Resumen 1 ~ Farmacología PDF

Clase 1: Farmacocinética Farmacología: Es como logro que llegue el fármaco al sitio de acción. Farmacodinamia: lo que hace el fármaco al cuerpo. Farmacocinética: El objetivo es que llegue a la...

Clase 1: Farmacocinética Farmacología: Es como logro que llegue el fármaco al sitio de acción. Farmacodinamia: lo que hace el fármaco al cuerpo. Farmacocinética: El objetivo es que llegue a la circulación sistémica para que se distribuya a los distintos lugares. Dentro de los lugares el que más importa es el sitio de acción y a otros que no interesan como huesos y grasas. ↳ no tengo intención que leguen ahi. Flecha unidireccional, que es cuando se va para sacar al cuerpo => excretar Procesos farmacocinéticos: 1) Absorción: desde donde lo administro hasta circulación sistémica 2) Distribución: va y vuelve 3) Eliminación: consta de dos procesos que se ven separados; metabolismo y excreción. Se elimina el fármaco que entra. Todo lo que entra de alguna forma sale, tal cual como entró o como metabolito. v La farmacocinética es la relación entre dosis y Procesos que se ven separados. concentración sanguínea.  Curva clásica de la farmacocinética: Empieza a aparecer fármaco en la sangre => absorción. Deja de subir la curva porque sale del intravascular. =>distribución. Y para de subir la curva porque dejo de consumir fármaco. Sigue bajando la curva, además de difundir se comienza a eliminar =>metabolismo. Y finalmente llega a cero porque se excreta =>excreción Permite dar una idea de lo que pasa. Ej.: “se demora 12 horas en excretarse totalmente una dosis” Parámetros de la curva: - Cmax: es el pick, máxima concentración. o por eso se da un fármaco hasta ciertas horas. o Esto permite ver la forma en que se puede dosificar ciertos fármacos. - Vida media: cuanto se demora en bajar el 50% - Área bajo la curva: todo lo gris. (AUC). Se expresa en nanogramos x ml/hora. o Ej.: esperar un paciente inmunosuprimido su ciclosporina tenga 4400 AUC de nanogramos x ml/hora. Si tiene menos significa que no tiene toda la concentración que debería tener, y eso puede significar que el paciente está rechazando. ¿Para qué sirve la farmacocinética? Ej. profesora: formulación  Actron capsula blanda (ibuprofeno). Que el efecto es más rápido que el comprimido (lo normal), y eso es porque es más corta la absorción; se absorbe más rápido que el comprimido.  Vía de administración ej: medicamento sublingual. La profe se tomó uno y de inmediato se tranquilizó; v/s oral hubiera hecho el efecto a las 2 horas entre que se absorba y haya vaciamiento gástrico. Dependiendo de la vía es que cambia. Dosis y pauta para lograr el objetivo. Al hacer un fármaco ¿qué falla? 39% es por farmacocinética: porque no se logra que se absorba, que se distribuya, que se excrete, porque la dosis es muy grande. No es fácil generar un fármaco que no falle en nada. problema de la industria. Ej: Falla en la dosis y pauta problema de la población que lo consume, que no siguen la dosis que el médico deja, como antibiótico. Características necesarias de un fármaco ”Fármaco ideal”: Pero es dificil lograr este equilibrio C: Cumplimiento Acrónimo CLADME: L: Liberación Liberación: necesito liberar el compuesto activo (el fármaco) del medicamento, lo que importa. A: Absorción Cumplimiento: Todo funciona si el paciente se toma el medicamento. D: Distribución M: Metabolismo E: Excreción 1) Liberación: desde el medicamento original logre tener disuelto el fármaco solo. Para eso se requiere T que ocurran los siguientes pasos: pasillate a · a  Distintas presentaciones farmacéuticas Ej. Una cápsula recubierta le cuesta más liberar al fármaco. Hay un retraso “Lag” en la liberación (imagen 2), asi que si quiero un efecto de inmediato tomo cápsula no recubierta. Imagen 3: cubierta larga y plana. Imagen 4: matriz. Lo celeste es cada vez más pequeño. Las distintas formulaciones farmacéuticas logran distintas áreas bajo la curva, por eso hay diferentes efectos. Por eso actron: Cápsula blanda. Es más caro, pero la liberación es inmediata. Pero hay que tener en cuenta también con el valor del fármaco. Ejemplos de medicamentos: Ritalín, de liberación prolongada: logra tener al niño durante 8 horas con medicamento; v/s otro medicamento para ADHD que no es de liberación prolongada, que tiene que repetir el consumo del fármaco a otra hora. demuestra la eficiencia de consumir un fármaco de liberación prolongada Sistemas de liberación modificada: - Liberación acelerada: - Liberación diferida: o Retardada o pulsátil - Liberación prolongada: Es importante tener en cuenta que hay diferentes tipos de liberaciones. Ej de liberación: - OROS: es como una bomba de presión. Entra agua y se va liberando el fármaco sostenidamente. - SOMA: Medicamento similar a “Tortuga leopardo” que se cae y vuelve a pararse, se cae, se instala e inyecta el fármaco. aplica para insulina 2) Absorción: Es el movimiento del fármaco desde el sitio de administración hacia circulación sistémica e incluye: o Transporte a través de membranas celulares o Eliminación pre- sistémica Cruza membranas de 4 formas El transporte que más usa los fármacos es la difusión pasiva al ser más facil que usar transportador. Requisitos para poder pasar por la membrana por - difusion pasiva y Tiene ciertos requisitos: - Tiene que ser chico o mediano. o Ej: glucosa y proteinas no hay en la orina. - Tiene que ser lipofílico, al ser la membrana lipídica de lípidos; agua no puede entrar. Y factores que influyen. a) tamaño EJ gráfico: mayoría de fármacos pesan entre los 400 Dalton. Después de 400 no cruzan. La mayoría de los fármacos son menor a 400, al estar hechos para ser consumidos vía oral. b) Lipofilicidad, hidrofilicidad: Depende de si los fármacos son ácidos o bases. De que sea ácido o base depende de los protones. No ionizado neutro Donde hay muchos protones es en el estómago, es ácido. “en el estómago los ácidos están mucho más neutros que las bases” En intestino es básico.  “en estomago los ácidos se absorben mejor que las bases; y en intestino las bases se m absorben mejor que los ácidos” es porque el intestino es basico. ~ Ley de Fick: Difusión simple > más absorción difusión simple e menos - Como resumen: hay más absorción cuando es liposoluble, bajo peso molecular y no ionizado; y cuando es hidrosoluble, de gran peso molecular e ionizado desfavorece la difusión simple, la absorción. c) Superficie de absorción: En estómago e intestino son diferentes las superficies de absorción. En estomago es de 0,25m2, y en intestino son 200m2. La superficie de absorción del intestino le gana al PH. La gran mayoría de los fármacos se absorben en el intestino delgado (duodeno) por difusión pasiva, debido a la gran superficie de absorción. Aunque en el estómago esté más protonado debería absorberse más en el intestino, pero en la práctica los metros le ganan a la lipofilicidad, ionización o no ionización. Los factores decisivos en cuanto se absorben (más o menos) será: - Vaciado gástrico: o Diarrea: se absorbe menos. o Comerse un asado y grasas: uno se siente muy lleno, porque las grasas retardan el vaciado. - Duración del tránsito intestinal o Diarrea: el aumento del transito intestinal podría disminuir la absorción de medicamentos Proteinas transportadoras: Hay difusión facilitada o transportadores de fármacos, que en general estos transportadores son selectivos, saturables y se pueden inhibir; están diseñados para proteger ciertas áreas, tejidos como: - Barrera hematoencefálica - Túbulo renal - Tracto biliar: excreto cosas a la bilis y se va hacia las deposiciones. - Placenta: no puede llegarle todo al bebe, hay que ser selectivo. Hay que darle proteinas y glucosa, y se les da por transportadores ya que no pueden difundir.  Sustancias que no pasan por su tamaño o carga. Glicoproteína P: transportador que se relaciona con los fármacos *la profe dijo que lo iba a preguntar* Con la glicoproteina P es una forma de protegerse el organismo de sustancias tóxicas, al ubicarse en lugares estratégicos para eliminar toxinas. > - no esta en cualquier parte. Sitios donde se localiza la glicoproteína P ↳ Placenta 4 Intestino ↳ Riñon ↳ Higado barrera * > - Cerebro de sangre Eliminación pre- sistémica: Las venas mesentéricas drenan a la porta. Cuando se absorbe el fármaco a las venas que drenan el intestino, llenan a la porta, y de la porta irán al higado, en donde se metabolizan los fármacos. Se llama pre- sistémica porque después del hígado llega a la vena cava inferior (corazón); y es ahí donde se da vuelta por el corazón.  Vena cava inferior vena cava superior aurícula derecha ventrículo circulación pulmonar ventrículo izquierdo Eliminación pre- sistémica no es sólo el sistema porta, tiene todos esos pasos. Metabolismo pre- sistémico: dos cosas que hacen perder fármaco, eso es lo que importa hoy en día. Se habla que de eliminación pre- sistémica como que fuera equivalente al metabolismo porque el metabolismo aporta mucho y poco el resto, pero no son lo mismo. Eliminación Metabolisen el ¿cómo sé cuánto fármaco llegó al final a la circulación sistémica?  