Régulation de la glycémie PDF

Régulation de la glycémie  Physiologie de l’homme nourri et à jeun 29 janvier 2025 Dr. Thierry Brun, Ph.D [email protected] Département de Physiologie Cellulaire et Métabolisme  Objectifs d’apprentissage Dans ce cours, nous traitons de la régulation de la glycémie e...

Régulation de la glycémie  Physiologie de l’homme nourri et à jeun 29 janvier 2025 Dr. Thierry Brun, Ph.D [email protected] Département de Physiologie Cellulaire et Métabolisme  Objectifs d’apprentissage Dans ce cours, nous traitons de la régulation de la glycémie en abordant les thèmes suivants:  L’homéostasie du glucose plasmatique  L’utilisation et la production de glucose  Le pancréas endocrine et la régulation de la sécrétion d’insuline  Rôles de l’insuline et du glucagon sur le métabolisme du glucose  Principales hormones de contre-régulation de l’insuline A la fin de ce cours, vous serez capable:  D’expliquer l’adaptation métabolique en phase absorptive, post- absorptive et pendant le jeûne court et prolongé  D’intégrer les grandes voies biochimiques métaboliques, telles que le métabolisme du glycogène, la néoglucogenèse et la cétogenèse (voir également les cours du Prof. P. Maechler) Références  Vander, Sherman, Luciano: Physiologie humaine  Moussard: livre de biochimie  Glycémie sur 24 h chez un sujet normal Période absorptive ou post-prandiale Période post- absorptive (jeûne physiologique) ~ 4 heures ~ 12 heures Repas Courtesy of Nicolas Baez  La glycémie doit être maintenue dans des limites étroites 2.8-3 mM 7 mM Hypoglycémie Hyperglycémie  La glycémie basale devrait se situer entre 4,5 et 7.0 mmol/l Glycémie normale : à jeun (ne rien manger ni boire sauf de l'eau depuis 8 heures) : inférieure à 5.6 mmol/l 2 heures après un repas (75g glucose) : inférieure à 7.8 mmol/l  Hypoglycémie si < 2.8-3.0 mmol/l chez les sujets normaux Effets immédiats: faim, transpiration, frissons, fatigue puis perte d’attention, confusions, coma et lésions cérébrales Glycémie anormale sur 24 h Pour info seulement Glycémie anormale (intolérance au glucose): à jeun (depuis 8 heures) : entre 5.6 et 6.9 mmol/l 2 heures après un repas (75g glucose) : entre 7.8 et 11.0 mmol/l Diabète (hyperglycémie): à jeun (depuis 8 heures) : égale ou supérieure à 7.0 mmol/l 2 heures après un repas/n’importe quel moment de la journée: égale ou supérieure à 11.1 mmol/l  Diabète (hyperglycémie) Effets à long terme (années), complications oculaires, rénales, nerveuses, circulatoires, glycation des protéines La glycémie résulte d’un dialogue entre les tissus Schwartz (2000) Science 289:2066 La glycémie résulte de l’équilibre entre la production et l’utilisation de glucose Sources de glucose Glucose alimentaire Néoglucogenèse Glycogénolyse GLUCOSE SANGUIN Utilisation du glucose Stockage du glucose Sous forme de glycogène par Utilisé pour la glycogénogenèse, ou sous production d’énergie forme de graisse par (ATP) lipogenèse 7 Définition des voies métaboliques du glucose  Glucose → pyruvate: glucose glycolyse  Pyruvate → ATP, CO2: glucose cycle de Krebs (TCA)  Glucose → glycogène: glucose-6P glycogène glycogénogenèse pentose  Glucose → acides gras: lipogenèse pyruvate  Glucose → riboses acides (nucléotides), NADPH TCA gras Voie des pentoses NADH CO2  Glycogène → glucose-6-P: ATP glycogénolyse  Glucose-6-P → glucose: néoglucogenèse  Utilisation de glucose par le cerveau glucose Le cerveau ne consomme que du glucose glucose (et des corps cétoniques en cas de jeûne prolongé) glucose-6P Il utilise 20 % du glucose total utilisé par l’organisme pyruvate Il oxyde complètement le glucose en CO2 + ATP TCA NADH CO 2 CO2 + ATP ATP  Utilisation du glucose par les globules rouges Les globules rouges n’ont pas de mitochondries glucose Ne font que de la glycolyse glucose 2, 3 – diphosphoglycérate (2,3- BPG, intermédiaire métabolique de la glycolyse) glucose-6-P joue un