Funzione dei Tubuli Renali PDF

FUNZIONE DEI TUBULI RENALI Escrezione urinaria = Filtrazione glomerulare - Riassorbimento + Secrezione RIASSORBIMENTO: dal lume tubulare al sangue (capillari peritubulari) SECREZIONE: dal sangue al lume tubulare TUBULO PROSSIMALE Riassorbimento “obbligatorio”...

FUNZIONE DEI TUBULI RENALI Escrezione urinaria = Filtrazione glomerulare - Riassorbimento + Secrezione RIASSORBIMENTO: dal lume tubulare al sangue (capillari peritubulari) SECREZIONE: dal sangue al lume tubulare TUBULO PROSSIMALE Riassorbimento “obbligatorio” dell’acqua (70%) Riassorbimento Glucosio e AA (100%) Riassorbimento Fosfati e Bicarbonati (90%) ANSA DI HENLE Concentrazione delle Urine: Meccanismo di Moltiplicazione e di Scambio Controcorrente TUBULO DISTALE e DOTTO COLLETTORE: Riassorbimento “facoltativo” dell’acqua (controllo ormonale) e dei soluti D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  FUNZIONE DEI TUBULI RENALI A livello dei tubuli renali il 99% circa del filtrato glomerulare viene riassorbito tramite meccanismi sia passivi che attivi (questi ultimi responsabili dell’elevato consumo di ossigeno a livello renale). Al contrario della filtrazione glomerulare, il riassorbimento e la secrezione sono fenomeni molto selettivi che contribuiscono alla regolazione del bilancio idro-elettrolitico di tutto l’organismo. La maggior parte dei fenomeni di riassorbimento si verificano a livello del tubulo prossimale. Qui glucosio e AA vengono totalmente riassorbiti, mentre bicarbonati e fosfati vengono riassorbiti per il 90%. Al riassorbimento dei soluti si accompagna il riassorbimento dell’acqua per richiamo osmotico. Al tubulo prossimale segue l’ansa di Henle che si approfonda dalla corticale alla midollare con la sua branca discendente e risale dalla midollare alla corticale con la sua branca ascendente. In questa zona le urine si concentrano tramite un aumento della concentrazione dei soluti nell’interstizio midollare mantenuto dal cosiddetto meccanismo di moltiplicazione controcorrente in associazione al meccanismo di scambio controcorrente tra interstizio midollare e vasa recta. Nella parte finale del nefrone, costituita dal tubulo distale e dal dotto collettore, si stabilisce la concentrazione finale delle urine e l’eventuale riassorbimento ulteriore di acqua e sodio che è sotto il controllo di ormoni quali l’ADH e l’aldosterone. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia BILANCIO DEL SODIO PRINCIPALE CATIONE DEL LEC Liquido interstiziale e Plasma MANTENIMENTO VOLUME DEL LEC MANTENIMENTO DELLA VOLEMIA MANTENIMENTO DELLA PA Bilancio positivo à Espansione del volume del LEC à Aumento Pa, Edema Bilancio negativo à Contrazione del volume del LEC à Diminuzione Pa CONTENUTO di Na+ CONCENTRAZIONE di Na+ IPERNATRIEMIA: Na > 145 mEq/L IPONATRIEMIA: Na < 136 mEq/L D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  BILANCIO DEL SODIO Di tutte le funzioni del rene, il riassorbimento del sodio (Na+) è la più importante, considerato che l’Na+ è il principale catione del LEC che consiste del plasma e del liquido interstiziale. La quantità di Na+ nel LEC determina il volume del LEC che, a propria volta, determina il volume di plasma, il volume ematico e la pressione arteriosa. I meccanismi renali coinvolti nel riassorbimento di Na+, quindi, sono critici per mantenere un normale volume del LEC, un normale volume ematico e una normale pressione arteriosa. Ogni giorno, i reni devono assicurare che l’escrezione di Na+ sia esattamente uguale al suo introito, tramite un processo chiamato bilancio del Na+. Ad esempio, per rimanere in una situazione di bilancio del Na+, un soggetto che ingerisce 150mEq di Na+ al giorno deve eliminare esattamente 150mEq di Na+ al giorno. Se l’escrezione Na+ è inferiore all’introito, il soggetto ha un bilancio del Na+ positivo. In questo caso, una quantità extra di Na+ viene ritenuta nel corpo, principalmente nel LEC. Quando il contenuto di Na+ nel LEC aumenta, vi è un aumento del volume del LEC cioè espansione del volume del LEC. Aumentano anche il volume ematico e la pressione arteriosa e può esservi edema. Al contrario, se l’escrezione di Na+ è maggiore dell’introito di Na+, si ha un bilancio negativo del sodio. Quando l’eccesso di Na+ è perso dal corpo, c’è una diminuzione del contenuto di Na+ nel LEC, diminuzione del volume del LEC o contrazione del volume del LEC con diminuzione del volume ematico e della pressione arteriosa.  