñan papeles específicos en tipos concretos de neuronas. Algunas de las proteínas están distribuidas de forma heterogénea en la célula debido a que interactúan para formar agregados, partículas o matrices. Muchas proteínas del citosol que participan en la transmisión de señales están concentradas en la periferia de la célula, próximas al plasmalema. El citoplasma del cuerpo celular se extiende hacia el árbol dendrítico sin límite funcional. Generalmente, todos los orgánulos presentes en el citoplasma del cuerpo celular también lo están en las dendritas, aunque la concentración de algunos de ellos, como el RER, el complejo de golgi y los lisosomas disminuye progresivamente con la distancia al cuerpo celular. Sin embargo, existe un límite funcional en el montículo del axón (punto de arranque del axón); los orgánulos que representan la principal maquinaria de biosíntesis de proteínas de la neurona están excluidos de los axones (ribosomas, RER y el complejo de Golgi). Los axones son ricos en vesículas sinápticas, membranas precursoras de vesículas sinápticas e intermediarios endocitósicos que participan en el tráfico de vesículas sinápticas. Las mitocondrias y el REL están presentes en todos los compartimientos neuronales; una de las funciones de REL es actuar como un depósito regulado de calcio por todo el citoplasma neuronal y participa en el metabolismo lipídico. Citoesqueleto: Principal determinante intrínseco de la forma de una neurona y es responsable de la distribución asimétrica de los orgánulos en el citoplasma. Contiene 3 estructuras filamentosas principales:  Microtúbulos: se extienden a lo largo de toda la neurona y desempeñan un papel crucial en el desarrollo y en el mantenimiento de las prolongaciones neuronales. Están constituidos por 13 protofilamentos; cada protofilamento consta de varios pares de subunidades de tubulina α y β dispuestas linealmente. La estructura polar del dímero de tubulina crea un extremo positivo y uno negativo del polímero. La tubulina es una GTPasa y los microtúbulos crecen por la adición de dímeros unidos a GTP a su extremo positivo. Poco después de la polimerización el GTP es hidrolizado a GDP. Dada la baja afinidad de la tubulina ligada a GDP por el polímero, esto induciría a una rápida despolimerización catastrófica a menos que el microtúbulos fuera estabilizado por la interacción con otras proteínas. Las microtúbulos experimentan ciclos rápidos de polimerización y despolimerización en las células en división, pero son mucho más estables en las dendritas y axones maduros. Esta estabilidad se debe a proteínas asociadas a microtúbulos MAP que favorecen la polimerización orientada y el ensamblaje de los microtúbulos.  Neurofilamentos: son los filamentos intermedios de otras células, todos ellos pertenecen a una familia de proteínas llamadas citoqueratinas. Componentes fibrilares más abundantes del axón. Los neurofilamentos son muy estables y están casi totalmente polimerizados en la célula.  Microfilamentos: son el mas fino de los tres tipos de fibras que componen el Citoesqueleto, son polímeros polares de Monoceros de actina globulares (cada uno de ellos portadores de un ATP o ADP) enrollados en una hélice de doble filamento. La actina neural es una mezcla de actina β y γ, que difieren de la actina α del músculo esquelético, en unos pocos residuos de AA. La mayor parte de la molécula de actina esta muy conservada. A diferencia de las dos estructuras filamentosas anteriores, los filamentos de actina forman polímeros cortos, concentrados en la periferia de la célula, donde forman con proteínas ligadoras de actina una tupida red. Como los microtúbulos los microfilamentos están en estado dinámico y experimentan ciclos de polimerización y despolimerización. El estado dinámico de los microtúbulos y los microfilamentos permite a la neurona madura la retracción de las prolongaciones viejas y la extensión de otras nuevas. Además de servir como Citoesqueleto, los microtúbulos y los filamentos de actina actúan como vías a lo largo de las cuales otros orgánulos y proteínas son impulsados por motores moleculares. Como estos polímeros filamentosos son polares, cada motor impulsa su carga de orgánulos en una sola dirección. En el axón todos los microtúbulos están dispuestos en paralelo, con el extremo positivo alejado del cuerpo celular. Esta orientación permite el movimiento ordenado de distintas clases de orgánulos a lo largo del axón. Sin embargo, en las dendritas están mezclados microtúbulos de polaridades opuestas, esto explica por qué los orgánulos del soma y las dendritas son similares. Neuronas sensitivas del ganglio de la raíz dorsal, motoneuronas de la medula espinal y células piramidales del hipocampo: Arco reflejo El componente monosináptico del reflejo miotático es un circuito simple de dos neuronas; que consta de neuronas sensitivas que reciben información del músculo y neuronas motoras que hacen contraerse a los músculos esqueléticos. 1-Neuronas sensitivas (conducen información desde la periferia al SNC): No poseen dendritas. Las neuronas sensitivas del reflejo miotático transmiten información sobre el estado de la contracción muscular. Sus cuerpos celulares son redondos y están localizados en los ganglios de las raíces dorsales de la medula espinal. En la madurez poseen una única prolongación axónica que se bifurca en dos ramas a escasa distancia del soma neural. La rama periférica de proyecta hasta el músculo y la rama central hacia la medula espinal, donde hace sinapsis sobre los cuerpos celulares y las dendritas de las neuronas motoras. La rama periférica del axón sensitivo forma un espiral en torno a una fibra muscular; esta revestida de una vaina aislante de mielina. Dicha vaina tiene interrupciones regulares a lo largo del axón, llamados nódulos o anillos de Ranvier en los cuales la membrana plasmática del axón está expuesta al espacio extracelular. Esta disposición incrementa la velocidad de conducción del impulso nervioso a lo largo del axón debido a que la señal salta de un anillo sin mielina al siguiente por conducción saltatoria. La rama central del axón sensitivo penetra en la medula espinal por el asta posterior, donde se bifurca en ramas que ascienden y descienden por la médula espinal. 2-Neurona motora (transmite las órdenes motoras centrales a la fibra muscular): Cuerpo celular grande y nucleolo prominente. El axón de cada neurona sensitiva contacta con dos clases de neuronas motoras: las que inervan el músculo en el que está localizada la terminación sensitiva y aquellas que inervan otros músculos que colaboran en la acción refleja, ejemplo extensión de la rodilla. Ambos tipos de neuronas motoras están situadas en el asta anterior de la medula espinal. Presentan varios árboles dendríticos que surgen directamente del soma; las ramas se proyectan Radialmente. Extensiones dendríticas cortas especializadas llamadas espinas sirven para aumentar el área de la neurona disponible para entradas sinápticas. Las espinas suponen un compartimiento bioquímico y eléctrico en el que son recibidas y procesadas inicialmente las señales. En las dendritas se produce cierta síntesis proteica lo que indica que las dendritas son extensiones funcionales del cuerpo celular; sin embargo en el cuerpo celular es donde se sintetiza la mayoría de las proteínas. Cada neurona motora origina solo un axón, en un lugar del cuerpo celular denominado montículo del axón. La mitad de la superficie del montículo del axón y tres cuartas partes de la membrana dendrítica están revestidas de botones sinápticos. El montículo del axón y el segmento inicial del axón funcionan como zona desencadenante, el lugar en el cual se integran muchas señales recibidas de otras neuronas y se genera el potencial de acción (señal de salida de la neurona). Cerca de soma celular el axon desprende colaterales recurrentes, llamabas así porque muchas de ellas se proyectan de vuelta hacia la neurona motora y modifican la actividad de la célula. Sin embargo, es mas frecuente que las colaterales recurrentes hagan sinapsis en las células de Renshaw (tipo especial de interneurona de la medula espinal); estas interneuronas hiperpolarizan a las neuronas motoras, y así inhiben su activación repetitiva. La neurona sensitiva posee pocos o ningún botón sináptico en su cuerpo celular o a lo largo de la rama periférica de su axón; su entrada de información procede de los receptores sensitivos en la terminal de su axón periférico. Por otro lado, la neurona motora tienen muchos botones sinápticos en las dendritas y en el cuerpo celular. Las sinapsis situadas en las neuronas motoras están distribuidas según un patrón funcional (la mayoría de las sinapsis inhibitorias están situadas sobre el cuerpo celular o en su proximidad, las excitadoras están a lo largo de las dendritas). El flujo de información de las neuronas sensitivas es tanto divergente como convergente. Cada neurona sensitiva esta en contacto con 500 a 1000 neuronas motoras y es típico que forme de 2 a 6 sinapsis sobre una única neurona motora (divergencia). Al mismo tiempo casa neurona motora recibe señales de muchas neuronas sensitivas (convergencia). Cuando la neurona motora penetra en el músculo se ramifica en muchas ramas amielínicas, estas fibras terminales discurren a lo largo de la superficie de una fibra muscular y forman muchos contactos sinápticos denominados placas motoras. Cada fibra solo recibe el contacto de un único axon, pero un solo axon motor inerva varias fibras musculares; el axon y las fibras musculares que inerva constituyen una unidad motora. Un índice de inervación menor permite mayor precisión en el control del movimiento. Las neuronas sensitivas y motoras que median el reflejo miotático difieren en su aspecto, localización en el SN, distribución de sus axones, dendritas y la entrada que reciben. Estas diferencias tienen consecuencias en la conducta. Además, las neuronas motoras y sensitivas se diferencian en su bioquímica ya que emplean distintos neurotransmisores. El neurotransmisor de la neurona motora es la acetilcolina. Neuronas piramidales de la corteza cerebral: Así como las neuronas motoras son las principales neuronas de proyección excitadoras de la medula espinal, las células piramidales son las neuronas de proyección excitadoras de la corteza cerebral. Las células piramidales tienen dos árboles dendríticos y surgen de extremos opuestos del soma. Las dendritas basales emergen del lado que original el axón y las apicales del lado opuesto del cuerpo celular. La mayoría de las sinapsis se realizan sobre espinas dendríticas. En muchas partes del cerebro las espinas poseen dos entradas, una excitadora y otra inhibidora. El elevado número de dendritas y ramas axónicas de las neuronas piramidales corticales debe contribuir a la complejidad del procesamiento de la información en el cerebro. Las células gliales producen la vaina de mielina aislante en torno a los axones conductores de señales: Las axones conductores de señales de las neuronas sensitivas y motoras están envainados en mielina a lo largo de la mayor parte de su trayectoria. Actuando como aislante, la mielina acelera la transmisión a lo largo de los axones. La vaina de mielina esta dispuesta en forma de capas bimoleculares concéntricas de lípidos interpuestas entre capas de proteínas. La composición de la mielina es similar a la de las membranas plasmáticas, y consiste en un 70% de lípidos y un 30% de proteínas, con una elevada concentración de colesterol y fosfolípidos. En