Biodisponibilidad *lo preguntarán*  Definición de biodisponibilidad Calculo biodisponibilidad: Via intravenosa: se considera por definición un 100%, al administrarse en la circulación sistémica. Entra rápidamente y la absorción es inmediata. rojo Intravenosa AUC IV Vía oral: azul oral AUC VO Con esto se entiende casos como: - Morfina: o La biodisponibilidad vía intravenosa es de 100% y vía oral 30%, es decir aproximadamente 1/3 de la dosis se absorbe por vía oral comparado con la vía intravenosa. En otras palabras: Esta es la razón por las que las vías orales, subcutáneas, no es lo mismo a vía intravenosa, puede ser riesgoso. : Area under the curve AUC o ABC: se refiere al tiempo que el fármaco está presente en el organismo, tanto durante el tiempo de absorción y distribución hasta que se elimina  Formas farmacéuticas: Tiene que ve con la velocidad de absorción. La solución es más rápida que comprimido al estar ya más cento ya esta el el fármaco disuelto, en comparación al tomarme el Farmaco disuelto comprimido. Curvas en las vías de administración: Cinética de absorción: F  Cinética de procesos: Orden 1: Si más me tomo, más absorbo. Todos los fármacos típicos como comprimidos, cápsulas, gotitas, suspensión son de este orden. Orden 0: Cuando la taza de administración es constante. Ej: medicamento que era como bomba de infusión; al ir constantemente dando lo mismo. Ej 2: parche de estrógenos. Debe ser la taza de liberación de orden 0; todos los días con la misma cantidad de estrógenos. Orden mixto: Ej: este tipo de liberación, que tiene como liberación de cápsula, pero además tiene de cápsula cubierta.  Distribución Definición importante -> Proceso por el que un fármaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales. El objetivo de que el fármaco pase hacia los tejidos es que ejerza su acción en los tejidos  La acción no es ejercida en el intravascular. pero , es el que lo transporta. Permite el acceso a los órganos en que el fármaco actúa y a aquellos donde se elimina, así como a otros tejidos no relevantes farmacológicamente. ¿Cómo se transporta el fármaco?  Intravascular. - Moléculas del fármaco son transportadas en la sangre  Dependiendo de que circula que fármaco sea es la forma en circula.. - o Disueltas en el plasma t o Unidas a proteínas plasmáticas -> La proteína más común es la albumina ·  Hay muchos fármacos que tienen alta afinidad a proteínas plasmáticas, por lo que una fracción importante de la dosis queda retenida en el compartimento intravascular o Unidas a células sanguíneas -> Intraeritrocito -> Ej. Ciclosporinas La unión de las proteínas plasmáticas a los fármacos es diferente entre cada tipo de este último (la unión puede ir de 0% a 99%). Hay que mencionar que el porcentaje de unión permanece constante y que depende de: o Concentración del fármaco o Afinidad por los sitios de unión o Concentración de la proteína Hay que considerar que el fármaco unido a proteína no difunde desde el intravascular hacia los tejidos (Ej. La albumina no difunde desde el intra porque es una molécula gigante). Son los fármacos libres quienes pueden difundir desde el intra hacia los tejidos Importante porque eso significa que de la cantidad total del fármaco que anda dando vueltas en el intravascular, no todo va a poder difundir, sino que es un porcentaje menor. Importante: Fármaco libre es farmacológicamente activo En general, no se satura la unión proteína + fármaco, puesto que: 1. La albumina es la proteína más común que se une 2. Las concentraciones de albumina en la sangre son muy grandes e incluso posee 2 sitios de unión. A partir de eso: a. No hay problemas de competición entre fármacos en paciente polimédicados b. Solo puede haber problemas de saturación cuando hay pacientes hipoalbuminemicos (Ej. Pacientes con quemaduras, con daño hepático crónico, niño desnutrido, etc.) Recordar -> Definición de biodisponibilidad -> Cuanta cantidad del fármaco que tomé llega al intravascular de manera inalterada Tenemos otro parámetro -> Volumen de Distribución -> Parámetro farmacocinético que describe el grado en que un fármaco se distribuye entre el plasma y los tejidos -> Cuanta cantidad del fármaco se distribuye a los tejidos  ¿Cual de estos fármacos permanecen mas en la sangre? tenemos que ver el volumen de distribución y se compara con el que tenga un volumen de ditribución mas grande es el que se fue a los tejidos y el que tiene un volumen de distribución mas pequeño se mantiene en la sangre porque no alcanza a distribuirse al sistema. Si  Se despeja la ecuación y queda  La cantidad hace referencia a la cantidad del fármaco que anda dando vueltas en el intravascular y por tanto puede ser definida como -> Dosis (cantidad administrada) X biodisponibilidad (Cantidad que llegó al intravascular) E  Ej. Le di 2 mg de medicamento, pero este tiene una biodisponibilidad del ( 50%  2 X 50 = 1 mg (esa es la cantidad de fármaco que anda dando vueltas) Si junto los procedimientos queda : Dosis X Biodisponibilidad = Cantidad de farmaco que anda dando vueltos La concentración sanguínea es medible a través de toma de muestra sanguínea. Entonces luego de los cálculos podemos obtener volúmenes de distribución pequeños y volúmenes de distribución grandes: Ej. Administramos dos fármacos que tienen misma dosis, misma biodisponibilidad, pero ambos difieren en la concentración sanguínea -> ¿Por qué? -> En lo que se diferencian ambos fármacos en el método de transporte por el intravascular Porque va altiro a los tejidos - Fármaco con baja concentración plasmática, significa que es un fármaco libre y por tanto, sale en mucha cantidad del intravascular ya que puede difundir o Es un fármaco que apenas llega a la sangre se distribuyó hacia los tejidos -> Tiene volúmenes de distribución grandes. o Baja unión a proteínas plasmáticas - se queda porque en - Fármaco con alta concentración, significa que viaja unido a proteínas vuelta dando plasmáticas y por tanto, no puede difundir. el taxi o Esté es un fármaco que se queda dando vueltas en la sangre puesto que no es capaz de difundirse.  Esta situación no es blanco o negro, sino que de igual manera esto es % (Ej. Qué un fármaco se encuentre 90% unido a proteínas plasmáticas, significa que ese 90% no va a difundir) Con la información anterior obtenemos que: de vormen L dis tribucion Vd pequeño -> Fármacos que son retenidos en el espacio intravascular - ocasionando que haya una concentración sanguínea más alta del fármaco en el intra distribuye mucho a los tejidos e Porque Vd grande -> Fármacos que tienen una concentración sanguínea baja, o dicho de otro modo que son altamente distribuidos en tejidos periféricos o dicho de otro modo, tienen una baja unión a proteínas plasmáticas. - Es un volumen “aparente” NO un volumen fisiológico real  Puesto que el volumen fisiológico esta distribuido en variados compartimentos y los fármacos no llegan a todos lados o hay lados en donde les gusta quedarse (Ej. Grasa)  Aquello hace referencia a que no hay un equilibrio perfecto de distribución en todo el cuerpo. - Es un coeficiente que describe la relación entre la cantidad absorbida y la concentración sanguínea - Es inversamente proporcional a la concentración plasmática - Siempre el valor es igual o más alto que el volumen plasmático, y en algunos casos puede ser más alto que el volumen corporal Líneas discontinuas muestran volumen real de: - Plasma (3L) - Líquido intersticial (12L) - Agua intracelular (40L) Aunque hay fármacos cuyo volumen de distribución real es mucho mayor que lo que en realidad es, y esto es debido a que algunos de ellos tienen una gran fijación a ciertos tejidos  Ej. La marihuana es una molécula · la marihuana : extremadamente lipofílica y si fumo todos los días, de a poquito se va acumulando en las grasas, ocurre porque se generan lugares de depósito El volumen de distribución de algunos fármacos mucho mayor que el real por su fuerte fijación a los tejidos  Fármacos que están mucho rato en el intravascular tienen volúmenes de distribución bajos  Fármacos muy difundidos (no en el intra), tiene volúmenes altos. Hay ciertas áreas en donde no existe distribución a través de difusión pasiva -> Es necesario el uso de transportadores para que el fármaco pase -> Son los lugares en donde se encuentra ubicada la glicoproteína P porque se necesita meter o sacar cosas de estos lugares, pero de manera controlada (no todo elemento puede entrar o salir) El transporte de fármacos al interior está restringido ya sea por la ausencia de filtración a través de las hendiduras intercelulares, y la presencia de glicoproteína P como barrera que disminuye el ingreso de fármacos Áreas especiales en donde no difundes los fármacos: - SNC - Ojos - Circulación fetal - Gónadas Existen ciertas patologías en donde se ve alterada la difusión debido a que hay pérdida de las barreras que restringen el paso a estas áreas (Ej. Encefalitis, meninges, etc.) Aquí vuelve a hablar de marihuana -> Fumadores crónicos que fuman todos los días, cuando quieren dejar de consumir a pesar de que estén un tiempo sin hacerlo aun así después de 1 mes siguen excretando componente de la marihuana por la orina -> ¿Por qué? -> La marihuana es lipofílica y se deposita den las grasas, pero cuando ya no hay más consumo y no queda más de este componente en el intravascular, lo que pasa es que este sale de los lugares en donde se encuentra  no fumo > - la que esta en la grasa sale e la sangre > - No Llega al SNC fumarla Mega al SNC hay - · Para volarse que acumulado (Ej. Tejido adiposo) y va hacia el intravascular -> Vamos a tener marihuana en la sangre y luego esta es excretada hacia la orina -> ¿Por qué en este proceso no me siento volao? -> Es porque durante el proceso no hay paso del componente activo al SNC.  X eso también la marihuana se fuma -> Tiene el paso directo al SNC, en cambio se inyectara primero pasaría por la sangre y ahí la cuestión en vez de irse para arriba, se va hacia la orina. Eliminación Consta del metabolismo y la excreción → Con estas dos me deshago del fármaco - > Se puede utilizar 1 o ambas vías. O Tra Renal - excresion Principales vías de eliminación.  