rôle important dans le transport d’oxygène (ligand de l’hémoglobine, ATP diminue son affinité pour O2 et stabilise la pyruvate forme désoxy, libération de l’O2 à proximité des tissus cibles) lactate lactate  Métabolisme des nutriments en fonction de l’état nutritionnel Phase absorptive (post-prandiale): - période d’env. 4 heures suite à un repas Phase post-absorptive (jeûne physiologique): - période d’env. 12 heures suivant la phase absorptive Jeûne: - période de non-alimentation dépassant ~ 16 heures  Métabolisme des nutriments en fonction de l’état nutritionnel Phase absorptive (post-prandiale) Que se passe-t’il pendant la phase absorptive? Variations du glucose et de l’insuline dans le plasma au cours de la journée + Insuline Période absorptive ou post-prandiale Glucose Meals Insuline Courtesy of Nicolas Baez Utilisation du glucose par différents organes pendant les 3h qui suivent un repas de 90 g de glucides 45 g = 50 % ~ 20% 45 g = 50 % Réserves d’énergie d’un homme nourri de 70 kg Énergie disponible (kcal) Organe Glucose ou Protéines Triglycérides glycogène mobilisables Sang 60 45 0 Foie 400 450 400 Cerveau 8 0 0 Muscle 1200 450 24’000 Tissu 80 135’000 40 adipeux 15 Les îlots de Langerhans: micro-organes régulateurs du glucose sanguin (cours Prof. C. Dibner) îlots de Langerhans DIABETE Insuline Pancréas humain Exocrine Glucagon Somatostatine Îlots de souris Courtesy of Prof. P. Maechler Le métabolisme du glucose est régulé par 2 hormones produites par le pancréas endocrine: l’insuline et le glucagon Les îlots de Langerhans sont dispersés dans le pancréas exocrine. La partie endocrine ne représente que 1-2% du pancréas (en nombre de cellules et en masse) La cellule b (bêta): détecteur du sucre Glucose Insuline Glucose Insuline Le glucose est le principal stimulus de la sécrétion d’insuline, hormone anabolique Mais son effet peut être modulé par d’autres facteurs: GIP = gastric inhibitory polypeptide ou glucose-dependent insulinotropic peptide GLP-1 = glucagon-like peptide-1  Une augmentation de la glycémie se traduit par une sécrétion d’insuline Le glucose pénètre dans la cellule b Est phosphorylé en G6P par la glucokinase Métabolisé en pyruvate, entre dans la mitochondrie et est oxydé en CO2 Production d’ATP, qui va fermer un canal K+ sensible à l’ATP Le K+ ne pouvant plus sortir, la cellule va se dépolariser activation des canaux calciques sensibles au potentiel de la cellule Augmentation de Ca++ exocytose des granules contenant l’insuline Multiplicité des effets biologiques de l’insuline et leurs spécificité tissulaire  Principales réactions de la phase absorptive Glucose Acides gras Acides aminés Glycérol CO2 + H2O Glycogène Triglycérides Protéines + énergie La plupart des cellules Autres cellules Glycogénogenèse Lipogenèse Synthèse de protéines  Utilisation du glucose par le foie: effets de l’insuline glucose Sous l’influence de l’insuline, le foie: augmente la synthèse de glycogène glucose-6P glycogène augmente la synthèse d’acides gras diminue sa production de glucose en pyruvate - diminuant la néoglucogenèse - diminuant la glycogénolyse TCA acides NADH gras Le foie produit moins de glucose; il en + ATP CO2 utilise plus  Utilisation du glucose par le muscle: effets de l’insuline glucose Dans le muscle, l’insuline: augmente le transport de glucose (GLUT4) glucose augmente la synthèse de glycogène glycogène (glycogène synthase) glucose-6P augmente la glycolyse (effet de masse) pyruvate lactate lactate TCA Autres effets de l’insuline: NADH - augmente la synthèse des protéines CO2 - diminue leur dégradation (catabolisme) + ATP - active la pompe Na+/K+ ATPase  Utilisation du glucose par les cellules adipeuses: effets de l’insuline glucose Dans les cellules adipeuses, l’insuline: augmente le transport de glucose glucose (GLUT4) augmente la synthèse d’acides gras et glucose-6-P leur estérification en