el SNP la mielina esta formada por una clase de células gliales llamadas células de Schwann. Las células de Schwann están dispuestas a lo largo del axon en intervalos que terminan por convertirse en los anillos de Ranvier. La membrana celular externa de cada célula de Schwann rodea un único axón y forma una estructura de doble membrana llamada mesoaxón, que se alarga y enrolla en torno al axón en capas concéntricas. Cada segmento intermodal esta formado por una célula de Schwann. En el SNC la mielinización de la rama central de los axones de la célula del ganglio de la raíz dorsal es diferente de la mielinización periférica. La célula glial responsable de elaborar la mielina central es el oligodendrocito, que generalmente envaina varios axones. La expresión de los genes de mielina por las células de Schwann en el SNP esta regulada por el contacto entre el axon y la célula de Schwann que lo dota de mielina. La expresión de los genes de mielina por los oligodendrocitos del SNC depende de la presencia de astrositos. Los trastornos en la mielinización del axón producen graves trastornos en la función motora y sensitiva. Síntesis y tráfico de la proteína neural En la mayoría de las células el cuerpo celular es un lugar importante de entrada de señales sinápticas. Sin embargo en algunas neuronas como las sensitivas del ganglio de la raíz dorsal el cuerpo celular no recibe la entrada de señales sinápticas. En este caso la función del soma de la célula es mantener la vitalidad de sus axones. En el soma de la célula es donde de sintetizan la mayoría de las proteínas (otras se sintetizan en las dendritas). Dado que los axones y las terminales suelen estar a grandes distancias los mecanismos de transporte son muy importantes en estas células. Trafico de la proteína neural: A lo largo del axon se transportan proteínas y orgánulos. El proceso secretor de las neuronas es similar al de otras células, pero, el lugar de secreción (terminales axonicas) esta a una distancia considerable del soma y las dendritas (donde se sintetizan las proteínas secretorias). Esta larga distancia determina que los productos de secreción deben ser transportados de forma activa desde el complejo de Golgi al extremo del axón.  Transporte axónico rápido: transporta los grandes orgánulos membranosos (vesículas de la vía secretoria constitutiva, membranas precursoras de vesículas sinápticas, mitocondrias y elementos del REL) desde el cuerpo celular a las terminales nerviosas (dirección anterógrada) y desde las terminales nerviosas al cuerpo celular (dirección retrógrada). Las partículas se transportan activamente con paradas y arranques (transporte saltatorio) a lo largo de microtúbulos que se encuentran en el axón. Tanto en la dirección anterógrada como retrógrada las partículas se mueven a lo largo de microtúbulos. El transporte anterógrado depende esencialmente de ATP. Los órganos transportados en dirección retrógrada son: endosomas (ingresados por endocitosis producidas en las terminales nerviosas), las mitocondrias y los elementos del RE.   Transporte axónico lento: las proteínas del citosol y los elementos del Citoesqueleto se mueven solo en dirección anterógrada en el axón. El transporte axónico lento tiene: un componente más rápido del transporte axónico lento y un componente mas lento del transporte axónico lento. En el componente lento viajan las proteínas que constituyen los elementos fibrilares del Citoesqueleto (subunidades de los neurofilamentos y las subunidades de tubulina de los microtúbulos); constituyen el 75 por ciento del total de proteínas desplazadas por el componente lento. Por otro lado, el componente más rápido transporta proteínas más complejas: clatrina, actina, proteínas ligadoras de actina, así como las diversas enzimas y proteínas del citosol. Canales iónicos Los canales iónicos son importantes para la transmisión de señales en el sistema nervioso. La transmisión de señales entre las neuronas se produce mediante potenciales de acción. Dichos potenciales son variaciones rápidas del potencial de membrana en reposo de las células; estas alteraciones del PM en reposo están mediadas por canales iónicos. Los canales iónicos son proteínas que abarcan el espesor de la membrana celular; tienen la capacidad de conducir iones a gran velocidad. Los canales iónicos poseen 3 propiedades: 1. conducen iones 2. reconocen y seleccionan iones específicos 3. se abren y cierran en respuesta a señales eléctricas (regulados por voltaje), mecánicas (regulados mecánicamente: presión o estiramiento) o químicas (regulados por ligando) específicas. Dichos canales son muy selectivos, cada tipo de canal solo permite el paso de un ión o de unos pocos tipos de iones. Además de los canales regulados existen canales no regulados que están normalmente abiertos con la célula en reposo. Estos canales contribuyen significativamente al potencial de reposo. La membrana plasmática esta formada por una doble capa de fosfolípidos. Los lípidos son hidrófobos mientras que los iones del interior de la célula y los del exterior atraen poderosamente las moléculas de agua (hidrofílicos). La atracción entre los iones y el agua es consecuencia de que las moléculas de agua son bipolares aunque la carga neta de la molécula de agua es cero. Por ende, la bicapa lipídica es casi completamente impermeable a los iones. Los iones solo atraviesan la membrana a través de poros o aberturas especializadas en la membrana (canales iónicos). Como puede un canal lleno de agua conducir a gran velocidad y a la vez ser selectivo? La facilidad con la que se mueve un ion en solución depende de su tamaño y de la capa acuosa de hidratación que lo reviste. Cuanto menor es un ion, más localizada está su carga y más potente es su campo eléctrico; los iones pequeños como el Na tienen campos eléctricos mayores que los iones de K. La atracción de los iones pequeños por el agua es más poderosa. Así, la gran atracción electrostática del ion de Na por el agua hace esté revestido de una capa acuosa mayor, lo que tiende a lentificarlo respecto al K. por ende, cuanto menor es el ion menor es su movilidad. La selectividad de los iones se logra merced a una interacción fisicoquímica entre el ion y diversos residuos de AA que revisten las paredes del poro del canal. En algunos canales (canales ohmicos) la corriente a través de un único canal varía con el potencial de membrana (fuerza impulsora) de una forma lineal, es decir que el canal se comporta como una resistencia simple. La amplitud de la corriente a través de un canal único se puede obtener de la ley de ohm. Al abordar los canales iónicos resulta útil hablar del reciproco de la resistencia o conductancia, esta proporciona una medida eléctrica de la permeabilidad de los iones. Sin embargo, en otro tipo de canales (canales rectificados) el flujo de corriente es una función no lineal de la fuerza impulsora. Este tipo de canal conduce más fácilmente en una dirección que en la contraria. Así la conductancia de un canal rectificador es variable. La corriente a través de un canal depende de la concentración de los iones en la solución que lo rodea; en concentraciones bajas la corriente aumenta en forma casi lineal con la concentración, en concentraciones mas elevadas se llega un punto en el cual la corriente deja de aumentar con el aumento de la concentración (saturación). La concentración iónica a la que el flujo de corriente alcanza la mitad de su máximo define la constante de disociación de la unión iónica en el canal. El flujo de iones a través del canal iónico es pasivo El flujo de iones a través de los canales iónicos es pasivo y no requiere consumo de energía metabólica por los canales. La dirección de este flujo no esta determinada por el canal, sino por las fuerzas impulsoras electrostáticas y de difusión a través de la membrana. La conductancia de canal para un determinado ion se determina midiendo la corriente (flujo de iones) que fluye a través del canal abierto en respuesta a una determinada fuerza electroquímica impulsora. Dicha fuerza esta determinada por la diferencia de potencial eléctrico a través de la membrana y el gradiente de concentración de los iones que la atraviesan. La apertura y el cierre de un canal implica cambios de configuración La regulación de apertura y cierre implica un cambio en la configuración del canal en respuesta a un estímulo externo, como el voltaje, un ligando o el estiramiento o la presión. Bajo la influencia de estos reguladores los canales entran en uno de los tres estados funcionales siguientes: cerrados y activables (en reposo), abiertos (activos), o cerrados y no activables (refractarios). Por ende, en todos los canales iónicos la proteína del canal tiene dos o más estados de configuración relativamente estables; un estado abierto y uno o dos estados cerrados. Los reordenamientos moleculares que se producen durante la transición entre los estados cerrados y abiertos parece facilitar la conducción de iones, ensanchando la luz y desplazando a la superficie que reviste al poro acuoso AA más polares. Para que un estímulo provoque que un canal cambie del estado cerrado al abierto se debe suministrar energía. Transmisión local de señales: propiedades eléctricas pasivas de la neurona Todas las células del organismo tienen un potencial de membrana pero solo las neuronas y los células musculares generan señales eléctricas que pueden ser conducidas rápidamente a largas distancias. Durante la transmisión de señales, cuando la neurona genera potenciales de acción, en respuesta a un estímulo, el voltaje de la membrana varía constantemente. Las neuronas tienen tres propiedades eléctricas pasivas (importantes para la transmisión de señales eléctricas):  Capacitancia de la membrana  Resistencia de la membrana en reposo  Resistencia axial intracelular a lo largo del axón y las dendritas La resistencia a la entrada de corriente determina la magnitud de los cambios pasivos del PM (potencial de membrana) La inyección de una carga negativa en la célula produce una hiperpolarización, cuanto mayor sea la corriente negativa (aumenta la separación de cargas a través de la membrana) mayor será la hiperpolarizacion. La inyección de una carga positiva produce una despolarización, la neurona se comporta como una resistencia, pero solo para algunos valores de voltaje limitados. Si la corriente positiva es muy grande superará el umbral y generara un potencial de acción, la neurona dejará entonces de comportarse como una resistencia. La magnitud de la despolarización viene dada por la ley de Ohm. Por lo tanto si dos células tienen la misma corriente de entrada, la que tenga mayor resistencia mostrara el mayor cambio de voltaje de membrana (hidráulica: cuanto mayor sea la R mayor será el desnivel de agua, cuanto menor sea la R menor será el desnivel de agua). Cuanto mayor sea la neurona, mayor será el área de la superficie de la membrana y tanto menor será la resistencia a la entrada de corriente ya que habrán mas canales de reposo para conducir iones. La capacitancia de la membrana prolonga la duración temporal de las señales eléctricas: (Comparar con hidráulica: si tenemos una represa esta se llena primer y después del tiempo que tardó el llenado se larga toda el agua). En estado de equilibrio los cambios de voltaje, en respuesta a una corriente, recuerdan al comportamiento de una simple resistencia. Sin embargo, una verdadera resistencia responde a una modificación gradual de la corriente con un cambio gradual similar