BILANCIO DEL SODIO Deve essere fatta un’importante distinzione tra contenuto di Na+ del corpo (che determina il volume del LEC) e concentrazione di Na+. La concentrazione di Na+ è determinata non solo dalla quantità di Na+ presente ma anche dal volume di acqua. Ad esempio, un soggetto può avere un aumentato contenuto di Na+ ma una normale concentrazione di Na+ se il contenuto di acqua aumenta proporzionalmente. Oppure, un soggetto può presentare un’aumentata concentrazione di Na+ con un normale contenuto di Na+ se il contenuto di acqua diminuisce. In quasi tutti i casi, le variazioni della concentrazione di Na+ sono causate da cambiamenti del contenuto corporeo di acqua piuttosto che dal contenuto di Na+. Il rene regola il riassorbimento di Na+ e acqua con meccanismi distinti. Ø > Na+ à > H20 à Natriemia costante Ø = Na+ à < H2= à Natriemia aumenta IPERNATRIEMIA https://www.msdmanuals.com/it-it/professionale/malattie-endocrine-e-metaboliche/ squilibri-elettrolitici/ipernatriemia IPONATRIEMIA https://www.msdmanuals.com/it-it/professionale/malattie-endocrine-e-metaboliche/ squilibri-elettrolitici/iponatriemia?query=iponatriemia D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia BILANCIO DEL SODIO D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  MECCANISMI DI TRASPORTO DEL SODIO L’Na+ è liberamente filtrato attraverso i capillari glomerulari e di seguito riassorbito lungo tutto il nefrone. L’escrezione di Na+ è inferiore all’1% del carico filtrato e ciò corrisponde al riassorbimento netto di più del 99% del carico filtrato. TCP: maggior parte del riassorbimento dell’Na+ à 2/3 (o il 67%) del carico filtrato sono riassorbiti. Nel TCP il riassorbimento di acqua è sempre legato al riassorbimento del Na+ e il meccanismo è descritto come isosmotico. AH (branca asc. Spessa): riassorbimento 25% del carico filtrato di Na+, ma è impermeabile all’acqua. TCD e DC: riassorbimento circa 8% del carico filtrato. La porzione iniziale del tubulo contorto distale riassorbe circa il 5% del carico filtrato e, come la branca ascendente spessa, è impermeabile all’acqua. La parte finale del tubulo contorto distale e i dotti collettori riassorbono il rimanente 3% del carico filtrato e sono responsabili della regolazione fine del riassorbimento di Na+ che assicura il bilancio del Na+. à Azione dell’ormone aldosterone che regola il riassorbimento di Na+. Come è stato già spiegato, affinché un soggetto mantenga il bilancio dell’Na+.  RIASSORBIMENTO TUBULARE Il riassorbimento tubulare di acqua e soluti avviene tramite meccanismi sia attivi che passivi e determina il passaggio di sostanza da: 1. lume tubulare -> liquido interstiziale; questo passaggio può avvenire sia per via transcellulare, cioè la sostanza entra dal lato apicale della cellula ed esce dal lato basolaterale; sia per via paracellulare, cioè la sostanza attraversa gli spazi (giunzioni serrate o tight-junctions) presenti tra una cellula e l’altra. 2. Liquido interstiziale -> capillari peritubulari; questo passaggio è regolato da meccanismi simili a quelli che si verificano al capo venulare dei capillari periferici (forze di Starling). Ripassare i meccanismi di trasporto TRASPORTO ATTIVO PRIMARIO: Na+-K+ ATP-asi; H+-K+ ATP-asi; Ca2+-ATP-asi TRASPORTO ATTIVO SECONDARIO: Simporto/Antiporto - trasporto attivo + trasportatore TRASPORTO PASSIVO: gradiente elettrochimico e diffusione facilitata RICHIAMO OSMOTICO: acqua (dalla zona a minore contenuto di soluti a quella a maggiore contenuto di soluti) D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  RIASSORBIMENTO DI SODIO Grandi quantità di sodio vengono riassorbite a livello del tubulo prossimale, soprattutto per via transcellulare. Qui il riassorbimento di sodio permette il riassorbimento di diversi soluti (simporto) e la secrezione di H+ nel lume tubulare (antiporto), oltre che il riassorbimento obbligatorio dell’acqua per osmosi. Lume tubulare Interstizio Capillare peritubulare Cellula epiteliale 1 3 Na+ 2 K+ 2 3 Na+ Na+ H2O H2O 1. La pompa Na+-K+ ATP-asi posta a livello della membrana basolaterale delle cellule epiteliali trasporta Na+ dalla cellula all’interstizio in scambio con K+. 2. Si crea un gradiente elettrochimico tra lume tubulare e cellula che spinge il Na+ ad entrare nella cellula (anche tramite i trasportatori dei simporti). 3. Na+ è pompato fuori dalla pompa e viene riassorbito dall’interstizio ai capillari peritubulari tramite foze di starling. