1. Régulation de la glycémie PDF - Biochimie clinique - 4e Année de Pharmacie

Explorations du 2022/2023 métabolisme des glucides 1.Régulation de la glycémie Biochimie Clinique 4e Année de Pharmacie Pr K. SEMRA (10 Pages) DEPARTEMENT DE...

Explorations du 2022/2023 métabolisme des glucides 1.Régulation de la glycémie Biochimie Clinique 4e Année de Pharmacie Pr K. SEMRA (10 Pages) DEPARTEMENT DE PHARMACIE-FACULTE FACULTE DE MEDECINE- UNIVERSITE CONSTANTINE 3 Chapitre: Exploration du métabolisme des glucides - 1. Régulation de la glycémie - Plan 1. Introduction 2. Sources et destinées du glucose sanguin 2.1. Origines du glucose sanguin 2. 2. Destinées du glucose sanguin 3. Régulation de la glycémie 3.1. Régulation pancréatique 3.1.1. L'insuline 3.1.2. Glucagon 3.2. Autres systèmes hyperglycémiants 3.2.1. Adrénaline 3.2.2. Cortisol 3.2.3. Hormone de croissance (GH) 3.2.4. Hormones thyroïdiennes 4. Conclusion 2 Pr K. SEMRA Chapitre: Exploration du métabolisme des glucides - 1. Régulation de la glycémie - 1. Introduction Le glucose est un hexose, appartenant aux glucides simples (oses), considéré comme l’un des métabolites énergétiques essentiels. Certains organes en ont une dépendance quasi exclusive ; particulièrement le cerveau et les globules rouges. L’homéostasie du glucose est définie par le maintien d’une concentration sanguine en glucose (glycémie), équilibrée et constante, que ce soit à jeun ou après des repas, en impliquant des mécanismes régulateurs complexes et étroitement liés. 2. Sources et destinées du glucose sanguin 2.1. Origines du glucose sanguin En situation de jeun Loin des repas alimentaires, le glucose a une origine endogène, il provient: - dans un premier temps ; du glycogène hépatique par glycogénolyse. Le foie est l'organe dont la teneur en glycogène peut être la plus élevée (10 à 12 % du poids frais). - dans un second temps ; de la néoglucogénèse hépatique, à partir des lactates, d’acides aminés glucoformateurs ou de glycérol libéré à partir des triglycérides du tissu adipeux. Le foie est le seul organe pouvant libérer du glucose libre (non phosphorylé) dans la circulation sanguine (grâce à l’enzyme glucose-6-phosphatase et à des mécanismes régulateurs spécifiques) ; représentant ainsi la seule forme de glucose capable de traverser passivement la membrane plasmique des cellules. En situation post-prandiale L'alimentation humaine comporte un apport en glucides qui représente environ 50 % de la ration énergétique, soit un apport moyen de 200 à 300 g/jour. Les glucides alimentaires sont de source principalement végétale. Les apports sont complétés par les laitages et les sucres raffinés. Une partie des glucides est apportée sous forme simple (fructose contenu dans les fruits). Cependant, la plupart des sucres simples sont représentés par les diosides tels le sucre de table saccharose (glucose-fructose) et le sucre du lait lactose (glucose-galactose). Une autre partie des glucides, en particulier ceux contenus dans les pommes de terre, les féculents, est apportée sous forme de polyosides (amidon). Les glucides alimentaires devront être hydrolysés avant d'être absorbés dans l'intestin. La digestion salivaire permet, sous l'action de l'amylase, d'hydrolyser les longues chaînes d'amidon en oligosides et diosides. Elle se poursuit sous l'action de l'amylase pancréatique. La digestion intestinale est l'étape définitive. Elle a lieu tout au long du grêle. Elle permet d'obtenir des oses à partir des oligosides et des diosides. Une fois hydrolysés en sucres simples, les glucides sont absorbés, grâce à un phénomène actif, par la muqueuse intestinale et déversés dans la circulation porte. L'absorption des sucres nécessite l'intégrité de la 3 Pr K. SEMRA Chapitre: Exploration du métabolisme des glucides - 1. Régulation de la glycémie - muqueuse intestinale. Elle est aussi liée à la température, au pH du milieu et à la présence conjointe d'autres produits absorbables (acides gras, peptides, acides aminés). Seulement le glucose, le galactose, le fructose et le sorbitol peuvent franchir la barrière intestinale et passer dans la circulation sanguine. 