Hígado → Ocurre metabolismo → Hepati co ↓ Vía + importante de eliminación Metabolismo via de eliminación principal  Riñón → Excreción Metabolismo → Ocurre principalmente en el hígado -> Definición -> Es la conversión de una sustancia química en otra dentro del organismo, mediado por la acción de una enzima. Metabolismo → Proceso en donde se transforma el compuesto activo del fármaco en otro. → ¿Por qué lo metabolizo? → Es necesario deshacerme de él y excretarlo (excreción significa sacarlo del cuerpo) para no tener concentraciones elevadas del fármaco en el organismo.  Se metaboliza para favorecer la excreción -> Objetivo es excretar. o El objetivo es lograr metabolitos más hidrofílicos y o · favorecer la excreción renal o biliar  Proceso que ocurre principalmente en el hígado, pero en el intestino también podemos ver que hay metabolismo gracias a que en ese lugar podemos encontrar al citocromo P450 → Metabolismo pre-sistémico o Otros sitios de acción metabólica -> TGI, plasma, pulmón, riñón, etc. Existen 2 vías metabólicas  Fase 1 → Catabólicas → Destrucción de cosas -> Oxidación, reducción o hidrolisis. o Reemplazo grupos neutros (Ej. CH3), por un grupo funcional reactivo ↓ (Ej. -OH, -NH2, -SH) → Son grupos que permiten una reacción Porque permite posterior. que despues vuelva a reaccionar.  Se dice que es un grupo funcional reactivo, porque aquello significa que el compuesto posteriormente generado va a tener la capacidad de reaccionar con otros de manera más fácil. E  Cambiamos la funcionalidad del metabolito primario al agregar otra molécula. o Conclusión: Cambiarlo provoca que el compuesto sea químicamente más reactivo, no con más acción farmacológica o Importante  Suele generar productos farmacológicamente inactivos, aunque en algunos casos estos pueden ser tóxicos. o  Fase 2 → Son reacciones de conjugación -> Sintéticas - anabólicas o Se introducen grupos químicamente grandes cómo el ácido glucurónico, ácido sulfúrico, ácido acético o aminoácidos. o Generalmente los grupos que se agregan son inactivos. Ej de vías metabólicas -> Aspirina (Ácido acetilsalicílico) I. Fase 1 -> a. En la composición molecular de la aspirina no hay ningún lugar por el cual es posible reaccionarlo químicamente. b. Entonces se quita el acetil y lo reemplazo por un grupo hidroxilo (- OH) y me quedó con el salicílico c. Puede que el compuesto que resulte de esta reacción tenga efecto farmacológico, pero es muy mínimo efecto for mocologico > -. pequeño II. Fase 2 -> a. A la molécula se le agrega un ácido glucurónico b. Molécula final -> Glucurónico de ácido salicílico → Queda un compuesto más hidrofílico (tiene más cantidad de OH), lo que hace  que sea mucho más fácil eliminarlo a través de la excreción renal u otro fluido como el sudor. c. Este compuesto no puede generar actividad farmacológica puesto que, al cambiar la estructura molecular, ya no puede unirse al sitio activo. Enzimas involucradas en el metabolismo de fármacos → Estas no llegan a saturarse ni en la fase 1 y la fase 2 Imagen: Vemos que hay muchas familias de enzimas involucradas en este proceso de metabolismo -> No va a preguntar por ellas.  Fase 1 → Son reacciones que no se saturan  Fase 2 → Son reacciones que, si se saturan, pero no es causado por la enzima que provoca la reacción, sino que se satura el compuesto endógeno que se une al fármaco para hacerlo más hidrofílico. o Ej. Aspirina -> La reacción de fase 2 se satura debido a que se acaba el ácido glucurónico. → No todos los fármacos siguen el mismo camino, sino que va a depender de la composición de la molécula el camino que va a seguir. - Ej. -> Un metabolito que tenga un OH en su estructura puede pasar directamente a la fase 2 - De igual manera un mismo fármaco tiene diferentes vías -> El fármaco puede tener un metabolito que pase directamente a fase 2, otro metabolito que tenga actividad modifica y que tome otro diferente, otro metabolito que se excrete directamente en la orina, etc. La imagen debería excreción, no eliminación Metabolismo Fase 1 -> Citocromo P450 Es una gran familia → Citocromo p450 → Se encuentran en el hígado → - Son hemoproteínas celulares (cito) coloreadas (cromo) debido a que absorben la luz a 450nm (se reduce el grupo heme). - Comprende una gran familia de enzimas distintas, relacionadas genéticamente. - Es el mecanismo de degradación más importante, abarcando cerca del 75% de los fármacos - Los sustratos son compuestos endógenos y exógenos, con cierta selectividad. Imagen -> Vemos las diferentes familias que hay dentro de CYP dentro del ser humanos, algunas son para metabolizar compuestos endógenos tales como la vitamina D (CYP24), mientras que hay otros que son para metabolizar compuestos exógenos como las drogas (CYP 1 y 2) Incluso en cada familia podemos encontrar subfamilias -> La profe aquí nombra los más conocidos y los que están más relacionados con las drogas, pero dijo que no hay que aprendérselo “es para que cachen nomás”. - Más importante es el CYP3A4/5 -> Enzimas involucradas en el metabolismo de toxinas o fármacos exógenos. La cantidad de cada una de las enzimas que hay en el cuerpo, puede variar dependiendo de la información genética que tenga la persona → Provoca que haya variaciones en las enzimas (polimorfismo) lo que ocasionan que varié el metabolismo del fármaco  Ej. Si la persona es metabolizador rápido se puede intoxicar y si es lento es necesario entregar más dosis. Imagen -> Vía más importante es el hígado -> En el hígado + importante el citocromo p450 -> El CYP450 + importante es el CYP 3A4/5. Ejemplos de quién metaboliza que: Reacciones de fase I NO mediadas por citocromo -> Son excepciones - Oxidaciones independientes de CYP450 o Alcohol deshidrogenasa (etanol) o Xantina oxidasa (6-mercaptopurina) - Hidrólisis o Aspirina -> Es una enzima quien realiza una hidrolisis simple Aquí habla del alcohol -> El alcohol se satura ya que no es mediado por el CYP450, puesto a que estas enzimas metabolizarían a toda la cantidad que haya en el cuerpo (por eso no puede tomar hasta cansarme). Las moléculas alcohol deshidrogenasa y acetaldehído deshidrogenasa que median el metabolismo del alcohol, se saturan muy fácil. Según la profe la curadera no es línea -> De repente estas tomando se te apaga la tele y eso es porque se te saturan las enzimas del hígado -> Esto no es para aprendérselo -> Las enzimas hepáticas son inducibles, es decir, que cuando tomas más seguido tus enzimas “cambian” y tienes mayor capacidad para metabolizar el alcohol (hay gente que tiene media enzima y que con un trago se va cortao). Pero, así como las enzimas se inducen, también pueden des-inducirse (aquí la profe contó de como dejó de tomar). Metabolismo fase 2 → Son de síntesis y requieren de un reactante endógeno (estás moléculas son las que se agotan) - Son reacciones de síntesis en que se adhiere un grupo sustituyente, generalmente una molécula polar de gran tamaño. - Requieren reactante endógeno y enzima específica (transferasas) - Esto inac va al fármaco o aumenta la solubilidad y excreción del fármaco en orina o bilis  Imagen -> Tipos de reactantes endógenos (No va a preguntar cuales son) ¿Qué pasa si el metabolito obtenido es activo? Existen fármacos que sólo son activos después de ser metabolizados → Pro- droga o pro-fármaco → Significa que la droga madre es inactiva, pero su metabolito si → Su utilidad es que pueden permitir: - Evitar degradación a pH gástrico o irritación GI - Cruzar la barrera hematoencefálica o Ej. Medicamentos que sea necesario que crucen la barrera hematoencefálica, se metabolice y desde ahí se active -> Ej. Medicamentos para el Alzheimer, para que no anden paseándose por el cuerpo es necesario que primero crucen la barrera y que de ahí se activen. - Tener acción selectiva a nivel de un cierto órgano. o Ej. Antirretrovirales son pro-droga -> Llega al linfocito, ingresa, se metaboliza ahí y se vuelve activo El concepto de pro-droga es que el fármaco actúe en ese lugar en especifico y que no ande dando vueltas por el organismo. También existen otros casos en que tanto la droga madre como el metabolito son activos -> Aumentar la actividad farmacológica Existen otros casos en que solo lo metabolitos son tóxicos -> Esto es muy importante en intoxicaciones Imagen → Ejemplos de prodroga en donde el metabolito esta activo - Al ser la droga madre y el metabolito activo -> Ejemplo de la Diazepam -> En las farmacias venden el metabolito como si fuera droga madre. - Hay algunos en donde el metabolito es tóxico -> Paracetamol. Ej. → Paracetamol → Tiene varias vías metabólicas (aparecen en la imagen) -> Importante; entender el concepto Imagen -> Paracetamol tiene diferentes vías y estas funcionan de manera simultánea. Entonces en la orina vamos a poder encontrar que del paracetamol se va a excretar un % de conjugado con ácido glucurónico, otro % de conjugado con sulfato y un % de conjugado con ácido mercaptúrico y cisteína,  Los conjugados de la esquina superior izquierda y derecha, son metabolitos de fase 2 -> Les ingresaron grupos grandes (ácido glucurónico y sulfato)  CYP450 -> Metabólica el paracetamol y crea un metabolito tóxico (NAPQI), pero para que este no cause problemas se le agrega glutatión el cual va a “estabilizar a la molécula” -> Quedamos con un metabolito de fase 2, que se va a conjugar con otras cosas y se va a excretar en la orina. ¿Qué pasa cuando me intoxico con paracetamol? Cuando hay mucho paracetamol se saturan ciertas moléculas endógenas (ácido glucurónico, sulfato y glutatión), pero cómo las enzimas no se saturan lo que sigue funcionando es el citocromo p450 entonces al final tenemos la formación de una molécula que es tóxica y que se une a las macromoléculas de hígado (produce la muerte de las células del hígado) → Al final sino se revierte hay muerte por falla hepática.  