de voltaje; mientras que la neurona muestra una respuesta del voltaje que aumenta y disminuye más lentamente que el cambio gradual de la corriente. Esto de debe a la capacitancia de la membrana V=Q/C El voltaje a través del condensador es proporcional a la carga almacenada en este. En respuesta a una pulsación de corriente la magnitud del cambio de voltaje a través del condensador depende de la duración de la corriente ya que se precisa tiempo para que se depositen las cargas en las placas del condensador. La capacitancia es directamente proporcional al area de las placas del condensador. El valor de la capacitancia también depende del medio de aislamiento y de la distancia entre las placas. Como la capacitancia aumenta con el tamaño de la célula se precisa mas carga, y por lo tanto mas corriente, para producir el mismo cambio del PM en una neurona mas grande que en una mas pequeña. El voltaje a través de un condensador sigue aumentando con el tiempo mientras se aplica una pulsación de corriente. Pero en las neuronas el voltaje se nivela al cabo de algún tiempo porque la membrana de una neurona actúa como una resistencia (debido a sus canales conductores de iones) y un condensador (debido a la bicapa fofolipídica doble) en paralelo. En el circuito equivalente la resistencia y la capacitancia están en paralelo porque la corriente que atraviesa la membrana pude fluir a través de los canales iónicos (corriente de membrana iónica) o del condensador (corriente de membrana capacitativa). La capacitancia de la membrana tiene como efecto una reducción de la velocidad a la que cambia el potencial de membrana en respuesta a una pulsación de corriente (hasta que no se llena la represa no pasa agua osea que no hay variación de voltaje hasta que se llene el capacitor). Si la membrana solo tiene propiedades de resistencia una pulsación gradual de corriente hacia fuera que pase a través suyo cambiará el potencial de membrana de forma instantánea. Por otro lado, si la membrana solo tiene propiedades capacitativas el PM cambiara de forma lineal con el tiempo. Como la membrana tiene ambas propiedades: 4. Capacitiva 5. De resistencia La variación real de PM combina rasgos de las dos respuestas puras. Dado que la resistencia y el condensador están en paralelo el voltaje a través de cada elemento debe ser siempre el mismo e igual al PM. La pendiente inicial entre Vm y el tiempo refleja un elemento capacitivo al principio mientras que la pendiente final refleja uno puramente resistivo. Si aplicamos una corriente despolarizante al principio el voltaje a través de la resistencia y del condensador es en ambos igual a 0mV. Al principio no habrá ningún flujo de corriente a través de la resistencia y toda la corriente fluirá a través del condensador ya que los electrones pasan siempre por el lugar que ofrezca menos resistencia. A medida que aumenta el voltaje de la membrana se empieza a transportar corriente a través de la resistencia, y va a haber mas corriente que fluya a través de ella y menos a través del condensador. Una vez que el condensador esta cargado la corriente capacitiva es cero y el PM ya no cambia más. Si desconectamos la corriente la carga del condensador se disipa fluyendo el bucle alrededor del circuito a través de la vía de resistencia para neutralizar cargas y el PM vuelve a cero. Todo condensador tiene una constante temporal de la membrana que se refiere al tiempo que tarda un condensador en cargar sus placas. Se calcula mediante el producto de la resistencia a la entrada de corriente por la capacitancia de la membrana. Corresponde al tiempo que tarda el potencial de membrana en elevarse al 63% de su valor en estado estable. La resistencia de la membrana y el axoplasma afecta a la eficiencia de la conducción de las señales: El soma de la neurona se considera como una esfera, debido a esto, el efecto de la distancia en la transmisión de una señal no tiene importancia. Sin embargo en las transmisiones de señales eléctricas a través de los axones y dendritas una señal de voltaje inferior al umbral disminuye de amplitud con su distancia del sitio de inicio. Por lo tanto la geometría de la neurona influye en la distribución del flujo de corriente. Cuanto mayor es la longitud del citoplasma de una dendrita o de un axón mayor será la resistencia ya que los iones experimentan más colisiones cuanto más tiempo llevan viajando. Al contrario, cuando mayor sea el diámetro de este citoplasma menor será la resistencia en una longitud dada. La variación del PM con respecto a la distancia depende de:  Resistencia de la membrana (diámetro)   Resistencia axial (largo) La corriente inyectada sigue varios trayectos paralelos a lo largo de toda la prolongación celular. Cada uno de estos trayectos tiene dos resistencias en serie: la resistencia axial total y la resistencia de la membrana de cada unidad cilíndrica de membrana. Hay más corriente a través del cilindro de membrana cerca del sitio de la inyección de corriente que en regiones mas alejadas. Esto es porque la corriente tiende a seguir siempre la vía de menor resistencia y la resistencia axial total aumenta con la distancia desde el sitio de inyección. La respuesta de voltaje de una prolongación neural pasiva disminuye con la distancia (disminuye porque aumenta la resistencia, hasta que se agota). Constante de longitud de la membrana: distancia a lo largo de la dendrita hasta el sitio en el que ΔVm ha disminuido al 30% de su valor inicial. Es decir que mide, de cierto modo, el grado de conductividad de la prolongación. Cuanto mayor sea el aislamiento de la membrana (cuanto mayor sea resistencia de la memb.) y mejores las propiedades de conducción de la parte interna (cuanto menor sea la resistencia axial) mayor será la constante de longitud de la prolongación. Las prolongaciones neuronales varían mucho en cuanto a su diámetro, estas variaciones de diámetro controlan la eficiencia de la transmisión de señales neuronales ya que el diámetro de la prolongación determina la constante de longitud. Cuanto mayor sea el diámetro de la prolongación tanto mayor será la constante de longitud. La contante de longitud es proporcional a la raíz cuadrada del radio de una prolongación neuronal. Por lo tanto, los axones y las dendritas más gruesos tendrán una constante de longitud mayor que los estrechos y transmitirán las señales a mayor distancia. La constante de longitud es una medida de la eficiencia de la propagación pasiva de los cambios de voltaje a lo largo de la neurona, o conducción electrotónica. La eficiencia de esta conducción electrotónica influye en la suma espacial (los potenciales sinápticos generados en diferentes regiones de la neurona se suman) y es un factor de propagación de del potencial de acción. Los axones grandes son más fáciles de excitar, por estímulos de corriente extracelular, que los pequeños: Los axones en los que la corriente puede penetrar con mayor facilidad son los más excitables. En general, los axones con el diámetro más grande tienen un umbral mas bajo. En el axón mas grande penetra una mayor fracción de corriente total, por lo que se despolariza con mayor eficiencia que uno más pequeño. Las propiedades pasivas de la membrana y el diámetro de axón afectan a la velocidad de propagación del potencial de acción: La propagación pasiva de la despolarización durante la duración del PA no es instantánea. Un PA generado en un segmento de membrana envía una corriente despolarizante a la membrana adyacente y hace que esta se despolarice gradualmente hasta el umbral. Según la ley de Ohm cuanto mayor sea la resistencia menor será el flujo de corriente y tanto mayor será el tiempo que tarde en cambiar la carga en la membrana del segmento adyacente. El PM cambia lentamente si la corriente es pequeña. Cuanto mayor sea la capacitancia mayor será la carga que habrá que aplicar sobre la membrana para cambiar el potencial a través de ella, de forma que la corriente tiene que fluir durante más tiempo para producir una despolarización determinada (hasta que no se carga el capacitor no se despolariza la membrana; en hidráulica hasta que no se llena la represa no se libera agua). Por ello, el tiempo que emplea la despolarización en propagarse a lo largo del axón viene determinada por la resistencia axial y por la capacitancia por unidad de longitud del axón. Para aumentar la propagación rápida del PA existen dos estrategias adaptativas:  aumento del diámetro de la parte interna del axón (propiedad de conducción).  Mielinización del axón (aislamiento). La mielinización disminuye la capacitancia por unidad de longitud del axón. La conducción en axones mielinizados es normalmente mucho mayor que los no mielinizados del mismo diámetro. En una neurona con un axón mielinizado el PA se desencadena en el segmento no mielinizado de la membrana. Para evitar que el PA se agote la vaina de mielina esta interrumpida por zonas de membrana axonal desnuda, los nódulos de Ranvier. La membrana nodular es rica en canales de sodio sensibles al voltaje por lo que puede generar despolarizaciones. Por lo tanto, los nódulos de Ranvier aumentan la amplitud del PA de forma periódica y evitan que éste se agote. El PA se propaga muy rápidamente a lo largo de los internodos debido a la baja capacitancia de la vaina de mielina, disminuye su velocidad cuando cruza la región de alta capacitancia de cada nódulo desnudo. Se dice que el PA se mueve en un axon mielinizado en forma de conducción a saltos. Por lo tanto: los nódulos tienen una capacitancia relativamente alta y una resistencia relativamente baja. Enfermedad desmielinizante: esclerosis múltiple; la falta de mielina hace mas lenta la conducción del PA lo cual tiene efectos negativos en a función nerviosa. Propagación de las señales: el potencial de acción Potencial de acción: señal eléctrica regenerativa cuya amplitud no se atenúa según desciende por el axón. Debido a su capacidad para generar un PA las células nerviosas pueden transportar señales a largas distancias. El PA surge como consecuencia de los cambios secuenciales de la permeabilidad selectiva de la membrana a los iones de sodio y potasio. El potencial de acción es generado por el flujo de iones a través de los canales sensibles al voltaje. La conductancia iónica a través de la membrana aumenta de forma notable durante el potencial de acción. La amplitud del PA se reduce cuando disminuye la concentración externa de sodio, lo que indica que el flujo hacia adentro de sodio es el responsable de la fase de elevación del PA. La fase de caída del PA esta causada por un aumento posterior de la permeabilidad para el potasio. La despolarización de la célula por encima del umbral causa un incremento de la permeabilidad de la membrana celular para el sodio, durante la cual superará al potasio, que es el ion dominante en la célula en reposo. Las corrientes de sodio y potasio a través de los canales sensibles al voltaje son registrados con la pinza de voltaje: la pinza de voltaje estabiliza el potencial de membrana de las neuronas con fines experimentales. Permite pinzar el potencial de membrana a diferentes niveles. La pinza impide que cambie la separación de cargas a través de la membrana (ΔV). el PM es proporcional a la carga, cuando el voltaje de la membrana no cambia la carga de la membrana es constante y no fluye ninguna corriente capacitiva. Los canales iónicos sensibles al voltaje continúan abriéndose o cerrándose en respuesta a corrientes, pero la pinza de voltaje impide que los cambios influyan en el PM. De esta forma esta técnica permite medir el efecto de los cambios del PM para distinta clase de iones. El movimiento de sodio y potasio a través de la membrana cambia el PM pero la pinza de voltaje lo mantiene a su nivel previsto. En respuesta a un voltaje despolarizante los canales de sodio se abren y se desarrolla una corriente iónica hacia adentro y aumenta la carga positiva en el interior de la célula. Para que no varíe el ΔV la pinza de voltaje genera una corriente que es igual y opuesta a la iónica. Una ventaja de la pinza de voltaje es que permite separar la corriente de membrana en sus componentes iónico y capacitivo. Esto se logra mediante el bloque selectivo de los canales sensibles al voltaje mediante fármacos o toxinas. La tetrodotoxina (TTX), veneno procedente del pez globo, bloquea el canal de sodio sensible al voltaje. Por otro lado, el catión tetraetilamonio (TEA) bloque el canal de potasio sensible al voltaje. Si se despolariza la célula en presencia de TTX y de nuevo en presencia de TEA se revelan las corrientes puras de potasio y sodio. Un experimento con pinzas de voltaje muestra la activación secuencial de dos tipos de canales sensibles al voltaje.  