2. 2. Destinées du glucose sanguin Le glucose est : 1) le substrat énergétique préférentiel des cellules où il alimente la glycolyse donnant de l’ATP et du pyruvate, ce dernier rentre dans la mitochondrie où il est converti en acétyl-CoA, qui, soit :  il rejoint le cycle de l’acide citrique suivi de la chaîne respiratoire pour produire de l’énergie sous forme d’ATP afin de satisfaire les besoins énergétiques des cellules,  il rejoint les voies de biosynthèse des lipides (lipogénèse) lorsque le glucose est en excès et dépasse les besoins énergétiques des cellules, 2) mit en stocks sous-forme de glycogène au niveau du foie, du muscle strié et du muscle cardiaque. 3) précurseur de glycosaminoglycannes, de la voie des pentoses phosphates, etc….. Figure 1. Origines et destinées du glucose. Toutes les cellules peuvent capturer le glucose extracellulaire. Le glucose traverse la membrane plasmique grâce à des transporteurs membranaires fonctionnant selon un mécanisme de diffusion facilitée. Le déplacement du glucose s'effectue selon son gradient de concentration, sans consommation d'énergie; il est saturable et réversible. Ce transporteur constitue une famille d'isoformes présentant de très fortes homologies de séquence: le GLUT (GLUcose Transporteur) (Tableau 1.). 4 Pr K. SEMRA Chapitre: Exploration du métabolisme des glucides - 1. Régulation de la glycémie - Tableau 1. Transporteurs de glucose. Enfin, le glucose n’est éliminé dans les urines que si la glycémie dépasse le seuil de la réabsorption tubulaire rénale qui est de 1,80 g/L. 3. Régulation de la glycémie Des facteurs hormonaux hypo- ou hyperglycémiants régulent les variations de la glycémie afin de maintenir sa concentration au plus près de sa valeur physiologique. A l'état basal, au repos et à jeun, la circulation sanguine doit fournir au minimum 200 mg/mn de glucose. La glycémie varie de 0,7 à 1,1 g par litre de sang. Le cerveau et le système nerveux en consomment environ 60%, les éléments figurés du sang environ 20% et les muscles au repos environ 20%. 3.1. Régulation pancréatique Le pancréas agit comme un détecteur des variations de la glycémie. En cas d'hyperglycémie; il secrète l'insuline (hormone hypoglycémiante), à partir des cellules β des îlots de Langerhans et en cas d'hypoglycémie ; il secrète le glucagon (hormone hyperglycémiante), à partir des cellules α des îlots de Langerhans (figure 3.). Cette régulation constitue une phase d’attaque, donnant une réponse intense et rapide face aux variations de la glycémie. 5 Pr K. SEMRA Chapitre: Exploration du métabolisme des glucides - 1. Régulation de la glycémie - Figure 2. Rôle du pancréas dans la régulation de la glycémie 3.1.1. L'insuline  Structure L'insuline représente le système hypoglycémiant majeur. Protéine de 51 acides aminés (5 808 Da), composée d’une chaîne A (21 acides aminés) et d’une chaîne B (30 acides aminés) reliées par deux ponts disulfures. L’insuline est synthétisée sous forme d’un précurseur, la pré-proinsuline qui est très rapidement convertie en pro-insuline (86 acides aminés, 9 390 Da). Constituée d’une seule chaîne formée de trois régions appelées A, B, C.  