La vía metabólica que no se satura es aquella que produce el metabolismo tóxico  Tratamiento: Restaurar el glutatión, trasplante, etc. (Depende de la gravedad) EXCRECIÓN Última fase de los procesos farmacocinéticos del CLADME Es la salida irreversible de un fármaco (y sus metabolitos), desde el sistema circulatorio, al exterior del organismo  principalmente por el riñón (vía más importante)  otros: - Vía biliar - Pulmón (x ej: el alcohol se excreta por el pulmón, por eso se mide el aire expirado en el alcotest) - Saliva (x ej: se pueden identificar drogas mediante narcotest) - Lagrimas - Leche (por eso la mamá que están dando leche, no pueden tomar ciertos remedios o fármacos, porque se excretan por la leche materna hacia la guagua) - Sudor (x ej: el alcohol se excreta por el sudor)  uno excreta compuestos en todos los fluidos Excreción renal Arteriola aferente, por acá entra la sangre al glomérulo, ocurre la filtración glomerular. Y las arteriolas salen después de darse la vuelta y siguen, y forman los capilares peritubulares que son los que rodean los tubulos conectores. 1. Filtración glomerular: o los fármacos que se unen a proteína no filtran o Filtran los fármacos libres o Filtra agua, o No filtra albumina (proteína de gran tamaño) ni glucosa o Moléculas muy pequeñas (PM < 20kDa) difunden al filtrado glomerular por capilares peritubulares 2. Secreción tubular activa  mediante transportadores o Llegan los que no se filtraron o Es la más importante o 80% de los fármacos pasan a los capilares peritubulares del túbulo proximal  el 80% no filtran  si esto es así, es porque la filtración no es el paso más importante o Mecanismo más efectivo de excreción renal aun para fármacos altamente unidos a albumina, mediante transportadores. se van uniendo y desplazando la unión a proteínas plasmáticas y finalmente logra excretar todo. o Son transportadores que están diseñados para transportar otras cosas, pero son utilizados por los fármacos  3. Difusión pasiva a través del epitelio tubular (reabsorción de agua tubular) o Agua es reabsorbida en túbulos renales: 99% del filtrado glomerular se reabsorbe:  Moléculas lipofílicas son pobremente excretadas, prefiere devolverse a la célula, porque es lipofílico, tratan de salir de la orina.  Fármacos polares de baja permeabilidad tubular permanecen en el túbulo y se concentran en la orina o Fármacos que son ácidos o bases débiles cambian ionización de acuerdo con el pH del medio – efecto de atrapamiento iónico  Ley de Fick  Un compuesto ácido en un pH ácido va a estar protonado, por lo tanto, neutro  ese ácido, si el pH de la orina es muy ácido se va a excretar menos, que si el pH de la orina fuera básico  Se podría jugar con el pH de la orina para favorecer o no la excreción de ciertos compuestos  ej: las intoxicaciones con metanfetaminas (básico), se podría jugar con el pH de la orina, alcalinizar o acidificar la orina  Fármaco básico es más rápidamente excretado en orina acida y viceversa Constante de eliminación (Ke) Cuanto elimino en una cantidad de tiempo  Indica la probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine del organismo de una forma global, es decir, incluyendo los distintos mecanismos, como metabolismo, excreción renal o excreción biliar  Ke más bajo  menor eliminación en un tiempo determinado y viceversa - X ej: la Ke de 0,02 h-1 indica que el 2% de la molécula o de un fármaco se eliminará en 1 hora. - X ej: si la Ke es de 0,2 h-1 es el 20%  se elimina más fármaco por unidad de tiempo Vida media de eliminación  parámetro del metabolismo y excreción Tiempo en que la concentración plasmática de un fármaco disminuye a la mitad  Se puede calcular haciendo mediciones seriadas a distintos tiempos  Es la pendiente de la curva en escala semilogarítmica  recta  Cuando la curva baja, estoy evaluando el metabolismo y la excreción Curva azul  vía oral Curva verde  endovenosa Falta la fase de la absorción en el gráfico. Al transformar el gráfico a una escala semilogarítmica, la curva de la vía endovenosa, se vuelve una línea recta. Y se puede calcular la pendiente  vida media. Porcentaje de eliminación Fármacos con cinética de eliminación de primer orden están casi completamente eliminados cuando han transcurrido 5 vidas medias Esto es importante, porque cuando conozco la vida media de un fármaco, si me tomo un antidepresivo, puedo saber cuándo ya no queda fármaco en el cuerpo. O, por ejemplo, cuando tengo que cambiar un fármaco y los empiezo a solapar. Igual que, por ejemplo, si siguen los métodos de contraste de algún examen en el cuerpo, porque pueden interferir en resultados de ciertos exámenes de sangre Clearance de eliminación  Cuantificación de la eliminación renal de un fármaco  una forma de evaluar el funcionamiento del riñón es medir el clearence de creatinina. Significa cuanto me demoro en aclarar, en sacar la creatinina de la sangre, o sea en la orina. Es una fórmula que utiliza la creatinina de la sangre, la creatinina en la orina y el volumen de orina  Volumen del fármaco que es aclarado por unidad de tiempo o Volumen de plasma que contiene el fármaco removido por el riñón por unidad de tiempo  Se calcula a partir de la concentración plasmática (Cp), la concentración urinaria (Cu) y el flujo urinario (Vu)  Varía para las diferentes drogas  Para la mayoría de los fármacos la eliminación no es saturable en el intervalo de concentración usado en clínica y la tasa de eliminación es directamente proporcional a la concentración del fármaco  mientras más tengo, más elimino y viceversa - ¿El paracetamol se satura en concentraciones no tóxicas? No, los fármacos no tienen una saturación en dosis terapéuticas. Por lo tanto su metabolismo, no se satura, y se excreción renal tampoco  cinética de eliminación de primer orden Como esta eliminación y el metabolismo tiene que ver con el paso de membranas, mientras más tengo más llega al hígado, mientras más llega al hígado más se metaboliza, y más elimino. Mientras más tengo más sigue dando vuelta, más llega al riñón y más se excreta. X ej: Un fármaco (no entendí el nombre) tiene una cinética de saturación, una dosis muy baja se satura, entonces uno tiene que ajustar dosis muy finamente. Normalmente los fármacos con cinéticas complejas son aquellos que no tienen cinética de eliminación de primer orden. Cuando tengo cinéticas de eliminación de primer orden, yo puedo decir si le doy 10 voy a tener esta concentración en el plasma, x. Si le doy 20, voy a tener 2x. se pueden hacer cálculos lineales de qué pasa con las concentraciones plasmáticas en base a la dosis. Vida media de eliminación La línea roja (b y b’) es un mismo fármaco, cuya constante de eliminación es de 0.05/h, o sea que 5% se elimina por hora. El negro (a) es otro fármaco, ambos endovenosos, cuya constante de eliminación es 0.2/h, 20% de los compuestos se eliminan a la hora. En el gráfico semi logarítmico las líneas rojas tienen la misma pendiente. La vida media de eliminación es inversamente proporcional a la constante de eliminación  depende de volumen de distribución y del clearence de eliminaø  mientras más rápido se elimina, la vida media es más corta la vida media de eliminación es independiente de la dosis  siempre y cuando tenga cinética de eliminaø de primer orden  es lineal Un fármaco que tenga una constante de eliminación muy grande, su volumen de distribución es pequeño, se elimina muy rápido Cinética de saturación La eliminación del fármaco del plasma es independiente de la concentración plasmática - No tiene cinética de orden 1 Ej: no es lineal, no tiene cinética de eliminación de primer orden, porque se saturan las enzimas. Y por eso la vida media de eliminación, no se satura la excreción del alcohol, se satura el metabolismo. La vía limitante para eliminación, no es la excreción es la metabolización Estado de equilibrio y vida media  La vida media tiene relación con el tiempo que se demora en llegar al estado de equilibrio al administrar un fármaco en dosis múltiples  Estado de equilibrio: cuando la cantidad de fármaco administrado por unidad de tiempo se equipara (equilibra) a la cantidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo - ej: si todos los días me tomo 1 gr de paracetamol cada 8 horas, llega un minuto que la concentración comienza a aumentar, pero no aumenta eternamente, llega un punto que lo que entra se equilibra con lo que sale ¿Y de qué depende cuanto me demore en llegar a este estado de equilibrio? Cuanto se demore en bajar la concentración. Porque si baja más lento, y yo vuelvo a tomar el fármaco, ¿entonces cuánto me demoro en llegar a este estado de equilibrio? También depende de la vida media. - Cmin estado de equilibrio - Cmax estado de equilibrio  queremos que el fármaco se encuentre entre ambos valores  rango del estado de equilibrio Implicancias clínicas de la vida media Importante para saber el tiempo en que se alcanzará el estado de equilibrio: - Inicio de tratamiento crónico (múltiples dosis oral o infusione ev continua) - Cambio en la dosis - Descontinuación de tratamiento  Clase 3: Farmacodinamia Principios generales Farmacología: Se habla de una disciplina que requiere respaldo de conocimientos científicos. Ejemplo farmacos en Chile tienen respaldo del ISP. Ej imagen de remedio de asma. No se ve un paper que avale esto. Son productos esperanzadores para personas desesperadas por curar el cancer, esto sucede frecuentemente en publicidad en todos lados sin respaldo científico. Ej dióxido de cloro (MMS) un mineral similar a