triglycérides (acides gras synthétisés ou provenant des glycérol TG TG alimentaires hydrolysés par la LPL) pyruvate empêche l’hydrolyse des triglycérides TCA acides (lipolyse) réduction des taux d’acides CO2 gras gras dans le sang + ATP TG = triglycérides Glycérol doit être activé en glycérol-3- phosphate pour l’estérification en TG Utilisation du glucose par toutes les cellules. Transport par diffusion facilitée L’insuline stimule le transport du glucose dans le muscle squelettique, le cœur et le tissus adipeux (pas dans le foie) Présence d’un transporteur spécifique (GLUT4)  Régulation du métabolisme du glycogène par l’insuline Glycogène Glycogène Glycogène Glycogène Glycogène synthase synthase phosphorylase phosphorylase inactive active active inactive G1P INSULINE INSULINE G6P Glucose 28  Régulation du métabolisme du glycogène par l’insuline Glycogène Glycogène Glycogène Glycogène Glycogène synthase synthase phosphorylase phosphorylase inactive active active inactive déphosphorylée déphosphorylée G1P  Protéine  Protéine G6P phosphatase phosphatase INSULINE INSULINE Glucose Homéostasie de la glycémie: effet d’un repas Homéostasie de la glycémie: effet d’un repas Repas 2 heures après un repas (75g glucose) : inférieure à 7.8 mmol/l pour info seulement  Le manque absolu ou relatif d’insuline se traduit par un diabète Maladie métabolique caractérisée par une hyperglycémie, due à :  destruction auto-immune progressive des cellules β: diabète de type 1  une résistance à l’insuline des tissus périphériques (foie, muscles, tissu adipeux) ET d’un défaut de sécrétion d’insuline des cellules β : diabète de type 2 Pour info seulement  Diabète pour un patient: un avant 1922 et un après Leonard Thompson premier enfant à recevoir de l’insuline en janvier 1922 Pour info seulement  Homéostasie de la glycémie: effet d’un repas lors d’un diabète de type 1 Repas HYPERGLYCEMIE 2 heures après un repas (75g glucose) : égale ou supérieure à 11.1 mmol/l Pour info seulement  Métabolisme des nutriments en fonction de l’état nutritionnel Phase post-absorptive (jeûne physiologique) Que se passe-t’il pendant la phase post- absorptive ? Phase post-absorptive Phase absorptive Jeûne physiologique ~4h ~ 12 h repas - Catabolisme des substances de stockage - Synthèse de glucose par le foie Glycémie sur 24 h chez un sujet normal Période post-absorptive (jeûne physiologique) ~ 4 heures ~ 12 heures Glucose Insulin Adaptation métabolique dans l’état post-absorptif (jeûne physiologique) Phase Jeûne Post-prandiale Physiologique = absorptive ~ 4h = post-absorptif ~ 12h Insuline ++++ ++ Glucagon + +++ Régulation de la glycémie par le glucagon Glycémie Sécrétion de glucagon Cellules a pancréatiques Glucagon Glycogénolyse Néoglucogenèse Glucose Le glucagon agit principalement dans le foie AMPc Activation de la protéine kinase A (PKA) Phosphorylations enzymatiques + + + Néoglucogenèse cétogenèse Commence dès le 2ème Se produisent déjà pendant la phase post-absorptive Glycogénolyse jour de jeûne Régulation du métabolisme du glycogène hépatique par le glucagon GLUCAGON Glycogène  Protéine kinase A (PKA) Glycogène Glycogène Glycogène Glycogène synthase synthase phosphorylase phosphorylase inactive active active inactive phosphorylée phosphorylée G1P G6P G6Pase glucose sort de la cellule hépatique Glucose GLYCEMIE   Le glucagon augmente la glycémie, hormone hyperglycémiante Dans le foie, le glucagon augmente la glucose production de glucose en: - augmentant la glycogénolyse G-6Pase - augmentant la néoglucogenèse glucose-6P glycogène Il diminue la glycolyse et la synthèse de glycogène pyruvate Le glucagon augmente la cétogenèse TCA (dès le 2ème jour de jeûne) NADH CO2 Le foie relâche du glucose dans ATP le sang, ce qui permet de maintenir la glycémie  La sécrétion d’insuline et de glucagon est régulée de façon inverse par le glucose Gehrich et al. J Clin Invest 