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia RIASSORBIMENTO DI GLUCOSIO 1. Il sodio entra per gradiente elettrochimico (creato dalla pompa Na+-K+ ATP-asi) dentro la cellula; la presenza di un cotrasportatore presente nell’orletto a spazzola del lato luminale della cellula permette l’entrata del glucosio (o degli AA) dentro la cellula contro il gradiente di concentrazione. 2. Il glc diffonde dalla membrana basolaterale all’interstizio per diffusione facilitata. 3. Il glc entra nei capillari tubulari passivamente. Alcune sostanze vengono secrete nei tubuli per trasporto attivo secondario in antiporto: es. secrezione attiva di ioni H+ accoppiata al riassorbimento di Na+ nel tubulo prossimale. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia RIASSORBIMENTO DI BICARBONATO D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  RIASSORBIMENTO DI ACQUA A livello del tubulo prossimale, il riassorbimento di sodio si accompagna al riassorbimento di acqua per osmosi. Infatti, i vari processi di riassorbimento determinano un aumento dell’osmolarità nello spazio interstiziale con conseguente richiamo di acqua: RIASSORBIMENTO OBBLIGATORIO. L’acqua riesce a passare sia per via transcellulare che attraverso le tight junctions. Nel passaggio paracellulare l’acqua riesce anche a trascinare con sé piccoli ioni (trascinamento da solvente). Il riassorbimento di sodio influenza dunque sia il riassorbimento di acqua che di piccoli soluti. A livello della branca ascendente dell’ansa di Henle la permeabilità all’acqua è virtualmente assente, quindi, nonostante l’elevato gradiente osmotico, l’acqua non viene riassorbita. Nelle porzioni più distali del nefrone, le tight junctions diventano molto strette e quindi meno permeabili all’acqua che non riesce a passare per richiamo osmotico. Qui è necessario l’intervento dell’ormone anti-diuretico (ADH o vasopressina) che permette i passaggio di acqua indipendentemente dal gradiente osmotico. RIASSORBIMENTO DI CLORO Il riassorbimento di cloro si attua per diffusione passiva attraverso la via paracellulare per gradiente sia chimico che elettrico in seguito al riassorbimento di sodio e acqua. Il cloro può anche essere riassorbito in simporto col sodio attraverso la membrana luminale. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  RIASSORBIMENTO DI UREA Anche l'urea è riassorbita passivamente dal tubulo per gradiente di concentrazione. Infatti, il riassorbimento del’acqua determina un aumento della concentrazione dell’urea nel tubulo e quindi la creazione di un gradiente di concentrazione che stimola il riassorbimento. A livello del dotto collettore il riassorbimento dell’urea è attuato tramite specifici trasportatori. Dell’urea filtrata, solo il 50% circa è riassorbito a livello tubulare, mentre la parte restante è escreta con le urine. GRADIENTE-TEMPO Le sostanze che vengono riassorbite passivamente non sono soggette a carico tubulare massimo, ma il loro riassorbimento è limitato dal gradiente elettrochimico, dalla permeabilità della membrana, dal tempo di permanenza del liquido contenente la sostanza nel tubulo e quindi dalla velocità del flusso tubulare. In questo caso si parla di GRADIENTE-TEMPO. Il riassorbimento di sodio è regolato dal gradiente-tempo nel tubulo prossimale, dove dipende dalla concentrazione dello ione (proporzionale al riassorbimento) e dalla velocità del flusso (inversamente proporzionale al riassorbimento). Nelle porzioni distali del nefrone il riassorbimento del sodio è controllato da ormoni e mostra un carico tubulare massimo. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia PORZIONE INIZIALE del TUBULO PROSSIMALE D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia PORZIONE FINALE del TUBULO PROSSIMALE D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  TUBULO PROSSIMALE PRIMO TRATTO Riassorbimento dal tubulo al sangue di: Sodio tramite una pompa Na+-K+ ATP-asi situata a livello della membrana basolaterale delle cellule tubulari. Piccoli soluti in simporto con il sodio: glucosio, AA, fosfato, lattato. Bicarbonato. Acqua tramite richiamo osmotico dovuto al riassorbimento dei soluti: riassorbimento obbligatorio. Secrezione dal sangue al tubulo di: Ioni idrogeno (H+) trasportati con sistemi di antiporto con il sodio e cui consegue il riassorbimento di bicarbonato. SECONDO TRATTO Riassorbimento dal tubulo al sangue di: Cloruro, per via transcellulare (antiporto Na+-H+/Cl-) o per via paracellulare (diffusione passiva). Il riassorbimento del cloruro crea un gradiente elettrico che favorisce il riassorbimento dello ione sodio. Secrezione