hipoclorito de cloro que blanquea el papel o desinfectar mesones. Pero, a un señor se le ocurrió que era espectacular para matar el COVID en objetos, pero si se toma es mas probable que me muera. Esto no tenía un estudio clínico aprobado. La evidencia científica dice que los puntos rojos son donde hay mutaciones asociadas a cancer, no hay ningún medicamento que logre llegar a estos puntos. Ej la cúrcuma, un condimento que le encontraron propiedades antiinflamatorios. El paper no dice que utilizaron cúrcuma, sino un principio activo Curcumina, ademas dentro de una nano emulsión. No se lo han dado a ninguna persona, solo a un par de ratones para disminuir la metástasis. La noticia es falsa. La evidencia no es constante, se va actualizando. Conceptos básicos  Una droga o fármaco son sinónimos: una sustancia quimica utilizada en el tratamiento, curación, prevención o dx de una enfermedad, o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado. ej para dx una enfermedad están los medios de contraste (yodo). Por tanto, el fármaco es una sustancia capaz de modificar la actividad celular, pero no origina mecanismos o rx desconocidas por la célula, tejido u órgano. Ej el fármaco no le dirá al corazón que se coloque a secretar más insulina, se le puede decir al páncreas; o pueden decirles a los músculos que capten glucosa del plasma a través de un fármaco para tratar de producir glicemia. O al corazón puede decirle que reduzca la FC, o que regule el ritmo cardiaco bloqueando unos canales. *La única excepción va en la Fármaco Genómica que va relacionado con que en algunos gen con mutaciones que desarrollan una enfermedad, se interviene para que paciente no la desarrolle o bien silenciar genes para que no se exprese transitoriamente una proteína que genera problemas. Ej para la Hipercolesterolemia se ocupan estas estrategias.  Distinto es el medicamento, un preparado final que contiene el fármaco o sus asociaciones y está destinado para personas o animales. Por tanto, son varios fármacos + excipientes. Los excipientes están nombrados en las cajas de los medicamentos CSP (cantidad suficiente para tener el comprimido). Los excipientes farmacológicamente no funcionan, son inherentes que ayudan a optimizar la dosificación del fármaco. Ej la levotiroxina es una dosis tan pequeña, así que con sus excipientes sirve como vehículo para llevar los 75 microgramos para asegurar la dosis. Pero el excipiente, ayuda a darle forma ej lactosa, talco, edulcorantes, colorantes, estabilizantes. Los sabores de los principios activos son malos, así que el comprimido recubierto puede contener edulcorantes, como jarabes o grajeas.  Un placebo es el medicamento, pero solo excipiente, no tiene fármaco o principio activo. Sirven para ensayos clínicos randomizados, con el objetivo de descartar el efecto placebo, efecto psicológico. También, sirven para generar hábito ej pastillas anticonceptivas, las placebo no tienen hormona. Cómo se presenta el medicamento (forma farmacéutica) También, los excipientes son sustancias desintegradoras para que se rompan al ingresar al organismo. Ej la lactosa es poca cantidad, pero si un paciente consume varios medicamentos y es muy intolerante. También, el azúcar no para pacientes diabéticos. La farmacodinamia (lo que el fármaco le hace al organismo) y la farmaco cinética es lo contrario (lo que el organismo le hace al fármaco). Por tanto, la relación es contrario, pero complementaria. Un fármaco aprobado tiene buena farmacodinamia y farmaco cinética. Para sacar un medicamento nuevo, especifico para una patología, se demora por lo bajo 15 años y cuesta 100 mil millones de dólares. La farmacodinamia es el estudio del mecanismo de acción de los fármacos en los tejidos vivos. Pero… Cómo saben los fármacos dónde ir? Por receptores, pero estos son super complejos y mucha veces un problema, porque nuestro organismo no los tiene en un mismo compartimento, están ampliamente distribuidos, la diferencia es que hay lugares con más densidad de receptores. Ej receptor b-2 adrenérgico está principalmente ubicado en los pulmones, al estimularse causa broncodilatación, ej salbutamol algunas veces se va al corazón y no es capaz de distinguir que no es pulmón, causando taquicardia. Ej los antipsicóticos que se utilizan para la esquizofrenia debiesen bloquear receptores serotonina en el cerebro, si solo hiciera eso estaría bien el paciente, pero el fármaco va y se une con los mismos receptores pero del estómago, por tanto, los tratamientos psicóticos tienen mal perfil de seguridad y malas reacciones adversas. Unión fármaco receptor Es el modelo de llave- cerradura, la llave el fármaco y el receptor es la cerradura. Es un mecanismo tan especifico, no todas las llaves abren las cerraduras, debe haber puntos de contacto específicos entre el fármaco y el receptor. En la imagen se ve: cuadrado blanco son residuos aminoacídicos del receptor (proteínas juntas hechas de AA, que tienen residuos que permiten la unión con el fármaco). Ej el desastre de la Talidomina, se le administró a embarazadas para tratar vómitos y nacían con teratogénica, o sea, sin extremidades. Pero luego, se dieron cuenta que los fármacos tienen isómeros, compuestos con la misma estructura química, pero en la practica son imágenes especulares que no se pueden sobreponer. La molécula que con luz polarizada gira hacia la derecha se llama isómero dextro rotatorio y la que gira a la izquierda se llama isómero levo rotatorio. Por tanto, cuando se usaba talidomina, se administra una mezcla de levo talidomina y dextro talidomina, por tanto, se tomaban dos isomeros y uno de ellos es teratogénico, la diferencia era que una entrada de una forma y el otro isómero lo hacía en forma especular (como espejo). La forma en que un fármaco entra al receptor cambia el efecto. Por tanto, resumen de unión fármaco  Especifica  Da idea de cómo será el efecto de un fármaco Ej receptor GABAA de un neurotransmisor endógeno llamado GABA. Cuando receptor se abre, ingresa cloruro causando carga negativa dentro y se inhibe (hiperpolariza). O sea, es un NT inhibitorio, se une en una de las partes de del receptor y se apaga SNC. Ej Si se administra benzodiazepinas (clonazepam) para la ansiedad, realiza el mismo efecto que el GABA. Sucede lo mismo con el alcohol. La siguiente imagen (a) muestra cómo se ve el receptor desde arriba y desde el lado. Para entender cómo es que funciona la unión fármaco-receptor nació la primera teoría:  Teoría de la ocupación de receptores de Clark (1933) : el efecto de un fármaco es directamente proporcional a la cantidad de receptores ocupados por dicho fármaco. O sea, mas receptores que utiliza, mas efecto.  Pero… La falla en esta teoría es la saturación, porque no tenemos receptores infinitos, la respuesta del fármaco irá subiendo hasta que se ocupan todos los receptores y respuesta se estabiliza. Así que habría que esperar que los receptores se desocupen o bien si la célula por tema compensatorio adiciona mas receptores. Ej comparación entre analgésicos y antiinflamatorios no esteroidales (naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno contra los opioides como morfina, tramadol). En la práctica tenemos receptores limitados en el cuerpo, pero hay algunos que son mas abundantes que otros para tratar la misma condición. Si me golpeo el codo y me recetan 600 mg de ibuprofeno, pero me duele mucho y decido tomar 1.800 mg no servirá, ya que con solo 600 mg se logran bloquear las enzimas Cov-2 y si se toma mas se genera efecto techo (presentes en los antiinflamatorios no esteroidales), causan solo efectos adversos, porque hay pocos receptores. En cambio, al utilizar morfina, los receptores están en SNC y SNP y son muchos, por eso se le da mas y mas dosis, pero va a llegar un punto en que se va a unir a receptores que no tenía que utilizar y al paciente le dará una insuficiencia respiratoria, por eso los opioides no tienen efecto techo, ej en pacientes con cáncer o politraumatizados se les da una dosis y otra y otra para controlar el dolor. Esto no se puede hacer con los AINES. Pero alguien se dio cuenta que no bastaba con solo tener muchos receptores y fármacos, también debe haber afinidad. No sacamos nada con que el fármaco llegue al receptor, pero no se quiera unir.  Ariens y Stephenson (1956): Comienzan a instaurar conceptos de Actividad Intrínseca y Eficacia. De todo lo que está en la imagen y nos interesa es que se puede sacar una constante de disociación entre fármaco y receptor, la que es inversamente proporcional a la afinidad del fármaco con el receptor. O sea, entre más afín sea el fármaco con el receptor, mas pequeña es la constante de disociación. ⭐Pregunta de prueba!!! Se tienen dos fármacos y un receptor. A tiene kd 100 y B kd 2. El B es más afín con el receptor, porque la kd es más pequeña. Lo importante es el cuadrito rojo. El fármaco tendrá… - Afinidad con el receptor - Actividad intrínseca: capacidad que además de unirse, mueva al receptor para que genere una respuesta. A partir de esto, se definirán dos tipos de fármacos:  Fármaco Agonista: buena afinidad con el receptor y además lo activa (tiene actividad intrínseca)  Fármaco Antagonistas: se une al receptor, pero NO lo activa. Esto a la larga igual genera un efecto, ya que no permitiría que molécula endógena (hormona, NT) se una y generará efecto farmacológico. O sea, los antagonistas tienen afinidad, pero no actividad intrínseca.   