Una pequeña despolarización va acompañada de corrientes capacitivas y de perdida. (la corriente capacitiva solo fluye al principio y al final, cuando se carga y se descarga)  Una despolarización mayor induce corrientes capacitivas y de pérdida más grandes, mas una corriente hacia adentro seguida de otra hacia fuera (corriente hacia adentro de sodio en la despolarización y hacia fuera de potasio en la repolarización) Corriente de pérdida: corriente que sale por los canales iónicos de reposo que están siempre abiertos y persisten durante toda la despolarización. Estos canales de reposo son los responsables de la generación del potencial de membrana en reposo. (se llama corriente de perdida porque el sodio se encuentra en mayor concentración en el exterior de la célula y mediante estos canales pasa al interior de la célula). La conductancia total de este grupo de canales se denomina conductancia de pérdida. La conductancia de pérdida es constante y no varía ni con el voltaje ni con el tiempo; es siempre igual. Potencial de acción: las corrientes de sodio y de potasio dependen de:  conductancia para cada ion. La conductancia de membrana para sodio y potasio es directamente proporcional al número de canales de sodio y potasio que están abiertos  fuerza de arrastre electroquímica Los canales de sodio y potasio sensibles al voltaje se abren en respuesta a la despolarización del potencial de membrana. A medida que aumenta la despolarización aumenta la velocidad y probabilidad de que se abran aún más canales. Sin embargo, los canales de sodio y de potasio difieren en su velocidad de apertura y en su respuesta a una despolarización prolongada; los canales de sodio se abren más rápidamente que los de potasio. Cuando se mantiene la despolarización por un tiempo los canales de sodio empiezan a cerrarse con lo que disminuye la corriente de este ion hacia el interior de la célula. El proceso por el cual se cierran los canales de sodio durante una despolarización mantenida recibe el nombre de inactivación. La despolarización provoca que los canales de sodio sufran transiciones entre tres estados diferentes, los cuales representan tres conformaciones diferentes de la proteína del canal de sodio: reposo (cerrado), activación (abierto) o inactivación (cerrado). Con la despolarización el canal va del estado de reposo (cerrado) al de activado (abierto). Si la despolarización es breve los canales vuelven directamente al estado de reposo con la repolarización. Si se mantiene la despolarización los canales van del estado abierto a al inactivado y ya no pueden abrirse por una nueva despolarización. Los canales pasan del estado inactivo al de reposo solo mediante la repolarización de la membrana a un potencial de reposo negativo. Los canales abandonan el estado inactivo de una forma relativamente lenta. Cada uno de estos canales tiene dos tipos de compuertas que deben abrirse de forma simultanea para que el canal conduzca los iones de sodio. Cuando la membrana esta en potencial de reposo hay una compuerta de activación que esta cerrada y que se abre con la despolarización. Por otro lado, la compuerta de inactivación esta abierta durante el potencial de reposo y se cierra lentamente en respuesta a la despolarización. El canal solo conduce en el breve período de la despolarización en que ambas compuertas están abiertas. La repolarización invierte ambos procesos, cierra rápido la compuerta de activación y abre más lentamente la de inactivación. Una vez que el canal vuelve al estado de reposo puede ser activado de nuevo mediante la despolarización. Las variaciones que se producen en la conductancia de la membrana para el sodio y el potasio dependen del potencial de membrana y del tiempo. Según el modelo de Hodgkin-Huxley un potencial de acción consta de:  despolarización de la membrana: determina que los canales de sodio dependientes de voltaje se abran rápidamente. Aumenta la conductancia del sodio, corriente de sodio hacia adentro de la célula por un proceso de retroalimentación positiva. este proceso lleva el PA hacia el equilibrio del sodio.  repolarización de la membrana: inactivación de forma gradual de los canales de sodio con lo que disminuye la conductancia del sodio y aumento de la conductancia del potasio.  hiperpolarización transitoria: breve aumento del PM, se produce porque los canales de potasio que se abrieron último se cierran algún tiempo después de que el voltaje de la membrana haya vuelto a su valor de reposo. Esto tiene como resultado un voltaje de membrana más cercano al equilibrio del potasio. El PA va seguido del período refractario: período de menor excitabilidad, se puede dividir en dos fases: A) período refractario absoluto se produce inmediatamente después del potencial de acción, durante este período es imposible excitar la célula por grande que sea la corriente de estimulación que se le aplique. B) período refractario relativo: es posible desencadenar un PA pero solo aplicando estímulos mayores que los requeridos normalmente para alcanzar el umbral. Estos períodos refractarios están causados por la inactivación residual de los canales de sodio y la mayor apertura de los de potasio. El umbral es el valor específico de voltaje de membrana con el cual la corriente iónica neta pasa de ir hacia fuera a hacerlo hacia adentro. Una despolarización que no alcance el umbral aumenta la intensidad de sodio hacia adentro, y también aumenta la intensidad de potasio y de pérdida hacia fuera. A medida que aumenta la despolarización la corriente de potasio y de pérdida tiende a resistir la acción despolarizante del flujo de sodio hacia dentro. Sin embargo, llega un momento que en que el PM llega el umbral y se dispara el PA. El potencial de acción obedece a la ley del todo o nada. La conductancia de sodio aumenta de forma gradual a medida que aumenta la despolarización y mediante retroalimentación positiva. Gran variedad de canales iónicos sensibles al voltaje:  canales de calcio sensibles al voltaje: se abren en respuesta a la despolarización de la membrana, ósea que originan una corriente de calcio hacia adentro.  Canales de cloro.  Canales de tipo h: permeables al sodio y al potasio, mixtos. Se activan lentamente por la hiperpolarización, generan una corriente despolarizante hacia adentro en los limites de voltaje cercanos al potencial de reposo.  Canales de potasio: 1) rectificador retardado: canal de activación lenta 2) canal de potasio de tipo A: activado rápidamente por la despolarización, casi tan deprisa como el canal de sodio, al igual que este también se inactiva rápidamente. 3) canal de potasio de tipo M: activado muy lentamente por pequeñas despolarizaciones producidas por el potencial de reposo. Pueden ser cerrados por un neurotransmisor, la acetilcolina.  Canales de sodio. La activación de los canales iónicos sensibles al voltaje puede estar influida por varios factores citoplasmáticos: a-Los cambios de la concentración intracelular de calcio pueden tener influencias reguladoras en la activación de varios canales. La concentración de calcio libre en el citoplasma de una célula en reposo es extremadamente baja. El flujo de entrada de calcio en la célula puede tener dos efectos opuestos: 1) la carga positiva hacia el interior de la célula contribuye a la despolarización regenerativa. 2) el aumento de la concentraron citoplasmática de calcio provoca la apertura de más canales de potasio y el cierre de canales de calcio. b-La activación de los canales iónicos puede ser regulada por segundos mensajeros. Las propiedades de excitabilidad varían entre distintas regiones de una misma neurona: La función de propagación de la señal, de una región determinada de la neurona, depende del conjunto particular de canales iónicos que expresa. ´ La zona de impulso de la neurona tiene el umbral mas bajo debido a la gran cantidad de canales de sodio sensibles al voltaje. Estos desempeñan un papel decisivo en la transformación de cambios análogos graduales de los potenciales sinápticos en un tren digital de PA de tipo de todo o nada. Cuanto mayor sea la densidad de los canales de sodio en la membrana de un axón tanto mayor será la velocidad a la que dicho axón conduce PA. En axones no mielinizados la densidad de canales de sodio sensibles al voltaje es muy pequeña, oscila entre 35 y 500 canales por micrómetro cuadrado. En axones mielinizados, los canales de sodio están concentrados en los nódulos de Ranvier y la densidad es entre 1000 y 2000 canales por micrómetro cuadrado Las propiedades de la excitabilidad son diferentes según las neuronas: Células con diferentes combinaciones de canales responden de forma diferente a una corriente excitadora constante. Algunas células responden con un único PA, otras con un tren de PA de frecuencia constante y otras con trenes de PA acelerantes o desacelerantes. La redistribución de las cargas dentro de los canales de sodio sensibles al voltaje controla la apertura y el cierre de los canales: El canal sensible al voltaje tiene una carga neta, la carga de activación, en algún lugar de su pared, un cambio del PM provoca que esta estructura cargada se mueva dentro del plano de la membrana determinando que el canal se abra o se cierre. El canal de sodio sensible al voltaje selecciona el sodio basándose en el tamaño, la carga y la energía de hidratación de ese ion. Aspectos generales de la transmisión sináptica Existen dos tipos de transmisión sináptica: sinapsis eléctrica y sinapsis química. La intensidad de ambas formas de transmisión puede ser realzada o atenuada por la actividad de la célula (plasticidad). Sinapsis eléctrica Sinapsis química Enviar señales sencillas Transmisión de señales más variables (pueden producir reacciones celulares más complejas) median acciones excitadoras Median acciones excitadoras e inhibidoras Distancia entre memb. de la célula pre Distancia entre memb. de la célula pre y post es de 3-5nm y post es de 20-40nm (hendidura sináptica) Existe continuidad citoplasmática entre No existe continuidad citoplasmática la célula pre y la post entre la célula pre y la post Componentes ultraestructurales: Componentes ultraestructurales: canales intercelulares comunicantes vesículas, zonas activas y receptores Agente transmisor: corriente iónica Agente transmisor: transmisor