dal sangue al tubulo di: Anioni e cationi organici, sali biliari, ossalati, urati, catecolamine, tossine, farmaci (penicillina, salicilati). D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  ANSA DI HENLE TRATTO DISCENDENTE SOTTILE: MOLTO PERMEABLE ALL’ACQUA E POCO AI SOLUTI. Qui si verifica il riassorbimento del 20% dell’acqua filtrata per osmosi. Il liquido tubulare diventa ipertonico. TRATTO ASCENDENTE SOTTILE: IMPERMEABILE ALL’ACQUA MA PERMEABILE AI SOLUTI, specialmente sodio e cloro che si muovono per gradiente di concentrazione. Il liquido tubulare diventa prima isotonico e poi ipotonico man mano che vengono riassorbiti i soluti. La presenza della pompa N+-K+ ATP-asi sulla membrana basolaterale mantiene un basso livello di Na+ intracellulare in modo da creare un gradiente favorevole per il passaggio di sodio dal lume alla cellula. TRATTO ASCENDENTE SPESSO: IMPERMEABILE ALL’ACQUA MA PERMEABILE AI SOLUTI, riassorbe attivamente il 25% del carico di sodio, cloro e potassio. Inoltre, qui si verifica il riassorbimento di altri ioni quali calcio, magnesio e bicarbonati. Il riassorbimento di sodio è mediato dal COTRASPORTATORE 1Na+,2Cl-,1K+ (NKCC) che usa l'energia rilasciata dalla diffusione secondo gradiente del sodio all’interno della cellula per consentire il riassorbimento di potassio nella cellula contro gradiente di concentrazione. Il cotrasportatore è inibito da farmaci detti diuretici dell’ansa (es. furosemide). Qui si verifica anche un antiporto Na+-H+ a livello della membrana luminale che media il riassorbimento di Na+ e la secrezione di H+. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia MECCANISMO DI MOLTIPLICAZIONE CONTROCORRENTE Permette di modificare l’osmolarità dell’urina in relazione alle necessità dell’organismo: Urina ipo-osmotica: riassorbimento di soluti non accompagnato da riassorbimento di acqua Urina iper-osmotica: riassorbimento di acqua non accompagnato da riassorbimento di soluti La possibilità di modificare l’osmolalità e la quantità di urina prodotta, si verifica grazie alla particolare struttura a forcina dell’Ansa di Henle che possiede una branca discendente e una branca ascendente in cui il flusso ha direzione opposta e vi è una diversa permeabilità ad acqua e soluti. Per concentrare le urine è necessario richiamare acqua dai tubuli tramite la creazione di un ambiente fortemente iperosmotico nell’interstizio, specialmente a livello dei nefroni midollari che sono più lunghi e quindi hanno la capacità di creare un gradiente maggiore. Branca discendente: l’acqua va dal tubulo all'interstizio Branca ascendente: i soluti vanno dal tubulo all’interstizio -> aumenta l’osmolalità dell’interstizio -> si crea un gradiente di concentrazione tra branca discendente e interstizio -> l’aumento dei soluti determina a propria volta l'uscita di acqua dalla branca discendente (permeabile all'acqua) all'interstizio D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia Man mano che altro fluido arriva all'ansa, nella branca discendente si forma liquido iper-osmotico poiché l’acqua sta uscendo verso l’interstizio. Nel tratto ascendente, quindi, si avrà fuoriuscita di soluti dal tubulo (che è iperosmotico) all’interstizio, la cui osmolalità continua a crescere. A livello della forcina dell'ansa l'osmolalità è molto elevata, poiché è stata eliminata l'acqua (1200 mOsm), mentre all'uscita dell'ansa il liquido è ipo-osmotico, poiché sono stati eliminati i soluti (100 mOsm). L’ulteriore riassorbimento di acqua o soluti si avrà a livello di tubulo distale e collettore sotto il controllo di vasopressina ed aldosterone. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  MECCANISMO DI SCAMBIO CONTROCORRENTE Al meccanismo di moltiplicazione controcorrente si associa il meccanismo di scambio controcorrente con i vasa recta, che decorrono parallelamente all'ansa di Henle e irrorano la midollare del rene. Essi, formati come l'ansa da una branca discendente e da una ascendente, man mano che si approfondano nella midollare, si mettono in equilibrio con l'interstizio perdendo acqua e riassorbendo soluti. Segmento discendente iniziale: osmolalità circa 300 mOsm Zona midollare: equilibrio tra sangue e interstizio iper-osmotico -> acqua dai vasi all'interstizio (per diluirlo) -> soluti dall'interstizio ai vasi A livello della papilla l’osmolalità del sangue dei vasa recta e quella dell'interstizio è di 1200 mOsm. Segmento ascendente: l'osmolalità dell'interstizio sta diminuendo, quindi l'acqua viene riassorbita e i soluti invece diffondono dai vasi all'interstizio, in modo da conservare il gradiente nell'interstizio. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  MECCANISMO DI SCAMBIO CONTROCORRENTE Effetto singolo L’effetto singolo si riferisce alla funzione della branca ascendente spessa dell’ansa di Henle. Nella branca ascendente spessa, l’NaCl è riassorbito tramite il cotrasportatore Na+-K+- ATPasi. Poiché la branca ascendente spessa è impermeabile all’acqua, l’acqua non è riassorbita insieme all’NaCl, diluendo quindi il liquido tubulare nella branca ascendente. L’NaCl che è trasportato fuori dalla branca ascendente spessa, entra nel liquido interstiziale aumentando l’osmolarità. Poiché la branca discendente è permeabile all’acqua, l’acqua fluisce fuori dalla branca discendente fino a quando la sua osmolarità aumenta a livello del liquido interstiziale adiacente. Quindi, come risultato dell’effetto singolo, l’osmolarità della branca ascendente diminuisce e l’osmolarità del liquido interstiziale e della branca discendente aumentano. L’ADH aumenta l’attività del cotrasportatore Na+-K+-ATPasi e, quindi, aumenta l’effetto singolo. Se i livelli di ADH sono elevati (es. disidratazione), il gradiente osmotico cortico-papillare è aumentato; in condizioni in cui i livelli di ADH sono bassi (es. diabete insipido centrale) il gradiente osmotico cortico-papillare è diminuito. Flusso di Liquido Tubulare Poiché la filtrazione glomerulare è un processo continuo, il fluido scorre continuamente attraverso il nefrone. Man mano che nuovo liquido entra nel tratto discendente del tubulo prossimale, un uguale volume di fluido deve lasciare il tratto ascendente ed entrare nel tubulo distale. Il nuovo liquido che entra nel tratto discendente avrà un’osmolarità di 300 mOsm/L perché esso proviene dal tubulo prossimale. Allo stesso tempo, il fluido ad alta osmolarità nel tratto discendente (creato dall'effetto singolo) viene spinto verso il basso nell’ansa di Henle. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  MECCANISMO DI SCAMBIO CONTROCORRENTE La Fase 1 corrisponde all’effetto singolo. Man mano che l’NaCl viene riassorbito dalla branca ascendente e depositato nel liquido interstiziale circostante, l'acqua è lasciata indietro nella branca ascendente. Come risultato, l’osmolarità del fluido interstiziale aumenta a 400 mOsm/L e il fluido nella branca ascendente è diluito fino a 200 mOsm/L. Il liquido nella branca discendente si equilibra con il liquido interstiziale e anche la sua osmolarità diventa di 400 mOsm/L. La Fase 2 rappresenta il flusso di liquido. Nuovo liquido con una osmolarità di 300 mOsm/ L entra nella branca discendente dal tubulo prossimale e un uguale volume di fluido si sposta dalla branca ascendente. Come risultato di questo spostamento, il liquido ad alta osmolarità nella branca discendente (400 mOsm/L) viene spinto in basso verso l’apice dell’ansa di Henle. Anche in questa fase iniziale, si può notare come il gradiente osmotico cortico-papillare inizi a svilupparsi. La Fase 3 è di nuovo l’effetto singolo. L’NaCl viene riassorbito dalla branca ascendente e depositato nel liquido interstiziale mentre l'acqua è lasciata indietro nella branca ascendente. L’osmolarità del fluido interstiziale e della branca discendente aumenta e si somma al gradiente che era stato creato nei passaggi precedenti. L'osmolarità del fluido della branca ascendente diminuisce ulteriormente (diluizione). La Fase 4 rappresenta nuovamente il flusso di liquido. Nuovo fluido con un’osmolarità di 300 mOsm/L entra nella branca discendente dal tubulo prossimale sostituendo il liquido della branca ascendente. Come conseguenza di questo spostamento, il fluido ad alta osmolarità nella branca discendente viene spinto in basso verso l’apice dell’ansa di Henle. Il gradiente di osmolarità è ora più grande di quanto non fosse nella Fase 2. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia Questi due passaggi fondamentali vengono ripetuti fino a quando è stabilito il gradiente cortico- papillare completo. La dimensione del gradiente osmotico cortico-papillare dipende dalla lunghezza dell’ansa di Henle. Nell’Uomo, l'osmolarità del liquido interstiziale all’apice della curva dell’ansa di Henle è di 1200 mOsm/L D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  SCAMBIO CONTROCORRENTE I vasa recta partecipano allo scambio controcorrente, processo passivo che aiuta a mantenere il gradiente. I vasa recta sono liberamente permeabili ai piccoli soluti e all’acqua che possono muoversi consentendo un efficiente scambio controcorrente. Il sangue che entra nella parte discendente dei vasa recta ha un’osmolarità di 300 mOsm/L. Man mano che il sangue scorre lungo il tratto discendente, si equilibra con il fluido interstiziale che ha un’osmolarità sempre maggiore (gradiente osmotico cortico-papillare). Poiché i vasa recta sono capillari, i piccoli soluti quali NaCl e urea diffondono nel tratto discendente e l’acqua fuoriesce permettendo al sangue nella parte discendente dei vasa recta di equilibrarsi osmoticamente con il fluido interstiziale circostante. Nella curva dei vasa recta, il sangue ha un’osmolarità pari a quella del fluido interstiziale all’estremità della papilla, 1.200 mOsm/L. Nel tratto ascendente, si verificano gli eventi opposti. Man mano che il sangue scorre nel tratto ascendente, esso è esposto a un fluido interstiziale con un’osmolarità decrescente. I piccoli soluti diffondono fuori dal tratto ascendente e l’acqua diffonde dentro. Il sangue nel tratto ascendente dei vasa recta si equilibra con il fluido interstiziale circostante. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia MOLTIPLICAZIONE E SCAMBIO CONTROCORRENTE D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia RICIRCOLO DELL’UREA  RICIRCOLO DELL’UREA Il ricircolo dell’urea dai dotti collettori midollari interni è il secondo processo che contribuisce alla costituzione del gradiente osmotico cortico-papillare. Il meccanismo del ricircolo dell'urea è spiegato nella Figura. I numeri cerchiati sulla figura sono correlati alle seguenti fasi: FASE 1: Nei dotti collettori della corticale e della midollare interna, l’ADH aumenta la permeabilità all'acqua, ma non aumenta la permeabilità all’urea. Come risultato, l'acqua viene riassorbita dai dotti collettori della corticale e della midollare interna, ma l’urea resta nel liquido tubulare. FASE 2: Questo effetto diverso dell’ADH sulla permeabilità dell’acqua e dell’urea nei dotti collettori della corticale e della midollare interna provoca un aumento della concentrazione di urea nel liquido tubulare. FASE 3: Nei dotti collettori della midollare interna, l’ADH aumenta la permeabilità all'acqua e aumenta il trasportatore per la diffusione facilitata dell’urea, l’UT1 (in contrasto con il suo effetto soltanto sulla permeabilità all'acqua nei dotti collettori della corticale). FASE 4: Poiché la concentrazione di urea nel liquido tubulare è stata aumentata dal riassorbimento dell'acqua nei dotti collettori della corticale e della midollare interna, si è creato un elevato gradiente di concentrazione per l'urea. In presenza di ADH, i dotti collettori della midollare interna possono trasportare urea e questa diffonde lungo il suo gradiente di concentrazione nel liquido interstiziale. L’urea che sarebbe stata altrimenti escreta viene riciclata nella midollare interna, dove è aggiunta al gradiente osmotico cortico-papillare. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  RICIRCOLO DELL’UREA Come è implicito in questo meccanismo, il ricircolo di urea dipende anche dall’ADH. Quando i livelli di ADH sono alti, come nella deprivazione da acqua, si verificano gli effetti della permeabilità differenziata e l’urea ricircola nella midollare interna, sommandosi al gradiente osmotico cortico-papillare. Quando i livelli di ADH sono bassi, come quando beviamo acqua o nel diabete insipido centrale, gli effetti della permeabilità differenziata non si verificano e l’urea non viene riciclata. L'effetto positivo dell’ADH sul ricircolo di urea è il secondo meccanismo attraverso il quale l’ADH aumenta il gradiente osmotico cortico-papillare (il primo è la stimolazione del cotrasporto Na+-K+-2Cl- e l'effetto singolo della moltiplicazione controcorrente). Così, il gradiente osmotico cortico-papillare è maggiore quando i livelli di ADH sono alti (ad esempio, privazione di acqua o SIADH) rispetto a quando i livelli di ADH sono bassi (ad esempio quando si beve o nel diabete insipido centrale). TUBULO DISTALE e DOTTO COLLETTORE 1. L'ADH del sangue si lega al rec. V2 cellule principali 2. Attivazione AC --> cAMP 3.e 4. cAMP --> PKA --> fosforilazione strutture intracellulari 5.e 6. Inserimento AQP2 membrana luminale cellule principali --> aumento permeabilità all’acqua D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia ADH o VASOPRESSINA D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  TUBULO DISTALE Il tubulo distale ha la funzione