Synthèse et stockage La proinsuline, transportée dans l’appareil de Golgi, est alors clivée par deux endopeptidases aux jonctions AC et BC (figure 3) ; une carboxypeptidase élimine ensuite les deux paires d’acides aminés situés aux deux points de clivage, générant alors : le C-peptide (correspondant aux 31 acides aminés (3020 Da), reliant les régions A et B de la proinsuline) et l’insuline. Le zinc contenu dans la cellule favorise la formation des Figure 3. Synthèse de l'insuline hexamères d'insuline. 6 Pr K. SEMRA Chapitre: Exploration du métabolisme des glucides - 1. Régulation de la glycémie - Les granules de stockage de l’appareil de Golgi contiennent de l’insuline ; du peptide C et de faibles quantités de proinsuline.  Sécrétion La sécrétion d’insuline dans le compartiment vasculaire s’accompagne donc de la libération d’une quantité équimolaire de C-peptide et d’une faible quantité de proinsulines, ainsi que d’une autre protéine : l’amyline (Islet Amyloid Polypeptide). La sécrétion est provoquée, physiologiquement par : - l'élévation de la glycémie (le glucose étant le stimulant fondamental), - certains acides aminés (leucine, arginine), - l'élévation du taux du K+ extracellulaire ou le blocage des canaux K+ déclenche la dépolarisation de la membrane et la stimulation de l'insulino-sécrétion. L'afflux intra- cellulaire du calcium ionisé est donc indispensable pour que se manifeste la réponse insulinique à un stimulus glucose. - les hormones gastro-duodénales : le tube digestif informe l’organisme de l’absorption imminente de glucose issu du bolus alimentaire en sécrétant des incrétines, comme le GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide). L'action insulino-sécrétrice induite par le glucose est plus marquée après ingestion qu'après injection intraveineuse. - les médicaments insulino-stimulateurs : les sulfamides hypo-glycémiants Le glucagon et les catécholamines sont des inhibiteurs de l’insulino-sécrétion. Figure 4. Mécanismes de la sécrétion de l'insuline L’insuline a une demi-vie plasmatique d’environ 4 minutes, le C peptide de 20-30 minutes, les proinsulines d’environ 90 minutes. Le catabolisme du C-peptide et de la proinsuline est 7 Pr K. SEMRA  Chapitre: Exploration du métabolisme des glucides - 1. Régulation de la glycémie - essentiellement rénal (environ 6 % du C-peptide produit est retrouvé intact dans les urines) tandis que le foie assure la majeure partie (environ les 2/3) du catabolisme de l’insuline.  Effets biologiques L’insuline manifeste son activité principalement sur le foie, les muscles et le tissu adipeux, mais affecte en réalité pratiquement tous les tissus de l’organisme de manière directe ou indirecte. La première étape de l'action de l'insuline sur les organes cibles se produit par sa fixation sur des récepteurs spécifiques membranaires. Leur affinité pour l'insuline est spécifique ; il existe un seuil d'action et un effet de saturation des sites. La fixation de l’insuline à ses récepteurs spécifiques active une tyrosine kinase qui phosphoryle d’autres d’autres protéines kinases, l’action intra-cellulaire est médiée par l'AMPc, le GMPc et le Ca ionisé à travers des réactions de phosphorylation et de déphosphorylation des protéines et des peptides messagers.  Effets sur l'anabolisme glucidique - Augmentation de l’entrée du glucose dans le muscle et le tissu adipeux, en stimulant la synthèse et la translocation des récepteurs GLUT4; - Augmentation de l’utilisation du glucose par les cellules, par glycolyse, en activant la glucokinase/Hexokinase hépatique, indirectement la phosphofructokinase-1 (PFK-1) par activation de la PFK-2 et augmentation du taux du F-2,6-biphosphate, un puissant activateur de la PFK-1. L'insuline active directement la pyruvate kinase (PK). Par opposition, l'insuline inhibe la néoglucogénèse hépatique par diminution des acides aminés qu'elle détourne vers la synthèse des protéines. - Augmentation de la glycogénogenèse par activation de la glycogène synthase et donc du stockage de glucose sous forme de glycogène, dans le foie et dans les muscles. Par opposition, elle inhibe la glycogénolyse par inhibition de la glycogène phosphorylase.  