químico Demora de la sinapsis (latencia): Demora de la sinapsis (latencia): 1- prácticamente ausente, instantánea 5ms o mas Dirección de la transmisión: Dirección de la transmisión: bidireccional unidireccional El cambio de potencial de la célula La corriente pre tiene que alcanzar el post esta en proporción directa con el umbral, si no alcanza el umbral no se tamaño y la forma del cambio de libera el neurotransmisor y por lo tanto potencial de la célula pre. Cualquier no se propaga la señal. cantidad de corriente en la célula pre desencadena una respuesta en la post. En ambos tipos de sinapsis la corriente fluye hacia fuera a través de la membrana presinaptica. Esta corriente deposita una carga positiva en la parte interior de la membrana presinaptica lo que reduce si carga negativa y despolariza la célula. En las sinapsis eléctricas los canales intercelulares comunicantes son una vía de baja resistencia (alta conductancia), la corriente fluye a través de estos canales. Esta corriente deposita una carga positiva en la cara interna de la membrana de la célula presináptica y la despolariza. La corriente pasa luego, a través de los canales iónicos de reposo a la célula postsináptica. Si la despolarización supera el umbral los canales sensibles al voltaje de la célula postsináptica se abren y general un PA. La sinapsis eléctrica se produce en una región de contacto especializada situada entre dos neuronas denominada unión intercelular comunicante. Canales intercelulares comunicantes: constan de un par de hemicanales uno en la célula pre y otro en la célula post. forman un puente continuo entre el citoplasma de ambas células. Cada hemicanal recibe el nombre de conexón, un conexon esta formado por 6 subunidades proteicas, conexinas. La mayoría de los canales intercomunicantes se cierran en respuesta a una disminución del pH citoplasmático o a una elevación del calcio citoplasmáticos. Por ende, el sustrato estructural de las sinapsis eléctricas son las UNIONES GAP. En este tipo de sinapsis varias células de pequeño tamaño pueden actuar de forma coordinada como una grande, debido al acoplamiento eléctrico entre las células la R es menor que la de una sola. Cuanto menor la R menor la despolarización producida por una corriente sináptica, por lo tanto es difícil crear un PA. Sin embargo una vez superado el alto umbral las células acopladas eléctricamente lanzan PA de forma sincrónica, explosiva, según la regla de todo o nada. En las sinapsis químicas no hay una vía directa de baja resistencia entre las 2 células. La corriente inyectada en la célula presináptica fluye por los canales de reposo de la célula a la hendidura sináptica (vía de menor R), poca o ninguna corriente atraviesa la membrana externa de la célula postsináptica (tiene elevada R), lo que sucede es que el PA de la neurona presináptica inicia la liberación de un transmisor químico el cual difunde a través de la hendidura sináptica para interactuar con los receptores de la membrana de la célula postsináptica. La activación de los receptores hace que la célula se despolarice o (excitación) se hiperpolarice (inhibición). Pasos de las sinapsis químicas: 1) liberación de un transmisor por la neurona presináptica 2) difusión del mismo por la hendidura sináptica 3) unión con el receptor específico 4) apertura o cierre subsiguiente de los canales iónicos. Estos diferentes pasos son los responsables del retraso sináptico en las sinapsis químicas. Al no existir continuidad estructural entre la célula pre y la post la transmisión química depende de la liberación de un neurotransmisor (sustancia química que se une a un receptor específico de la membrana de la célula post) por la neurona presináptica. La liberación del transmisor se produce en los terminales presinápticos (engrosamientos especializados del axón), los cuales contiene grupos de vesículas sinápticas. Las vesículas sinápticas se acumulan en regiones de la membrana, especializadas para la liberación del transmisor, conocidas como zonas activas. El aumento de la concentración intracelular de calcio hace que las vesículas se fusionen con la membrana presináptica y liberen su transmisor en la hendidura sináptica (exocitosis). Los transmisores se unen luego a los receptores de la célula post lo que hace que los canales iónicos se abran o se cierren. Aunque la transmisión química no pose la velocidad de la sinapsis eléctrica tiene la propiedad de la amplificación (se precisan dos moléculas del transmisor para abrir un solo canal postsináptico, la acción de una vesícula sináptica puede abrir miles de canales iónicos). La acción de un neurotransmisor en la célula post no depende de las propiedades químicas del mismo, sino de los receptores que lo reconocen. Por ejemplo: la acetilcolina produce una excitación en la unión neuromuscular mediante su acción sobre un receptor de acetilcolina excitador; también reduce el ritmo cardíaco al actuar sobre un receptor de acetilcolina inhibidor. Es el receptor el que determina si una sinapsis colinérgica es excitadora o inhibidora y si un canal iónico será activado directamente por el transmisor o a través de un segundo mensajero. Todos los receptores de transmisores químicos tiene dos características bioquímicas en común: 1) son proteínas 2) llevan a cabo una función activa dentro de la célula diana. Los receptores post activan los canales de forma directa o indirecta:  6. receptores ionotrópicos: abren y cierran los canales de forma directa. Son proteínas integradoras de la membrana, contienen un dominio extracelular que forma el receptor del transmisor y otro que abarca toda la membrana y forma un canal iónico. Tras unir el transmisor el receptor sufre un cambio de conformación que da lugar a la apertura del canal. Estos receptores producen acciones sinápticas relativamente rápidas (milisegundos) Ejemplo: receptor nicotínico de acetilcolina. 7. receptores metabotrópicos: activan de forma indirecta los canales iónicos, son macromoléculas distintas de los canales iónicos a los que afectan. Actúan modificando las reacciones metabólicas intracelulares. La activación de estos receptores estimula muy a menudo la producción de segundos mensajeros como cAMP y diacilglicerol. Estos receptores producen acciones sinápticas más lentas que los ionotrópicos (segundos o milisegundos) Ejemplos: receptores de noradrenalina y serotonina Latencia: tiempo entre el pico presináptico y el potencial postsináptico. Las sinapsis eléctricas tienen una latencia notablemente corta. Propagación de señales en la sinapsis neuro-músculo: transmisión activada directamente El axón de una neurona motora inerva el músculo en una región especializada de la membrana muscular denominada placa terminal. Al llegar a la fibra muscular el axón pierde su vaina de mielina y allí se divide en varias ramas, los extremos de estas forman múltiples expansiones denominadas botones sinápticos por los cuales la neurona motora libera su transmisor. Cada botón esta colocado sobre un plegue de unión (depresión situada en la superficie de la fibra muscular post que contiene los receptores del transmisor). Tras la liberación de acetilcolina la membrana de la placa terminal se despolariza rápidamente, el potencial postsináptico excitador de la célula muscular recibe el nombre de potencial de placa terminal (ppt). La amplitud de éste potencial es muy grande (70 mV) y suficiente para activar rápidamente los canales de sodio sensibles al voltaje de los pliegues de unión, lo que dispara un PA que se propaga a lo largo del músculo. (Por el contrario, la mayoría de las neuronas presinápticas del SNC producen potenciales postsinápticos con una amplitud inferior a 1mV de forma que se precisa la entrada de potenciales de muchas neuronas presinápticas para general un PA). La sinapsis neuromuscular es una sinapsis química excitadora que culmina con la contracción muscular. El potencial sináptico de la placa terminal es producido por la corriente iónica que fluye a través de canales sensibles a la acetilcolina: En condiciones normales la estimulación del axón motor produce un PA en una célula de músculo esquelético El potencial de la placa terminal puede ser aislado para su estudio mediante un fármaco, el CURARE, este bloquea la unión de acetilcolina a su receptor nicotínico y de esta forma reduce la amplitud del ppt por debajo del umbral del PA. De esta manera pueden ser estudiadas las corrientes y los canales que contribuyen al ppt, que son diferentes de los que producen el PA. Se comprobó que el potencial sináptico de las células musculares era mayor en la placa terminal y que disminuía progresivamente con la distancia a partir de esa región. Dedujeron de ellos que el potencial sináptico es generado por una corriente iónica hacia adentro que se extiende de forma pasiva más allá de la placa terminal. El CURARE se une al receptor de la ACh mediante una unión débil y reversible. Por otro lado, la αBUNGAROTOXINA que también bloquea la unión de la acetilcolina a su receptor nicotínico, forma una unión fuerte e irreversible con dicho receptor. Los canales iónicos de la placa terminal son permeables al sodio y al potasio: La apertura de los canales iónicos sensibles a acetilcolina conducen a un flujo de corriente hacia adentro que produce la despolarización del ppt. El flujo de corriente a través de una conductancia de membrana viene dado por: Ips = gps. (Vm – Eps) Potencial de inversión del flujo de corriente a través de los canales sinápticos: potencial con el que la corriente iónica neta es 0. ejemplo: para el sodio es +55mV. Si el flujo de sodio hacia adentro fuera el único responsable del ppt el potencial de inversión para el potencial postsináptico excitador sería el mismo que el potencial de equilibrio del sodio (+55mV). A +55mV el flujo de corriente hacia adentro debería quedar abolido y a potenciales más positivos la corriente de placa terminal debería invertir su dirección y fluir hacia fuera hiperpolarizando la membrana. En vez de ello los experimentos demostraron que según se reduce el PM la corriente hacia adentro se hace más pequeña y queda abolida a 0mV. A valores más positivos que 0mV la corriente de la placa terminal invierte su dirección y comienza a fluir hacia fuera. Y valores más negativos que 0mV la corriente de la placa terminal invierte su dirección y comienza a fluir hacia adentro. Por lo tanto, la corriente neta no es producida solo por una única clase de iones (sodio). La corriente neta es la suma del flujo de sodio y potasio a través de los canales de la placa terminal. El potencial de inversión esta en 0mV debido a que es la media ponderada de los potenciales de equilibrio del sodio y el potasio. Al potencial de inversión el flujo hacia adentro de sodio esta equilibrado por un flujo igual de potasio hacia fuera. Potencial de reposo del músculo esquelético: -90mV El diámetro relativamente grande del poro del canal sensible a acetilcolina permite la difusión de los cationes a través del canal. Esto explica porque el poro no discrimina entre sodio y potasio. Cationes como el calcio también pueden pasar a través del canal. Los canales individuales sensibles a la acetilcolina conducen una corriente unitaria: Los canales se abren y se cierran por pasos, generando pasos rectangulares de corriente iónica. Los pasos unitarios de corriente cambian de tamaño con el PM, esto es así porque la corriente de cada canal depende de la fuerza de arrastre electroquímica. La relación entre la corriente y el voltaje transmembrana