di riassorbire sodio, potassio e cloro. Il tratto iniziale del tubulo distale è impermeabile all’acqua e all’urea. Quindi, riassorbe soluti lasciando indietro l’acqua che diluisce il liquido tubulare. Per questa ragione, la parte iniziale del tubulo distale è chiamata segmento diluente corticale. Nella PORZIONE INIZIALE del tubulo distale viene riassorbito il 5% del carico filtrato di sodio. Un trasportatore Na+-Cl- trasporta il sodio dal lume tubulare alla cellula. Da qui il sodio passa all’interstizio tramite la pompa Na+-K+ ATP-asi posta nella membrana basolaterale. Il Cl- seguirà il sodio passivamente attraverso canali posti nella membrana basolaterale. I diuretici tiazidici inibiscono il trasportatore Na+-Cl- La seconda metà del tubulo distale e il tubulo collettore corticale hanno la funzione di regolare il finale assorbimento di sodio, potassio e acqua. Qui sono presenti cellule principali e cellule intercalate. Le cellule principali assorbono sodio e acqua dal lume e secernono potassio tramite una Na+- K+-ATPasi posta nella membrana basolaterale di ogni cellula che provoca: i) diminuzione concentrazione intracellulare di sodio -> entrata di sodio dal lume alla cellula; ii) aumento concentrazione intracellulare di potassio -> uscita di potassio dalla cellula al lume secondo gradiente di concentrazione. Le intercalate riassorbono k e secernono h nel lume tubolare. Le cellule intercalate secernono H+ tramite una H+-ATP-asi nel lume tubulare. H20+CO2 -> H2CO3 -> H+ + HCO3- In questo modo la secrezione di H+ si accompagna al riassorbimento di bicarbonato e questo meccanismo è fondamentale per regolare l’equilibrio acido-base. Rispetto al processo di secrezione di H+ che si verifica nel tubulo prossimale, qui, la pompa permette di vincere un elevatissimo gradiente di concentrazione. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  Nella porzione finale del tubulo distale e nel tubulo collettore corticale il riassorbimento di sodio in scambio con il potassio è controllato dall’ALDOSTERONE. La permeabilità dell'acqua nella porzione finale del tubulo distale è controllata dall’ADH: il relazione alle necessità dell’organismo l’ADH permette o meno il riassorbimento di acqua controllando così il grado diluizione o concentrazione delle urine. Sulle cellule principali agiscono i diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene). Tra questi, gli antagonisti dell'aldosterone competono con il sito recettoriale perciò inibiscono l'azione dell'aldosterone sul riassorbimento di sodio e secrezione di potassio; i bloccanti del canale del sodio inibiscono direttamente l'ingresso del sodio nei canali del sodio presenti sulle membrani luminali e quindi riducono la quantità di sodio che può essere trasportata attraverso la membrana basolaterale dalla Na+-K+-ATPasi con conseguente diminuzione delle secrezione di K+ nel lume. DOTTO COLLETTORE MIDOLLARE Sede dell’elaborazione finale del’urina, tramite la regolazione di riassorbimento/ eliminazione di acqua e soluti. Anche qui la permeabilità all’acqua è controllata dai livelli di ADH. Aumento ADH -> Aumento riassorbimento acqua, riduzione volume urinario e concentrazione dei soluti Il dotto collettore è IMPERMEABILE ALL’UREA che quindi viene riassorbita nell’interstizio midollare favorendo l’ulteriore concentrazione delle urine. Anche il dotto collettore secerne attivamente H+ ed è fondamentale per il controllo dell’equilibrio acido-base. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  Condizioni di diuresi 1) Dal tubulo prossimale arriva liquido iso-osmotico (riassorbimento di soluti e acqua). 2) Dal tratto discendente sottile dell’ansa di Henle viene riassorbita acqua e il liquido tubulare si concentra. A livello dell’apice dell’ansa, il liquido tubulare è iperosmotico come l’interstizio, ma con prevalenza di sali mentre nel liquido interstiziale è maggiore la concentrazione dell'urea. 3) Il tratto ascendente sottile è impermeabile all'acqua ma non ai soluti. Escono i sali ed entra urea, ma in minore quantità per cui il liquido tubulare risulta diluito. 4) Il tratto ascendente spesso è impermeabile ad acqua e urea ma permette il riassorbimento di sali nell’interstizio. Quindi, si verifica un’ulteriore diluizione del liquido tubulare. 5) Il tubulo distale ed il dotto collettore sono permeabili ai sali, che vengono riassorbiti, ma impermeabili all’urea che resta nel liquido tubulare. In condizioni di diuresi idrica non vi è secrezione di ADH, quindi l’acqua non può essere riassorbita -> diluizione del liquido tubulare. 