Effets sur l'anabolisme lipidique - Stimulation du passage des acides gras du sang vers les cellules adipeuses. - Augmentation de l’entrée du glucose dans les cellules adipeuses. - Activation d’enzymes qui catalysent la transformation du glucose en acides gras. - Stimulation du stockage des triglycérides.  L'anabolisme protidique - Augmentation de l’entrée d’acides aminés dans les cellules, avec diminution du niveau des acides aminés dans le sang. - Augmentation de la synthèse de protéines à partir de ces acides aminés. - Inhibition de la dégradation des protéines.  Action sur le potassium 8 Pr K. SEMRA Chapitre: Exploration du métabolisme des glucides - 1. Régulation de la glycémie - - L'insuline favorise l'entrée du potassium dans les cellules musculaires et hépatiques par stimulation de la Na+, K+-ATPase. De ce fait, elle tend à entraîner une hypokaliémie. Elle a le même effet sur le magnésium. 3.1.2. Glucagon Il s’agit d’une hormone peptidique, secrétée par les cellules α des îlots de Langerhans du pancréas.  Effets sur le catabolisme glucidique - Augmentation de la glycogénolyse hépatique massive et intense par activation de la glycogène phosphorylase et inhibition de la glycogénosynthèse hépatique par inhibition de la glycogène synthase. - Activation de la néoglucogénèse par la levée de l'inhibition de la fructose 1,6 biphosphatase par la diminution de la concentration en fructose 2,6 biphosphate et Inhibition de la glycolyse par inhibition de la pyruvate kinase.  Effets sur le catabolisme lipidique - Il augmente la mobilisation des acides gras du tissu adipeux en stimulant l'enzyme triacylglycérol lipase. Les acides gras sont alors disponibles en grandes quantités et sont catabolisés par les tissus périphériques préservant le glucose libéré pour le fonctionnement du cerveau. 3.2. Autres systèmes hyperglycémiants 3.2.1. Adrénaline - L'adrénaline est une catécholamine sécrétée par la médullosurrénale en réponse à un stress. Elle agit sur le foie et le tissu adipeux de façon identique à celle du glucagon. Son action est rapide et intense identique à celle du glucagon. Elle agit en plus sur le muscle 9 Pr K. SEMRA Chapitre: Exploration du métabolisme des glucides - 1. Régulation de la glycémie - strié où elle active la glycogénolyse et la glycolyse pour les besoins énergétiques des muscles en activités. 3.2.2. Cortisol - Le cortisol: hormone glucocorticoïde synthétisée par la corticosurrénale, assure une action hyperglycémiante par activation de la néoglucogénèse à partir des acides aminés issus de la protéolyse induite par le cortisol. Il active la lipolyse. 3.2.3. Hormone de croissance (GH) - L'hormone de croissance: elle a une action tardive, à des concentrations élevées elle est diabétogène en inhibant la glucokinase et en stimulant la néoglucogénèse. Elle freine la lipolyse 3.2.4. Hormones thyroïdiennes - Les hormones thyroïdiennes: elles potentialisent l'effet du glucagon et de l'adrénaline. Elles stimulent la néoglucogénèse et la glycogénolyse. 4. Conclusion Les glucides et principalement le glucose ; représentent une part importante dans la ration alimentaire et dans le métabolisme énergétique de la cellule. La compréhension des mécanismes régulateurs de la glycémie reste fondamentale pour l’étude des pathologies liées aux hyper et hypoglycémies et leurs explorations. 10 Pr K. SEMRA