para la corriente sináptica es lineal (la pendiente de la relación da la conductancia). Esto indica que la conductancia del canal individual es constante y no depende del voltaje de membrana, es decir que el canal sensible a acetilcolina se comporta como una simple resistencia (en el SNC la conductancia aumentaba a medida que aumentaba el voltaje). Aunque la amplitud de la corriente que fluye a través de un solo canal de acetilcolina es constante desde una apertura a la siguiente la duración de las aperturas y el tiempo entre dos de ellas en un canal individual varían considerablemente. Debido a las fluctuaciones térmicas aleatorias que experimenta un canal es imposible predecir el tiempo que tardara un canal en encontrar acetilcolina o cuanto tiempo permanecerá abierto un canal hasta que se disocie la acetilcolina y se cierre. Los canales sensibles a la acetilcolina no son sensibles al voltaje es decir que no se abren por despolarización de la membrana. En su lugar, es un ligando (acetilcolina) el que causa la apertura. Cada canal tiene dos sitios de unión para ACh, para abrirse un canal tiene que unir dos moléculas de ACh, una vez que estas se disocian el canal se cierra. Ósea que la probabilidad de que un canal este abierto depende en gran parte de la concentración del transmisor en el receptor. Los canales individuales sensibles a ACh se abren según el principio de todo o nada. El numero de canales activados por ACh abiertos durante el potencial sináptico varia según la cantidad de ACh disponible. Cuatro factores determinan la corriente de la placa terminal:  El numero total de canales de la placa terminal  La probabilidad de que un canal este abierto  La conductancia de cada canal abierto  La fuerza de arrastre que actúa sobre los iones ips = γps · (Vm Eps) Una vez que se libera ACh en la hendidura sináptica esta difunde y se enlaza a los receptores de ACh, haciendo que se abran casi de forma simultanea muchos canales receptores. El rápido y gran aumento de la concentración de ACh causa un gran aumento de la conductancia total de la membrana de la placa terminal y produce un rápido incremento de la corriente de la placa terminal. La ACh de la hendidura desciende rápidamente a 0 (menos de 1ms) debido a hidrólisis enzimática y difusión. Como consecuencia de la caída de la concertación de ACh los canales se comienzan a cerrar de manera aleatoria, cada cierre produce un descenso discreto de la corriente de la placa terminal, de forma que la corriente total de la placa terminal disminuye de forma paulatina. Si se despolariza la célula post más allá del umbral los canales sensibles a la ACh activan canales de sodio dependientes del voltaje cerca de de la región de la placa terminal. Según se despolariza la célula post se abren más y más canales de sodio sensibles al voltaje. De esta manera, los canales de sodio pueden generar suficiente corriente para producir un PA que se propague de forma activa. Canales sensibles a Ach Canales sensibles al voltaje Generan ppt que permiten el paso Dos canales uno para el sodio y otro tanto de sodio como de potasio para el potasio se activan de forma secuencial para generar el PA La despolarización producida por la Flujo de sodio regenerativo entrada de sodio es limitada, no lleva a la apertura de más canales sensibles al transmisor y para generar un PA un potencial sináptico tiene que reclutar canales vecinos sensibles al voltaje. Proteína que bloque estos canales: α Toxina que bloque el canal de sodio: bungarotoxina, se une a los receptores tetrodotoxina (TTX) nicotínicos y bloque la acción de la Ach Fármaco que bloque los canales de potasio: tetraetilamonio (TEA) Los canales sensibles a la Ach NO pueden producir un PA que se propague en forma activa, por eso activan canales de sodio dependientes del voltaje. Esta incapacidad de los canales sensibles a la Ach para producir un potencial de acción se debe a que como los canales activados por Ach están localizados en la placa terminal su apertura no produce mas que una despolarización local que se extiende pasivamente a lo largo de la fibra muscular llamada potencial de placa terminal (ppt). Una sola molécula forma el canal y el receptor de ACh de tipo nicotínico: El receptor nicotínico de ACh es un receptor ionotrópico. Éste está formado por 5 subunidades: dos subunidades α, una subunidad β, otra γ y otra δ. Todas estas subunidades contribuyen a formar el poro, cuando dos moléculas de ACh se unen a porciones de las subunidades α expuestas en la superficie de la membrana el receptor- canal cambia su conformación y abre un poro por donde fluye el sodio y el potasio según su gradiente electroquímico. Cada subunidad se compone de 4 hélices α que abarcan todo el espesor de la membrana (de M1 a M4). Las 5 subunidades están dispuestas de manera que forman un canal acuoso, con el segmento M2 de cada una dirigido hacia la cara interna y formando el tapizado del poro. Corriente de placa terminal: circuito equivalente La placa terminal se puede representar como un circuito equivalente formado por 3 ramas paralelas: 8. Rama que representa el flujo de corriente sináptica a través de los canales sensibles a ACh 9. Rama que representa el flujo de corriente de retorno a través de canales de reposo 10. Rama que representa el flujo de corriente a través de la bicapa lipídica, que actúa como un condensador Al principio de la acción sináptica excitadora hay una corriente que fluye hacia adentro a través de los canales activados por ACh debido a la mayor conductancia de sodio y potasio y a la fuerza de arrastre de sodio hacia adentro. Como la corriente fluye en un circuito cerrado, la corriente sináptica hacia adentro tiene que abandonar la célula en forma de corriente hacia fuera. La mayor parte de la corriente abandona la célula en forma de corriente capacitiva, otra parte de la corriente sale por los canales de reposo o de perdida. Según se despolariza la corriente a través de los canales de reposo (o de perdida) aumenta y la que va a través de los canales activados por ACh disminuye. Finalmente cuando no hay más ACh los canales activados por ella se empiezan a cerrar y el flujo de corriente hacia adentro (canales de ACh) es igual al flujo de corriente hacia fuera (canales de reposo). A medida que se siguen cerrando los canales sensibles a ACh se pierde el equilibrio y el PM empieza a repolarizar porque el flujo de corriente hacia fuera se vuelve mayor que la corriente sináptica hacia adentro. En esta fase la corriente no fluye por los canales activados por ACh sino que lo hace a través de los canales de reposo (o de perdida) y a través del condensador.  Regulación de la transmisión sináptica: segundos mensajeros Las señales entre las neuronas se producen a través de las interacciones entre los neurotransmisores con tres clases distintas de receptores. Existen tres tipos de acciones sinápticas: 11. La activación de los receptores ionotrópicos abre directamente un canal iónico que forma parte de la macromolécula del receptor. Estos canales abiertos mediante el transmisor producen el tipo más rápido y más breve de acción sináptica (pocos milisegundos). Esta rápida transmisión sináptica gobierna la mayor parte de las acciones motoras y del procesamiento perceptivo en el sistema nervioso. 12. Los efectos duraderos de los transmisores están mediados por la activación de los receptores acoplados a la proteína G (metabotropicos) y de los receptores de tirosina cinasa. Los receptores acoplados a la proteína G son proteínas con 7 segmentos. Estos receptores actúan a través de la unión a proteínas G que activan cascadas de segundos mensajeros o alteran directamente la actividad del canal iónico. Los segundos mensajeros más importantes son el AMPcíclico y los productos de la hidrólisis de los fosfolípidos: IP3, diacilglicerol y ácido araquidónico. 13. Muchas acciones de los segundos mensajeros dependen de la activación de proteínas cinasas, que inducen la fosforilación de diversas proteínas celulares como canales iónicos, modificando su estado funcional. Además, los transmisores actúan a través de segundos mensajeros para producir la fosforilación proteínas transcripcionales y por tanto alteran la expresión genética de la célula. Es decir que, las proteínas cinasas activadas por segundos mensajeros no solo pueden modificar las proteínas preexistentes sino que también pueden inducir la síntesis de nuevas proteínas al alterar la expresión genética. Estas acciones de los segundos mensajeros no gobiernan conductas rápidas sino que sirven para regular la potencia y eficacia de la transmisión, la sensibilidad de los receptores ionotrópicos o la excitabilidad eléctrica de la célula postsináptica. Estas modificaciones de larga duración (días o semanas) son probablemente importantes para el desarrollo neuronal y para la memoria a largo plazo. Los segundos mensajeros no solo abren los canales iónicos, de la misma manera que los receptores abiertos mediante transmisor, sino que también pueden cerrar canales que normalmente están abiertos en ausencia de transmisor, disminuyendo la conductancia de membrana. Integración sináptica Transmisión sináptica en la unión Transmisión sináptica en el SNC neuromuscular La mayoría de las fibras musculares están Una célula nerviosa central recibe inervadas por una sola neurona motora. conexiones de cientos de neuronas. Las fibras musculares solo reciben señales Las neuronas centrales reciben señales excitadoras. excitadoras e inhibidoras. Todas las acciones sinápticas sobre las Las señales que recibe una sola célula están fibras musculares están mediadas por un mediadas por diversos transmisores que único neurotransmisor: Ach alteran la actividad de diferentes canales  iónicos. Las neuronas centrales deben integrad diversas aferencias en una respuesta coordinada. Cada potencial de acción en la neurona Las sinapsis en el SNC no son tan eficaces motora produce un potencial de acción en la ya que puede ser necesario que hasta 50- fibra muscular. 