También otras personas (Changeux y Karlin, 1967) definen que el receptor para poder ser ocupado por un fármaco y tener respuesta, puede estar en dos condiciones: o Biológicamente activa o Biológicamente Inactiva Esto explicaría el por qué en algunos tratamientos funcionan al principio, pero después disminuyen su efecto. Ej morfina 10 días es diferente a morfina 15 días, ya que hay receptores que ya no están activos. Así que ahí se puede jugar con las dosis, hacer un espaciamiento, trabajar con otros fármacos. O sea, en base al estado del fármaco, este podría unirse y actuar o no actuar. Tiempo de residencia Además de importar la afinidad, la cantidad de receptores, si el receptor es efectivo o no. También el efecto depende de cuánto tiempo el fármaco se une a su receptor. Además, el paper habla de que el fármaco no llega en la misma cantidad a los receptores, ej no todos juntos llegan al cerebro, sino que un grupo irá a los receptores del estómago, y otro grupo a otro órgano. Esto ayuda a explicar el problema de la aspirina (analgésico) que con el tiempo se descubrió que también tiene efecto antiagregante plaquetario, o sea, para que no se agreguen las plaquetas. Ej un paciente que sufre un infarto no genera taponamiento completo de la arteria y pueda sobrevivir al infarto (no es que no le dé infarto, sino sobrevivir cuando le dé uno), ya que disminuye las posibilidades de morir cuando se rompa la placa de ateroma no se genera el trombo completo. *Recordemos que la vida media es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en disminuir a la mitad de su valor inicial. Muchas veces esto tiene relación con el efecto. Ej la vida media de la aspirina es de 20 minutos, o hasta 30 min (tiempo máximo: tiempo en donde se alcanza concentración máxima). Como analgésico al tener vida media corta, su efecto será limitado, pero en tiempo de efecto antiagregante dura de 7 a 10 días, y se supone que en 5 vidas medias el fármaco se excreta. Dura tantos días, ya que el fármaco está unido de forma irreversible en las plaquetas y hará efecto según la vida de las plaquetas (que es de 7 a 10 días). Por tanto, el tiempo de residencia del fármaco en las plaquetas es superior al tiempo del fármaco en la enzima que está relacionada con el dolor (CoV-2). Estudios farmacológicos y toxicológicos  Cultivos celulares  Fracción de un órgano de un organismo vivo, no usa el organismo completo In silico  Estudio de computador, en un programa muestro un receptor y empiezo a operar moléculas para que se una al receptores  Genera controversias éticas, al tener que pasar por más de 1 especie Actualmente el desarrollo de un fármaco tiene que pasar por todos los modelos de estudios para poder validarlo  En el modelo In vivo tiene que pasar por más de 1 especie Experimento de contracción vascular ex-vivo Modelo de la membrana corioalantoidea  En los huevos se saca la cascara, se coloca el producto a testear, si se vasculariza o sea si se muestran los vasos sanguíneos es porque el producto es irritable, entonces en vez de usar 100 ratas, se ocupan 100 huevos que dan resultados muy similares. En los cortes de tejido pulmonar de una rata, se puede probar el efecto de distintas moléculas en sus vasos sanguíneos 1. Coloco ATP el vaso se contrae 2. Cuando coloco KCL se contrae un poquito más 3. Cuando se coloca Angiotensina II se contrae menos que las anteriores 4. Cuando se coloca Endotelina-1 el vaso se cierra Eso es una medida de respuesta farmacológica, o sea comparo 4 sustancias y comparo cual tiene mayor respuesta, la idea es medirlo. La forma de campana de la curva es porque luego del efecto del fármaco los receptores se saturan y se estabiliza la respuesta Cuantificación: Curva Dosis-Respuesta Cuantificación del efecto farmacológico proveniente de la interacción Droga Receptor. Existe la Curva Gradual y la Curva Cuantal que de vista se ven parecidas, pero tienen diferencias Curva Gradual  Se considera que existe una respuesta gradual en base a la dosis administrada  Se hace en un tejido o en un organismo midiendo concentración plasmática vs. Efecto Curva Cuantal  Uno ocupa dosis en el eje X y en el eje Y porcentaje de personas, o cantidad de órganos que responden, mide en base de una dosis ¿Cómo se hace un estudio dosis-respuesta? Dosis Letal 50  La dosis con la cual la mitad de los individuos fallece Dosis Efectiva 50 (DL50)  La dosis con la que logro la mitad del efecto máximo Dosis Tóxica 50  La dosis con la cual la mitad de los individuos genera efectos tóxicos Estudio que se hace en ratas epilépticas, se le genera epilepsia de forma artificial. Entonces se le dan dosis crecientes de antiepilépticos a las ratas, sube el efecto y queda en 9mg/kg el efecto máximo (aprox.), por lo tanto, la DE50 es 4,5mg/kg (aprox.). Entonces si subo la dosis hasta 100mg/kg, más o menos cuando estemos en 20mg/kg se empiezan a morir las ratas, y a los 45mg/kg (aprox.) se me mueren la mitad de las ratas  DL50 Margen Terapéutico Índice Terapéutico  DL50/DE50  Da un valor adimensional, no tiene unidad de medida  Se interpreta de la siguiente manera: “Si el paciente se toma x veces la dosis terapéutica, tiene un alto riesgo de morir” Esta delimitado por Concentración mínima toxica Y la Concentración mínima efectiva Uno puede aumentar las dosis mientras siempre este en el margen terapéutico, aunque si cada vez va más al limite de la concentración mínima tóxica empiezan a aparecer efetos adversos severos  Como también hay que llegar a la concentración mínima efectiva para hacer el efecto, si hay un error en la dosis y no llega a la concentración mínima efectiva, no estaría haciendo efecto y no se estaría cumpliendo el tratamiento, siendo también un riesgo y podría ser perjudicial para el paciente Sirve para establecer el perfil de seguridad del medicamento. Mientras más amplio es el margen  Es más seguro el medicamento Mientras más estrecho es el margen  Menos seguro es y más complejo de administrar es Hay que tener mucho cuidado con los medicamentos con margen terapéutico estrecho, porque si hay un error en el horario de administración, en la dosis, o el tiempo de administración puede generar un efecto severo para el paciente El margen terapéutico está sacado de estudios pre clínicos y clínicos y establece un valor fijo para todas las personas, pero por ejemplo una persona tiene una insuficiencia renal y no puede excretar el medicamento, o una persona con insuficiencia hepática y no puede metabolizar el medicamento, el margen terapéutico es el mismo, pero si uno sigue dándole medicamento, este se va a acumular en sangre, provocando que la línea se salga del margen, pero el margen sigue siendo igual Concentración efectiva 50 CE50  La concentración de la droga con la que se alcanza un 50% de la máxima respuesta La Potencia y la Eficacia no tienen relación entre si La potencia y la eficacia son inversamente proporcionales  Uno sube aún más la dosis de un fármaco para lograr el efecto, la potencia es menor, en cambio si se da dosis pequeñas y se logra el mismo efecto, entonces ese fármaco es más potente Ej: Ibuprofeno: 400mg o 600mg Ketoprofeno: 50mg  Es el más potente, la dosis es menor y alcanza el mismo efecto La eficacia se compara cuando uno tiene más efecto que el otro independiendo de la dosis Un fármaco que es eficaz no necesariamente es potente, y viceversa, si un fármaco es potente no necesariamente es eficaz, no hay que relacionarlos Parámetros farmacodinámicos Afinidad  Capacidad o fuerza con que se une un fármaco a un receptor  Kd Eficacia  Capacidad del complejo F-R de producir un efecto  Emax  Cuando uno mira la eficacia, hay que mirar la parte mas alta de la curva, el efecto máximo, mientras más alta es la curva, más efectivo es Potencia  Dosis necesaria para producir un determinado efecto  DE50  Siempre relacionar potencia con Dosis Potencia versus Eficacia XyW  La eficacia es igual, los dos son igual de eficaces, porque llegan al mismo porcentaje  X es más potente que W, porque la dosis con la cual logra el efecto y la DE50 es más baja en X que en W XyJ  X y J tienen una potencia parecida, ya que sus DE50 están muy parejas J y W  W es mas eficaz, J es más potente ¿Siempre se usa los fármacos más eficaces? No necesariamente, por ejemplo, en terapia hipertensivas se utilizan diuréticos, que ayudan a eliminar más electrolitos (Cl, Na, K) y esos arrastran agua, y normalmente se ocupan 3 fármacos, pero comparemos solo 2  Hidroclorotiazida y Furosemida  La Furosemida elimina más sodio  elimina más agua, que la Hidroclorotiazida  Entonces la Furosemida es más eficaz que la Hidroclorotiazida  Ahora, en los pacientes hipertensos no se ocupa Furosemida, se ocupa Hidroclorotiazida, por ejemplo, en una hipotensión severa la Furosemida elimina tanta agua que hace que el paciente podría deshidratarse  se va a hipotensar  Entonces la Hidroclorotiazida tiene un efecto menor, pero igual estabilizo la presión arterial sin causar una hipotensión  La furosemida se ocupa para eliminar edemas, ya que ahí si que tengo que eliminar mucha agua acumulada o con una crisis hipertensiva fuerte Selectividad Es la capacidad de un fármaco de discriminar entre receptores, para unirse a un solo tipo de receptor  Para producir un solo efecto farmacológico La gran mayoría de fármacos son poco selectivos Los más selectivos son  Analgésicos  Antiinflamatorios no esteroidales  Celecoxib Actividad intrínseca α Probabilidad de que un receptor ocupado, adopte una conformación activa Un fármaco que se une a su receptor puede generar una respuesta dependiendo de su grado de afinidad con el receptor y del grado de actividad intrínseca α = 0  Antagonista α = 1  Agonista total 0 < α < 1  Agonista parcial  El agonista parcial, siempre va a tener un efecto menor a un agonista total  Lo activa levemente, no completamente como el agonista total Agonistas y