6) Il dotto collettore midollare permette il riassorbimento di sali ma è poco permeabile all'acqua ed all'urea, quindi solo una piccola quantità di acqua viene riassorbita. 7) Viene eliminata una grande quantità di urina ipo-osmotica. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  Condizioni di anti-diuresi 1) Liquido tubulare iso-osmotico 2) Riassorbimento acqua dal tratto discendente sottile dell’ansa -> liquido tubulare iper-osmotico 3) Riassorbimento di sali e secrezione di urea nel tratto ascendente sottile -> liquido tubulare diluito 4) Riassorbimento di sali nel tratto ascendente spesso -> ulteriore diluizione liquido tubulare 5) Vista al presenza di ADH, viene riassorbito il liquido. Il liquido tubulare avrà la stessa osmolalità dell’interstizio, ma prevale la presenza di urea rispetto ai sali. 6) L’osmolalità aumenta dalla corticale alla midollare (da 300 a 1200 mOsm). Poiché gran parte del NaCl è stato riassorbito ed essendo la porzione iniziale del dotto impermeabile all'urea anche in presenza di ADH, l'urea rimane nel liquido e la sua concentrazione aumenta man mano che viene riassorbita l’acqua. Solo una piccola parte di urea viene riassorbita nel’ultimo tratto del dotto. 7) Viene eliminata una piccola quantità di urina molto concentrata. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  DIABETE INSIPIDO CENTRALE NEFROGENICO à ipernatriemia, poliuria, polidipsia Sindrome da inappropriata secrezione di ADH o SIADH à Iponatriemia da diluizione D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  Il rilascio di ALDOSTERONE è stimolato da: ALDOSTERONE Aumento della concentrazione extracellulare ormone steroideo prodotto dalla zona di K+ glomerulare della corticale del surrene Diminuzione della pressione arteriosa Diminuzione del flusso a livello della macula densa Formazione di nuovi canali sulla membrana luminale per il riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio Aumento della permeabilità al sodio al lato luminale Formazione di nuove pompe Na+-K+ ATP- asi sul lato basolaterale Morbo di Addison: marcata perdita di sodio e accumulo di potassio Morbo di Conn o tumori ipersecernenti: ritenzione di sodio e deplezione di potassio La regolazione del potassio è più sensibile all’aldosterone, quindi lievi variazioni nella secrezione di aldosterone, provocano alterazioni della kaliemia. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONE D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia  ANGIOTENSINA II Ormone vasocostrittore ad azione ipertensivante. Viene secreto per diminuzioni del carico di sodio e diminuzione della volemia (emorragia o perdita di liquidi corporei). Stimola il riassorbimento di sodio e acqua a livello dei tubuli renale tramite diversi meccanismi: 1. Stimolazione della secrezione di aldosterone: l’AT-II fa parte del sistema ipertensivante renina-AT-aldosterone. L’aldosterone stimola il riassorbimento di Na+ e quindi di acqua a livello delle parti distali del nefrone in scambio con il K+ 2. Vasocostrizione arteriole efferenti: determina riduzione della pressione idrostatica nei capillari peritubulari e quindi aumentato riassorbimento di sodio, specialmente a livello dei tubuli prossimali. Inoltre, riduce il FPR con conseguente aumento della FF e della pressione oncotica nei capillari peritubulari (-> aumento del riassorbimento) 3. Stimolazione diretta del riasssorbimento di sodio a livello tubulare: stimola l’espressione della pompa Na+-K+ ATP-asi della membrana basolaterale dell'epitelio tubolare e lo scambiatore Na+-H+ nella membrana luminale -> stimolazione del trasporto di sodio sia a livello luminale che basolaterale. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia PEPTIDE NATRIURETICO ATRIALE L’aumento del volume di sangue determina uno stiramento delle cellule degli atri cardiaci le quali producono ANP. Questo determina inibizione del riassorbimento di sodio e acqua a livello tubulare e conseguente natriuresi all scopo di riportare i valori pressori alla normalità. SISTEMA ORTOSIMPATICO Determina: : 1. Contrazione arteriole renali -> riduzione VFG -> diminuita escrezione di sodio e acqua 2. Aumento del riassorbimento di sodio a livello tubulare 3. Stimolazione del sistema renina-AT-aldosterone Complessivamente, stimola il riassorbimento di acqua e sodio ed ha quindi un effetto ipertensivante. D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia D. Puzzo – Lezioni di Fisiologia