100 neuronas excitadoras envíen sus señales a la vez para producir un potencial sináptico que desencadena un PA en una célula motora. Las neuronas centrales reciben señales tanto excitadoras como inhibidoras: Sinapsis que median en el reflejo de extensión: si se pasa una corriente al cuerpo celular de una neurona sensitiva del ganglio de la raíz dorsal se genera un PA en la célula sensitiva. Esto produce a su vez un potencial postsináptico excitador (PPSE) en la neurona motora que inerva el mismo músculo controlado por la neurona sensitiva. Este PPSE despolariza la neurona motora a menos de 1mV, muy por debajo del umbral para generar un PA. Sin embargo, la convergencia de muchos PPSE procedentes de muchas fibras aferentes permite que sean integrados por la neurona para iniciar un PA. Si se estimula una neurona receptora de extensión que inerva el bíceps crural se produce un potencial postsináptico inhibidor (PPSI) en la neurona motora del cuádriceps. Esta acción esta mediada por una interneurona inhibidora que recibe la señal excitadora de las neuronas sensitivas del bíceps y, a su vez, se pone en contacto con las neuronas motoras del cuádriceps. Los PPSI, si son lo bastante intensos, pueden contrarrestar la suma de las acciones excitadoras e impedir que el PM alcance el umbral. La inhibición puede además modelar el patrón de envío de señales de una neurona espontáneamente activa (células marcapaso del corazón): si no hay una aferencia inhibidora la neurona envía señales de forma continua a un intervalo fijo; cuando recibe aferencias inhibidoras algunos potenciales de acción se inhiben lo que crea que cambie el patrón de los impulsos. Este efecto de la inhibición sobre el envío de señales de una neurona recibe el nombre de modelado. Las sinapsis excitadoras e inhibidoras tienen ultraestructura característica El efecto que producirá un potencial sináptico, ya se excitador o inhibidor, esta determinado por el tipo de canal iónico sobre el que actúa (y NO por el tipo de neurotransmisor liberado). Las neuronas que liberan GLUTAMATO actúan normalmente sobre receptores ionotrópicos EXCITADORES. Las neuronas que liberan ácido γ-aminobutírico GABA o GLICINA actúan sobre receptores ionotrópicos INHIBIDORES. Los terminales sinápticos de las neuronas excitadoras e inhibidoras a veces pueden ser diferentes por su morfología. La acción sináptica excitadora está mediada por canales de sodio y potasio activados por el glutamato El glutamato es el principal transmisor excitador en el encéfalo y la médula espinal. El PPSE de las células motoras de la médula se produce por la apertura de canales activados por glutamato y permeables, al igual que los canales sensibles a Ach, tanto al sodio como al potasio (permeabilidad casi idéntica). Como resultado el potencial de inversión para el flujo de corriente por estos canales está en 0mV. La acción del glutamato sobre los receptores ionotrópicos es siempre excitadora, mientras que la de los receptores metabotrópicos puede producir excitación o inhibición. La neurona motora tiene tanto receptores no-NMDA como NMDA.  Los receptores no-NMDA generan el mayor componente precoz del PPSE en las neuronas motoras en respuesta a la estimulación de las fibras sensitivas aferentes primarias. Estos receptores activan canales con unas conductancias relativamente bajas que son permeables al sodio y al potasio pero por lo general NO al calcio.  El canal receptor NMDA contribuye a la formación del componente tardío del PPSE y tiene 3 propiedades excepcionales: o su canal, que presenta una alta conductancia, es permeable al sodio al potasio y al calcio. o la apertura del canal requiere glicina como cofactor o su apertura depende además de de la glicina y del glutamato del voltaje de membrana. En los canales activados por NMDA una partícula bloqueante extrínseca, el Mg extracelular, se une a un sitio del poro del canal abierto y actúa como un tapón bloqueando el flujo de corriente. Cuando la membrana se despolariza (por ejemplo: por la acción de glutamato en los receptores no-NMDA) el Mg es expulsado del canal por repulsión electrostática, lo que permite la entrada de sodio y de calcio. Es decir que para que fluya una corriente por el canal de tipo NMDA debe haber glutamato presente y la célula debe estar despolarizada. El receptor NMDA es inhibido por la fenciclidina, un fármaco alucinógeno. Además, el canal de tipo NMDA se abre y se cierra relativamente despacio en respuesta al glutamato y de esta forma contribuya a la fase tardía del PPSE. La acción sináptica inhibidora por lo general esta mediada por canales de cloruro activados por GABA y glicina Los potenciales postsinápticos inhibidores de las neuronas motoras medulares y de la mayoría de las neuronas centrales son generados por los AA que actúan como neurotransmisores inhibidores: GABA y glicina. GABA es un importante transmisor inhibidor del cerebro y de la médula. Actúa sobre dos receptores GABAA y GABAB. El receptor GABAA es un receptor ionotrópico que activa un canal de cloro. El receptor GABAB es un receptor metabotrópico que activa una cascada de segundos mensajeros que a menudo activan un canal de K. La glicina, transmisor inhibidor menos frecuente, también activa receptores ionotrópicos que activan canales de cloro. La glicina es liberada en la medula por interneuronas que inhiben músculos antagonistas. El PPSI se produce como resultado de un aumento de la conductividad para cloro. La conductancia de un canal activado por glicina es mayor que la de un canal activado por GABA. Las acciones inhibidoras contrarrestan las excitadoras, un PPSE que se presenta solo supera el umbral para generar un PA. Un PPSI que se presenta solo aleja el potencial de membrana del umbral hacia el potencial de equilibrio del cloro (-70mV). Cuando se presentan juntos los potenciales inhibidores y excitadores la eficacia del PPSE se reduce, lo que impide que alcance el umbral. Es decir que se reduce la eficiencia del PPSE. Potencial de membrana en reposo: -65mV Potencial de equilibrio del cloro: -70mV Potencial de inversión del canal de cloro: -70mV Umbral de disparo: -55mV Como la apertura de los canales sinápticos inhibidores aumentará la conductancia de reposo, el tamaño de la despolarización durante el PPSE disminuirá. Esta consecuencia de la inhibición sináptica recibe el nombre de efecto de cortocircuito o de shunt. La apertura de canales activados por GABA normalmente genera una corriente hacia fuera, lo que corresponde a un flujo de ENTRADA de cloro, (hiperpolarizante) a los potenciales de reposo típicos, con lo que evitarán que la membrana alcance el umbral. A potenciales de membrana negativos con respecto al potencial de inversión fluye una corriente hacia adentro (negativa) lo que corresponde a un flujo de salida de cloro. A potenciales de membrana positivos respecto al potencial de inversión fluye una corriente hacia fuera (positiva) lo que corresponde a un flujo de entrada de cloro. La activación de GABAA permite el flujo de cloro a la célula lo que hiperpolariza a la membrana. Además la apertura de esos canales aumenta la conductancia de la membrana en reposo, que también sirve de cortocircuito para cualquier corriente excitadora que fluya al interior de la célula.  Receptores de GABA y de glicina Al igual que los canales receptores activados por Ach los activados por GABAA y glicina están compuestos cada uno de ellos por 5 subunidades. Los canales receptores de GABA están compuestos por dos subunidades α, dos β y una γ. GABA puede enlazar cualquiera de las subunidades del receptor. Los canales receptores de glicina están compuestos de 3 subunidades α y dos β. La glicina se une principalmente a la subunidad α. Se precisan dos moléculas de GABA y hasta tres de glicina para activar sus respectivos canales. Cada subunidad se compone de 4 hélices de M1 a M4. M2 forma el tapizado del poro del canal. El canal activado por GABA es la diana de tres clases de fármacos: 14. benzodiazepinas: sustancias que calman la ansiedad y relajan la musculatura, entre ellas el diazepam (valium), lorazepam (ativan) y el clonazepam (klonopin) 15. barbitúricos: grupo de hipnóticos 16. alcohol GABA, benzodiazepinas, barbitúricos y alcohol actúan en lugares diferentes para aumentar la apertura del canal y con ello realzar la transmisión sináptica inhibidora. Receptores de glutamato La secuencia aminoacídica de la familia de los receptores de glutamato tiene escasa semejanza con la de los receptores de Ach, GABA y glicina. Los canales activados por glutamato son todos ellos proteínas multiméricas. Se piensa que cada subunidad del canal no contiene mas de 3 hélices α transmembrana. Las señales excitadoras e inhibidoras son integradas por la célula en una respuesta única Cada neurona del SNC está bombardeada por señales sinápticas (excitadoras, inhibidoras, fuertes y débiles) procedentes de otras neuronas. Las diferentes señales pueden reforzarse o anularse entre si. Estas señales de entrada competidoras son integradas en la neurona postsináptica por un proceso denominado integración neuronal. Los potenciales sinápticos producidos por una sola neurona presináptica son normalmente pequeños e incapaces de excitar una célula postsináptica lo suficiente como para alcanzar el umbral de un PA. El efecto neto de las señales que penetra en cualquier sinapsis individual, excitadora o inhibidora, dependerá de varios factores: localización, tamaño y forma de la sinapsis, y proximidad y fuerza relativa de otras sinapsis En las neuronas motoras y en la mayoría de las interneuronas, la decisión de iniciar un PA se toma en el segmento inicial del axón. Esta región de la membrana tiene un umbral más bajo para PA que el cuerpo celular o las dendritas, debido a que la densidad de los canales de Na dependientes del voltaje es mayor. La excitación sináptica descargara primero la región de la membrana en el cono axónico. El potencial de acción generado en este llevará entonces la membrana del cuerpo celular al umbral, al tiempo que se propaga a lo largo del axón. La integración sináptica se ve afectado por las dos propiedades pasivas de la membrana neuronal:  la constante de tiempo la cual afecta a la adición temporal (proceso por el cual potenciales sinápticos consecutivos en el mismo sitio se suman en la célula postsináptica). La constante temporal de una célula postsináptica afecta a la amplitud de la despolarización causada por PPSE consecutivos producidos por una sola neurona presináptica. Cuanto mayor es la constante temporal mayor es la  probabilidad de que dos señales se sumen para llevar la membrana celular al umbral. Si la célula tiene una constante temporal larga el primer PPSE no ha desaparecido por completo en el momento en el que se desencadena el segundo PPSE.  la constante de longitud la cual afecta la adición espacial. La constante de longitud de una célula postsináptica afecta a la amplitud de dos potenciales postsinápticos excitadores producidos por dos neuronas presinápticas. En las células que tienen una constante de longitud pequeña las señales de debilitan rápidamente con la distancia, al llegar a la zona de disparo del PA cada potencial sináptico será apenas detectable e incluso la suma de los dos potenciales no será suficiente para desencadenar un PA Un potencial sináptico excitador originado en las dendritas disminuye con la distancia según se propaga pasivamente por la célula. Sin embargo, es posible iniciar un potencial de la zona de disparo ya que la densidad de los canales de sodio es alta en esta región por lo que el umbral es bajo. Las sinapsis de los cuerpos celulares a menudo son inhibidoras Las acciones inhibidoras en cortocircuito son más significativas cuando se inician en el cuerpo celular cerca del segmento inicial del axon. El impacto de una corriente inhibidora en la neurona postsináptica depende de la distancia que recorre la corriente desde la sinapsis hasta la zona de disparo de la célula (Si la corriente inhibidora se inicia en una dendrita va a llegar al cuerpo celular pero puede que no llegue al cono axonico y por ende se producirá un pequeño PPSI). Las sinapsis de las espinas dendríticas a menudo son excitadoras Las neuronas centrales tienen entre 20-40 dendritas principales que se ramifican. Cada rama tiene dos sitios principales para la recepción de señales sinápticas: el tallo principal y las espinas (zona especializada de recepción de señales). Liberación de transmisores La liberación de transmisores esta determinada por la despolarización del terminal presináptico: -El potencial de acción es necesario para liberar el neurotransmisor salvo en condiciones experimentales. En condiciones experimentales la liberación de neurotransmisores se puede obtener aún con los canales de sodio bloqueados con TTX. Esto demuestra que los canales de sodio no serían los que inducen la liberación del neurotransmisor -en condiciones experimentales se bloquean los canales de potasio y el resultado es que también se libera