54:833, 1974 Pour info seulement Principales réactions de la phase post-absorptive Triglycérides Glycogène Protéines Acides Glycérol Glucose Glucose Acides aminés gras Glucose Acides aminés Glycogénolyse Lipolyse Protéolyse Néoglucogenèse Métabolisme du glucose au cours du jeûne physiologique (phase post-absorptive) Glucose utilisé (g/h) Exogène Période absorptive Néoglucogenèse Période post-absorptive Glycogène Heures Nutriment principal pour le cerveau Glucose Glucose  Voies métaboliques activées au cours du jeûne physiologique Production Utilisation Lactate-pyruvate Acides Néoglucogenèse: 25% Cerveau: 45% aminés Glycérol Muscle, cœur: 30% Glucose sanguin Foie, tractus digestif : 25% Glycogène Glycogénolyse: 75% Néoglucogenèse Selon la situation G-6Pase nutritionnelle et hormonale, le foie peut utiliser différents composés présents dans le sang pour faire du glucose (lactate, pyruvate, glycérol, acides aminés) Active durant le jeûne physiologique, augmente avec le jeûne court A lieu dans le foie, les reins et l’intestin La néoglucogenèse n’est pas l’inverse de la glycolyse ! (cf. 1 à 4) 47 Pendant le jeûne physiologique, puis court, la lipolyse du tissu adipeux produit du glycérol, substrats de la néoglucogenèse Intégration du métabolisme de la phase post-absorptive 49 Intégration du métabolisme (cours Prof. P. Maechler) 50  Métabolisme des nutriments en fonction de l’état nutritionnel Jeûne: Période de non-alimentation dépassant ~ 16 heures Que se passe-t’il pendant le jeûne court ? En absence d’apports nutritionnels, l’adaptation métabolique a pour but de: – Réserver le glucose pour les tissus qui en dépendent exclusivement (cerveau, globules rouges) – Mobiliser les acides gras comme source d’énergie pour les tissus qui peuvent les utiliser (muscle, myocarde, foie,..) – Préserver les protéines musculaires Rôle important des changements insuline/glucagon (rôle d’autres hormones de contre-régulation de l’insuline, comme le cortisol) Adaptation métabolique lors du jeûne Phase Jeûne Post-prandiale = absorptive ~ 4h + ++++ ++++ ++++ Métabolisme du glucose au cours d’un jeûne court Période absorptive ou post-prandiale Période post- absorptive (jeûne physiologique) Jeûne Court (16h-7j) Cétogenèse Pendant le jeûne court, le foie commence à produire des corps cétoniques pour épargner le glucose Dès 2 - 4 jours de jeûne: - plus de stock de glycogène (déjà après 24h-48h) - insuline basse, glucagon élevé - glucose bas - acides gras élevés - formation de corps cétoniques (acétone, acétoacétate, β-hydroxybutyrate) - Ils sont utilisés par le muscle, le myocarde et le cerveau comme source d’ATP Métabolisme du glucose au cours d’un jeûne prolongé Période absorptive ou post-prandiale Période post- absorptive (jeûne physiologique) Jeûne Prolongé > 7j Cétogenèse Au cours du jeûne prolongé, l’utilisation de glucose diminue au profit de celle des corps cétoniques Intégration du métabolisme en état de famine (dès 4-5 jours) 57  Métabolisme des nutriments en fonction de l’état nutritionnel Que se passe-t’il pendant la phase post-absorptive, puis pendant le jeûne?  Baisse d’insuline  Sécrétion d’hormones de contre-régulation de l’insuline Glucagon Adrénaline Cortisol Hormone de croissance  Risque d’hypoglycémie et hormones de contre- régulation de l’insuline 2.8-3 mM Hypoglycémie Catécholamines Rôles de l’adrénaline et du système nerveux sympathique Glycémie Stimulation de récepteurs au glucose dans le SNC Activité des nerfs Activité des nerfs sympathiques sympathiques Médullo-surrénale épinéphrine (adrénaline) Glycogénolyse Lipolyse Néoglucogenèse Glucose Glycogénolyse Acides gras Glycérol  Principales hormones de contre-régulation de l’insuline Glucagon Catécholamines Cortisol GH Glycogénolyse √ √ Néoglucogenèse √ √ √ √ Lipolyse √ √ √ Diminution utilisation de glucose par muscle et tissu adipeux √ √ GH = hormone de croissance