Receptores El agonista se une al receptor y genera una respuesta. Y siempre es de dos tipos:  Total: Genera respuesta completa y a veces superior al agonista endógeno  Parcial: Siempre genera una respuesta menor al total Antagonista se une al receptor, pero no genera una respuesta e impide la unión de otros agonistas  Fisiológico: El que se da en la activación de 2 sistemas opuestos  Ej: Simpático y Parasimpático, a un paciente asmático, le doy un agonista adrenérgico genera broncodilatación y a la vez un agonista parasimpático genero broncoconstricción, entonces se genera un antagonismo en los efectos  Químico: Un tipo de interacción entre 2 sustancias chocan entre si y el efecto se elimina  Ej: Tetraciclina y Ciprofloxacina no se pueden tomar con lácteos, porque generar una reacción química que hace que se eliminen más rápido ¿Qué pasaría si en un sistema tengo un agonista completo y un agonista parcial? ¿Qué pasaría en la potencia del agonista completo? Si quiero mantener la respuesta del agonista completo tengo que subir la dosis, por lo tanto, la potencia disminuye, al tener que aumentar la dosis para desplazar al agonista parcial Agonista alostérico El sitio alostérico es un sitio anexo de un receptor que permite, en este caso a un agonista, generar una respuesta mayor  Ej: GABA hace que su canal se abra en una pequeña cantidad al entrar Cl-, y hace que se hiperpolarice la neurona. Las benzodiazepinas son agonistas alostéricos, porque no se une en el sitio que se une GABA si no que se va a unir en sitios accesorios y va a hacer que el receptor se abra más  aumenta la respuesta de GABA  Por eso no se toma alcohol con benzodiazepinas, en grandes cantidades hace que el canal se abra aún más y entre más Cl-, se demora aun mas en volver a la normalidad  el paciente entra en coma  Si doy una benzodiazepina y un barbitúrico hago que el paciente se duerma con menos dosis de cada una de las dos, porque estoy buscando un efecto similar en mismos receptores, entonces puedo ocupar 2 medicamentos para generar un mismo efecto, aumentar la potencia y así bajar las dosis Antagonistas El antagonista competitivo  compite con el agonista por el receptor Hace que el efecto del agonista disminuya y tener que subir la dosis, la curva se desplaza a la derecha. DE50 aumenta, la potencia disminuye  Emax no cambia se mantiene, entonces e superable el problema aumentando la dosis simplemente El no competitivo  agonista y antagonista pueden estar simultáneamente unidos en sitios diferentes, entonces no puedo manipular las dosis para afectar esto  Antagonismo alostérico: Unirse en un sitio alostérico y bloquear la respuesta  la respuesta cae  Antagonismo irreversible: Inicialmente se genera una competencia, pero cuando se una al receptor, el agonista no tiene nada más que hacer, el receptor está completamente bloqueado  la respuesta cae al no haber receptores disponibles En este caso, si una sustancia con la que es reversible se une al receptor, yo debería esperar a que el receptor se muera, tener un nuevo receptor para que la actividad vuelva a la normalidad. En cambio, con el agonista inverso, eso no ocurre, el agonista inverso se une, modifica, se sale y el receptor después vuelve. Clonazepam, si un paciente toma grandes cantidades → el fármaco se une al canal y hace que se abra por mucho tiempo, el paciente cae dormido profundamente pudiendo llegar al coma. ¿Cuál sería la estrategia? evitar el efecto del clonazepam, se sabe que es un agonista alostérico, por lo tanto administro un antagonista alostérico. Este va al sitio y saca al clonazepam, lo despega → el antagonismo competitivo a nivel de sitio alostérico. Cuando administro el antagonista, el paciente despierta. Si dejo pasar un par de minutos y no administro más el antagonista, todo el clonazepam que está dando vuelta, se devuelve y saca al antagonista → paciente a dormir de nuevo En cuando en act intrínseca, ¿cómo sería la act intrínseca de un agonista inverso? - antagonista = 0 - agonista completo = 1 - agonista parcial 0 < x < 1 - agonista inverso = -1 ó entre 0 y 1 → porque también existe agonista inverso parciales - agonista inverso completo -1 < x < 0 ¿Por qué es -1? porque en este caso, el receptor se inactiva, entonces la actividad intrínseca baja. Ahora, para activar ese receptor y poder usar un agonista y generar una actividad, debo hacer que el receptor vuelva a su conformación normal y después activarlo. El antagonista es 0 porque solamente se une, pero si se sale, el receptor queda igual, por lo tanto cuando no hay agonista lo activa igual, al tiro.  Dualismo Hay fármacos con ciertas sustancias como los opioides que en algunos órganos/ receptores actúan como agonista y en otros lugares como antagonista o agonista parciales. Por ejemplo, el tamoxifeno se usa en el tratamiento de cáncer mamario de estrógeno dependiente, es decir, va al tumor mamario y bloquea receptores de estrógeno, para evitar el crecimiento tumoral. Pero, en el útero, este fármaco actúa como agonista parcial, disminuyendo el efecto de los estrógenos. A nivel de los huesos y CV, tienen un efecto benéfico, mejorando el perfil lipídico del paciente. No ocurre en todos los fármacos, pero sí en algunos se encuentra este dualismo. No se evita este dualismo, el fármaco no es tan selectivo para elegir el lugar, sí o sí empezará a viajar → estos efectos “secundarios” (verde y rojo) son buenos, son útiles. Se debería modificar la molécula para evitar este dualismo Especificidad El concepto de especificidad tiene que ver con el concepto de los isómeros, en donde encontramos varios fármacos que tienen isómeros más activos. Por ej, el citalopram es una molécula completa en donde están los 2 isómeros, el levorrotatorio y dextrorrotatorio y el escitalopram, uno es más activo que la mezcla. En general, la mayoría de los fármacos se administran como mezcla, porque ambos isómeros tienen actividad o bien porque además, separarlos es más caro que dejarlos juntos. *medicamentos a la derecha son + caros* En la práctica, es más efectivo el isómero de la derecha, está más activa. Cuando uno toma levocetirizina es el isómero activo de la cetirizina, entonces, cuando tomo cetirizina tomo levocetirizina y además, dextrocetirizina mezcladas. Sensibilización y Desensibilización sensibilización: cuando se usa por mucho tiempo un antagonista, lo que suele ocurrir es que el sistema (célula, tejido) va a empezar a producir más receptores de manera compensatoria, o bien, aumenta la afinidad de los receptores con los agonistas. - ocurre regularmente cuando se administran fármacos con actividad antagonistas  desensibilización: hay dos fenómenos, la retirada del receptor (desensibilización homóloga) o bien, podemos afectar el sistema de segundos mensajeros - ocurre regularmente cuando se administran fármacos con actividad agonista Cuando un paciente usa clonazepam de manera prolongada, la primera dosis le hace todo el efecto habitualmente, pero cuando lleva 20 días/ 1 mes, una dosis no le hace ni cosquilla. Se le suma la dosis, el problema de esto es que aparecen más efectos adversos. Derivados del proceso de desensibilización hay dos conceptos: tolerancia y taquifilaxia. La diferencia entre estos dos conceptos es la temporalidad - tolerancia: fenómeno que aparece de manera gradual en un tratamiento crónico, es lo + común en el proceso de desensibilización → lo más habitual - taquifilaxia: pérdida rápida del efecto de un fármaco, es un fenómeno idiosincrático, es más bien propio del paciente –si le doy una dosis grande de morfina, luego no le hace efecto-. Los receptores se escondieron o parte de la maquinaria de segundos mensajeros se echó a perder y no tendrán efecto farmacológico. Por ej, las personas asmáticas no usan salbutamol todo el tiempo, porque si no al cabo de 15/ 30 días ya no tendría efecto. Es un agonista ß2 adrenérgico, se usa cuando hay una crisis obstructiva, porque se usa una vez hasta un largo tiempo más y los receptores no sufren desensibilización. Cuando se trata de terapias crónicas donde hay alto riesgo de sensibilización/ desensibilización, lo recomendable es retirar el tratamiento de forma lenta y escalonada en el tiempo - un paciente que ocupa opioides/ antidepresivos permanentes no puede cortar el tratamiento de corte, porque en base al tratamiento hay una cierta expresión y trabajo de ciertos receptores, si lo que los receptores empiezan a tener una expresión o efecto que no es el “normal” → fenómeno farmacodinámico RECEPTORES Los receptores farmacológicos serán aquellas moléculas con las cuales el fármaco se une y genera una respuesta. - incluso el adn puede ser un receptor → en las quimioterapias, para evitar el crecimiento tumoral Hay algunos fármacos para los cuales sigue siendo complejo conocer el mecanismo completo de acción, se sabe cómo funciona, qué son seguros, pero hay discrepancias con el mecanismo por ej: el paracetamol no tiene claro su efecto primordial, no es antiinflamatorio porque tienen muy bajo efecto antiinflamatorio, casi nada. Pero sí un buen efecto analgésico y antipirético, para bajar la fiebre mediante mecanismos centrales. ¿por qué es tan complejo? cuando había ach, se creía que el Ach tenía un receptor, aumentando los niveles de calcio intracelular generando contracción muscular. Actualmente, no solo se sabe eso, sino no hay solo un receptor butanítico, sino muchas más vías de señalización, por eso es + complejo con nuevos mecanismos de acción. Por otro lado, la respuesta celular a los fármacos varía a lo que hay alrededor, es decir, hay ciertas respuestas que son mediadas por distintos tipos de receptores. - Cuando uno