el neurotransmisor. Por lo tanto, para la liberación del neurotransmisor (NT) no es necesario el flujo de sodio ni de potasio. La liberación de los transmisores está determinada por la entrada de calcio: El incremento de la concentración extracelular de calcio aumenta la liberación de NT y su disminución lo disminuye; en última instancia bloquea la transmisión sináptica. Como el calcio es extracelular y el NT es intracelular debe haber un canal que permita la entrada de este ión a la célula. Los canales de calcio son sensibles al voltaje igual que los de sodio y potasio. Los canales de calcio se presentan sobre todo en la región presináptica La concentración de calcio extracelular es 4 veces mayor que la concentración intracelular. El calcio cumple dos papeles: al ser una entrada de cargas positivas contribuye a la despolarización y por otro lado, es una señal bioquímica determinante de la liberación de NT. Las despolarizaciones activan una corriente de entrada de calcio gradual que induce la liberación del NT (es gradual porque es dependiente de la diferencia del voltaje). La relación entre la entrada de calcio y la liberación de NT no es lineal pero de todas formas a medida que aumenta la entrada de calcio aumenta la liberación del NT. La relación es 1:8. En el axón las corrientes de calcio son pequeñas y están enmascaradas por las corrientes de sodio y potasio que son 10 a 20 veces mayores. Para que se produzca la liberación del NT tiene que haber una determinada concentración de calcio en el interior de la célula. La liberación de NT solo tiene lugar en una estrecha región que rodea el orificio del canal de calcio, puesto que este es el único lugar en el cual la concentración de calcio es suficientemente alta. Los canales de calcio se abren mas lentamente que los de sodio, por lo tanto la entrada de calcio se produce cuando ya se esta repolarizando la célula presináptica. Este retraso es característico de la transmisión sináptica química. La salida de calcio de la célula luego del PA es muy parida 1ms y se produce por difusión. Si bien la salida de calcio comienza tardíamente la entrada es muy rápida una vez q comenzó al igual que la salida por difusión. Si los canales de calcio son voltaje dependientes la duración del PA va a ser un factor de terminante de la cantidad de neurotransmisor liberado a nivel sináptico. Es decir, si el PA dura mas tiempo va a entrar más calcio y por lo tanto se va a liberar más neurotransmisor y por ende mayor será el PA generado en la célula postsináptica. Las corrientes de calcio intervienen en el acoplamiento neuromuscular además de en las sinapsis químicas. Existen distintos tipos de canales de calcio según sus propiedades bioquímicas: L, P/Q, N, R, T. El tipo L de canal se encentra en neuronas, células endocrinas, corazón y músculo esquelético, es un canal lento que se bloque con dihidropiridinas. Todos estos canales menos el T son canales de tipo voltaje elevado (precisan corriente importantes para funcionar). Los NT se liberan en unidades cuánticas: El neurotransmisor se libera en unidades discretas llamadas “cuantos”. Cada cuanto de transmisión produce un potencial sináptico fijo denominado potencial sináptico cuántico. El potencial postsináptico es la suma de todos los potenciales sinápticos cuánticos. Potenciales de placa motora en miniatura: son los potenciales creados por los cuantos liberados en la hendidura sináptica, sin que haya estimulación presináptica, que general pequeñas variaciones de voltaje en la célula postsináptica. El bloqueo de la hidrólisis de la acetilcolina, en la hendidura, con prostigmin aumenta la frecuencia de los potenciales miniatura y los prolonga en el tiempo. Esto demuestra que es la acetilcolina la que produce los micropotenciales. Cada cuanto representa una respuesta fija que se trata de la apertura de un único canal de acetilcolina. La apertura de un canal de acetilcolina requiere dos moléculas de acetilcolina. Cada uno de los voltajes miniatura es en realidad el resultado de la suma de unos 2000 receptores de acetilcolina. Cuanto mayor es el calcio en la terminal presináptica mayor va a ser la cantidad de cuantos liberados. Se liberan aproximadamente 150 cuantos en un potencial de acción en condiciones normales. Los transmisores se almacenan en las vesículas sinápticas y son liberados por ellas: Cada vesícula almacena un cuanto de neurotransmisor. Cada vesícula libera todo su contenido a la hendidura sináptica cuando la vesícula se fusiona con la superficie interna de la terminal presináptica en los puntos específicos de liberación. La transmisión cuántica se ha demostrado en todas las sinapsis químicas menos en la retina. La liberación en cada zona activa es un fenómeno de todo o nada. No todas las señales químicas se aculan en vesículas, algunas difunden a través de la bicapa lipídica de la célula como las prostaglandinas, gases y glucosa. Las vesículas sinápticas liberan el transmisor mediante exocitosis: Cuando se fusiona la membrana de la vesícula a la membrana celular aumenta la superficie de la célula, el aumento de la superficie aumenta la capacitancia. Luego la capacitancia disminuye paulatinamente a medida que se reabsorbe o “recicla” el sector de membrana para formar nuevas vesículas. La exocitosis implica la formación de un poro de fusión. Las vesículas sinápticas son recicladas. En la liberación vesicular de transmisor están implicadas diversas proteínas: Existen diferentes proteínas con diferentes funciones: unas que dirigen las vesículas a la zona activa; otra las mantiene en su lugar; otras acumulan vesículas en la zona activa y promueven su fusión y por último algunas permiten la exocitosis y recuperar la membrana. La cantidad de NT liberado puede ser regulada mediante la cantidad de calcio que entra durante el PA: Plasticidad sináptica: es la modificación de la eficacia sináptica. Esta puede ser modificada durante períodos cortos o largos, por dos tipos de factores: intraneuronales (se deben a cambios en el potencial de reposo o en los potenciales de acción) y factores extrínsecos (como la señal de entrada sináptica procedente de otras neuronas). La concentración de calcio libre esta regulada por ciertos mecanismos celulares intrínsecos: La eficacia sináptica (capacidad para transmitir un impulso de una neurona aun efector) se puede modificar en la mayor parte de las neuronas mediante la actividad intensa. La estimulación de alta frecuencia de la neurona presináptica se denomina estimulación tetánica. La estimulación tetánica puede producir un incremento de la amplitud de los potenciales postsinápticos durante la estimulación este fenómeno se llama potenciación. Terminada la estimulación a veces persiste durante cierto tiempo la potenciación, se denomina potenciación postetánica (de minutos a horas). Esto se podría explicar por la acumulación de calcio producida por la estimulación tetánica. Las sinapsis axo-axonales en las terminales presinápticas regulan el calcio libre intracelular: Las sinapsis axo-axonales, de la célula presináptica, pueden modular la sinapsis neuromuscular facilitándola o inhibiéndola: Inhibición: 3 mecanismos de inhibición presináptica por medio de una sinapsis axo-axonal: 17. El axon regular bloquea la corriente de calcio y potasio hiperpolarizando la célula 18. Activación de los canales de cloro, da como resultado una disminución del calcio intracelular 19. Inhibición directa del neurotransmisor Facilitación: Es producida por una facilitación en la entrada de calcio o la liberación de serotonina que actúa por medio de un mecanismo de fosforilación proteica dependiente de AMPciclico que cierra los canales de potasio ampliando de esta manera los PA. Neurotransmisores La transmisión química puede dividirse en 4 etapas:  síntesis de sustancia transmisora  almacenamiento y liberación del transmisor  interacción del transmisor con un receptor en la membrana postsináptica  eliminación del transmisor de la hendidura sináptica Los mensajeros químicos deben cumplir 4 criterios para ser considerados neurotransmisores  deben ser sintetizados en la neurona  deben estar presentes en la terminal presináptica y liberarse en cantidad suficiente como para ejercer una acción definida en la neurona postsináptica u órgano efector.  cuando se administra desde el exterior (fármaco) en concentraciones razonables, imita exactamente la acción del transmisor de liberación endógena.  debe existir un mecanismo específico para eliminarlo de su lugar de acción (la hendidura sináptica). Neurotransmisor: sustancia liberada por una neurona en la sinapsis, que afecta de forma específica a una célula postsináptica, sea una neurona o un órgano efector, como una célula muscular o una glándula. Los neurotransmisores de diferencian de las hormonas en que la célula postsináptica está próxima al lugar de liberación del transmisor, mientras que las hormonas se liberan al torrente sanguíneo para actuar sobre objetos distantes. Una característica importante de los neurotransmisores es que sus efectos son transitorios y duran entre milisegundos y minutos. No obstante, pueden provocar cambios a largo plazo en la célula de actuación que duran horas o días. El sistema nervioso emplea para la transmisión de señales dos tipos fundamentales de sustancias químicas: TRANSMISORES DE PEQUEÑA MOLÉCULA y PÉPTIDOS NEUROACTIVOS. Los neuropéptidos se empaquetan en vesículas grandes de núcleo denso, que liberan su contenido por un mecanismo de exocitosis. Los transmisores de pequeña molécula se guardan en pequeñas vesículas que liberan su contenido por exocitosis, en zonas activas asociadas estrechamente con canales de calcio específicos. Las vesículas grandes pueden contener también transmisores de pequeña molécula además de neuropéptidos. La mayorías de las neuronas contienen ambos tipos de vesículas pero en proporciones diferentes. Las vesículas sinápticas pequeñas son características de neuronas que usan como transmisores Ach, glutamina, GABA y glicina. Las vesículas grandes son típicas de las neuronas catecolaminérgicas y serotoninérgicas. Solo unas pocas sustancias de pequeña molécula actúan como transmisores Se admiten como transmisores 9 sustancias de bajo peso molecular Sustancias transmisoras de pequeña molécula 1. Acetilcolina 2. Aminas biogénicas: -Dopamina -Noradrenalina -Adrenalina -Serotonina -Histamina 3. Aminoácidos -Acido γaminobutírico (GABA) -Glicina -Glutamato Acetilcolina Es la única amina transmisora de bajo peso molecular admitida que no es un AA ni deriva directamente de uno de ellos. La vía biosintética de la Ach tiene solo una reacción enzimática catalizada por la colina acetiltransferasa. Acetil coA + colina = Acetilcolina La colina procede de la dieta (AA ESENCIAL) y llega por la sangre a las neuronas. La Ach es el transmisor empleado por las neuronas motoras de la médula y por tanto se libera en todas las uniones neuromusculares de los vertebrados. En el sistema nervioso autónomo es el transmisor de todas las neuronas preganglionares, así como de las neuronas posganglionares parasimpáticos. Aminas biogénicas Comprende las CATECOLAMINAS Y LAS SEROTONINAS. A menudo también se la asigna como amina biógena a la histidina. Todas las catecolaminas transmisoras (dopamina, noradrenalina y adrenalina) son sintetizadas a partir del AA TIROSINA en una vía biosintética común que contiene 5 enzimas. La primera enzima (tirosina hidroxilasa) convierte la tirosina en L-DOPA TIROSINA + O2 = L-DOPA Luego la L-DOPA es desca