administra muchos fármacos a la vez, se generan interacciones en el mecanismos de acción dadas porque ocuparon receptores distintos que a la larga generan una respuesta contraria. Cuando activa un receptor de tipo metabotrópico acoplado a proteína G, como en el caso del receptor opioides por ejemplo, uno lo activa permanentemente, esa activación deriva en la activación posterior de una proteína beta ractina. Es una proteína que cuando se activa, se ancla al receptor y ayuda a reciclar al receptor, lo que hace es agarrar al receptor y lo apaga, por lo que si viene el fármaco de nuevo no encontrará receptor. La activación de beta ractina habitualmente se relaciona con procesos de desensibilización, eso porque el receptor se activa permanentemente Se usarán 4 tipos de receptores clásicos 1. canal iónico controlados/activados por ligandos: tiene dos particularidades importantes, el receptor además de ser receptor, es efector de la respuesta (el mismo receptor capta la señal y el mismo hace el trabajo de responder, abriéndose o cerrándose → por ej, el receptor nicotínico de ach, este se une al receptor y se abre, otro ej: GABAa) - el receptor hace el trabajo completo, por eso su respuesta esta dad en milisegundo (muy rápido) 2. acoplado a proteína G: solo hace la funciones como una antena, capta una señal pero luego manda la información para que la proteína G se active y genere una cascada de activaciones intracelulares, con lo cual la respuesta se demora segundos, minutos. - ej: receptor muscarínico de Ach/ histamina/ anfetamina → + utilizado 3. receptor ligados a quinasas: (cinasa/quinasa= es una enzima que es capaz de fosforilar a otra proteína) cuando un factor de crecimiento, se une a este receptor, este se activa y desencadena un cascada de fosforilaciones hacia adentro a través de varias respuestas para generar una respuesta - por ej: los receptores de citoquinas, insulina, así funcionan casi todos los receptores de crecimiento celular 4. receptor nuclear: se ubica en el citosol (citoplasma) o en el núcleo. Es un receptor que se mueve, cuando venga el agonista, se une al receptor y juntos van a llegar al ADN para generar cambios en la transcripción (activarla o bloquearla, independiente donde esté el receptor). La respuesta es más lenta y se demora más, horas o días. ¿Quién es más rápido? el canal iónico ¿Quién es más lento? el receptor nuclear ¿Quién hace el trabajo por sí solo? el canal iónico y también en parte, el nuclear (porque funciona como un factor de transcripción) ¿Quién necesita de toda una maquinaria adicional? el metabotrópico y el ligado a cinasas → por sí solo no hacen nada Canal iónico ligado a o ionotrópico Son habitualmente varias proteínas distintas que forman un poro o un canal. Hay cinco unidades de proteínas independientes entre sí, estas forman un poro. Encuentran un lugar para que se una la Ach, cuando esta se une el poro se abre y entra sodio o calcio, dependiendo de donde esté ubicado en el receptor. En el caso de GABAa, tienen similitudes estructurales que tienen como proteínas y tienen sitios de unión para GABAa receptor metabotrópico - es una sola proteína que pasa 7 veces por la membrana plasmática, es decir, es un receptor de 7 dominios transmembranales con un sitio amino terminal para que la proteína G se una. Cuando este se activa, la proteína G a su vez se activa y genera una cascada de respuesta. Es solo UNA gran proteína - la proteína G es distinta para cada receptor, dependiendo del tipo de proteína G es el tipo de actividad y respuesta que tiene ese receptor - tengo Gs como Gq tienen actividades estimulantes Se unen fármacos antihipertensivos, antipsicóticos, antiulcerosos, antihistamínicos. receptor ligados a cinasas - cuando se activa genera una cascada de fosforilaciones consecutivas que derivan en una respuesta, habitualmente en la transcripción G - La mayoría de los anticuerpos monoclonales, son fáciles de reconocer porque son fármacos que tienen una terminación UMAB. Estos bloquean receptores ligados a cinasas, son creados como perros de caza (fármacos más selectivos que hay) → el fármaco va a la sangre, lo busca y se une específicamente, su respuesta se basa en la unión antígeno – anticuerpo. son + caros - los inhibidores quinasas: son nuevos, bloquean las enzimas quinasas que están adentro. La terminación en el nombre es INIBI receptores nucleares Existen dos clases, los que se encuentran: - en el citosol: ligando como glucocorticoides, van en conjunto con el ligando - en el núcleo: unión de algunos derivados estrogénicos más hormonas tiroideas, VIT D, etc. Cada vez que se une al ligando, va junto al ligando hasta el ADN para modificar la transcripción, ese es tu trabajo. Otro receptor que existe: bombas, sistema proteicas que funcionan como bombas de flujo o para introducir algo a la célula. ¿Qué requiere una bomba para funcionar? ATP, por lo tanto, la célula no gasta ATP para introducir fármacos a alguna parte, por eso estos pasan por difusión simple o pasiva. - lo que hace la bomba, es arrancar el fármaco del interior, expulsar, se ve un sistema de defensa. Además, son sistemas para regular el flujo de iones. Por ej, si necesito sacar sodio/potasio de alguna parte, lo hago a através de una bomba - en el estómago se logran ver este tipo de bombas, esta bomba permite que tenga un ph estomacal muy bajo (ácido). Paciente con gastritis se le da omeprazol o lansoprazol, este va y se une a la bomba de forma irreversible, lo bloquea y reduce la producción de ácido clorhídrico en el estómago. Regulando el ph basal en el estómago. Fármaco sin receptor específico Existen fármacos que no requieren de receptores, el ejemplo más clásico es el carbón activado. Las pastillas de carbón activado se usa para detener la diarrea, ya que el carbón activado es una molécula muy grande que tiene muchas zonas donde puede unir o anclar moléculas distintas, de hecho tiene una área tan grande el carbón como sustancia que 50 gr de carbón activado (poco) en área de superficie podría distribuirse en 15 canchas de fútbol. Cuando un paciente se intoxica con un medicamento, y estos siguen en el estómago o intestino, una de las recomendaciones es que le de carbón activado, ya que este irá por el sistema digestivo, atrapará al fármaco y evitará que se absorba. El carbón nunca se va a absorber, en el caso de diarrea, el carbón atrapa agua y toxinas, por lo tanto con eso regula la fluidez de las deposiciones → no usa receptor El ácido salicílico es el propulsor que actualmente se usa para la remoción de verrugas o para sacar manchas de la piel, pero no tiene receptor. Monitorización Terapéutica de Drogas Definición y objetivos: Medición cuantitativa de drogas terapéuticas (fármacos) en suero/plasma/sangre total Concentración del fármaco entrega información para ajustar el régimen de tratamiento (dosificación) Concentración óptima – respuesta terapéutica deseada sin efecto adverso/toxicidad Permite seguir al paciente en el tiempo y modificar las dosis para obtener los mejores resultados clínicos Medimos el fármaco en la sangre porque queremos saber cómo se está absorbiendo, distribuyendo y metabolizando Porque hay una concentración óptima para generar una respuesta terapéutica Se necesita la balanza entre eficacia y seguridad, se necesita el equilibrio El medir los niveles en la sangre me permite ver el paciente en el tiempo, ver cómo responde a la dosificación que le estoy dando del fármaco ¿Por qué se mide la concentración plasmática para definir y monitorizar los niveles terapéuticos del fármaco?  Difícil medir concentración en el sitio de acción  Buena correlación entre la concentración plasmática del fármaco y el efecto deseado, incluso si la concentración plasmática puede ser una mala medida de la concentración tisular  La exposición al fármaco no se puede predecir a partir de la dosis El objetivo es mantener una adecuada concentración plasmática que resulte en una respuesta deseada Se mide en la sangre, en el plasma porque es difícil medirlo en el sitio de acción (neurona, hepatocito) es muy como agresivo llegar al sitio de acción por lo que se buscó una vía más fácil para medirlo Si hay cierta concentración en la sangre tengo una respuesta, un efecto deseado Tisular es el sitio de acción Los estudios de correlación de cuál es la concentración en la sangre ideal no está correlacionado con cuanta concentración hay en el sitio de acción, si no que habla del efecto Variabilidad inter e intraindividuo Una vez ajustada la dosis de un paciente, usando la MTD se minimizan las diferencias en la respuesta clínica debido a la variación de los procesos farmacocinéticos Estoy evaluando en la concentración plasmática Cuando mido la concentración me dice cuanto se perdió en metabolismo, cuanto se absorbió, no me habla si la respuesta, por ej si hay un problema con la proteína g Controlo o evaluó que paso en la farmacocinética , saber que están ocurriendo como deben los procesos, el monitoreo terapéutico está relacionado con eso Todos tomamos muchos medicamentos y nadie se anda midiendo los niveles plasmáticos Dolor de cabeza parto de la base que no puedo asumir que si tomo 500mg se me pasa más o menos y si tomo 1 se me pasa , si aumento la dosis del paracetamol más efecto, acá si es lineal pero no es en todos los casos En los medicamentos no es lineal, con cinéticas de saturación ahí miro Cuando tengo una respuesta objetivable Los antiepilépticos, como se si una persona que tiene epilepsia esta bien con su dosis de medicamento y no necesita menos, no puedes esperar a que le dé una crisis para saber que le diste poco medicamento, por eso es necesario medirlo