Psykofarmakologi for Psykologi-studenter UiO (Kort Versjon) Høst 2024 PDF

Kurs i psykofarmakologi for psykologi- studenter UiO ( kort versjon) Seniorforsker professor dr. med. Lars Tanum Psykiatrisk forskning & utvikling Akershus Universitetssykehus Typer av psykotrope legemidler Antidepressiva Anxiolytika Antipsykotika Antiepile...

Kurs i psykofarmakologi for psykologi- studenter UiO ( kort versjon) Seniorforsker professor dr. med. Lars Tanum Psykiatrisk forskning & utvikling Akershus Universitetssykehus Typer av psykotrope legemidler Antidepressiva Anxiolytika Antipsykotika Antiepileptika Litium Depressive syndromer Unipolar depressiv episode Dystymi Bipolar depresjon Kortvarig tilbakevendende depresjon (BRDS) Premenstruell dysforisk lidelse «Glutamat-assosiert depresjon» Typer av angstlidelser Generalisert angstlidelse Panikk lidelse Tvangslidelser (OCD) Sosial fobi Post-traumatisk stresslidelse (PTSD) Simpel fobi Blandet angst/depressiv lidelse Farmakologisk behandling av angst og depresjon Felles plattform ved farmakologisk behandling ved angst og depresjon Antidepressiva primær behandling Felles etiologi og sårbarhetsfaktorer  Behandlingseffekt ved angst og depresjon Lettere tilstander – Medikamenter = kognitiv terapi psykoterapi = støtteterapi Alvorlige tilstander – Medikamenter bedre enn psykologisk behandling – Ulike terapiformer tilnærmet samme effekt Best resultat: Medikamenter + samtale terapi Antidepressive legemidler 1. generasjon medikamenter – Tricycliske antidepressiva 2. generasjon medikamenter – Tolvon, Fevarin, Aurorix, Seroxat, Cipramil, Cipralex, Fontex, Zoloft, Efexor, Edronax, Remeron, Wellbutrin, Brintellix Ingen signifikant forskjell i antidepressiv effekt når doseringsintervall utnyttes Betydelig forskjell i bivirkningsprofil, tolerabilitet og toxisitet  Norske retningslinjer for bruk av antidepressiva Start behandling med et 2. generasjonspreparat! Behandling av depresjoner. Nytt om legemidler, SLK Mars 1996; suppl.1 Dosevalg antidepressiva Tricycliske 150-225mg Tolvon (mianserin) 90-150mg Remeron 15-60mg Edronax 8-10mg Cymbalta 60-120mg Wellbutrin 300-450mg Efexor 75-375mg Dosevalg II Aurorix 300-600mg Fevarin 100-250mg Seroxat 20-60mg Cipramil 20-60mg Fontex 20-80mg Cipralex 10-20 mg Zoloft 50-200mg Brintellix 5 - 20 mg Dosering ved depresjon og angst Alltid individuell og avhenger av: – Kjønn / alder – Klinisk respons / bivirkninger – Tidligere respons på antidepressiver – Måling av legemiddelmengde i blod Dosering Antidepressiver kan doseres raskt opp, men alltid langsomt ned – Langsom lineær nedtrapping reduserer residiv frekvens Bruk samme dose under vedlikeholdsbehandlingen Vedlikeholdbehandling Bør vare 6-8 måneder etter remisjon av kliniske symptomer Husk å beholde samme dose Dosen kan økes dersom økende symptomer Alltid langsom seponering Unipolar depresjon: en neurotropisk hypotese u Redusert neuronal funksjon i hippocampus og prefrontale cortex kan forklare depressive symptomer u Redusert / endret signalmønster i deler av frontal- lappen u Regenerasjon og reetablering av normal neuronal kommunikasjon i disse regioner hever depresjonen Fossati et al., Europ. Neuropsychopharmacol. (2004); 14: S503-10. Neuronal dysfunksjon som respons på stress u Stress kan utløse eller forverre depresjon og andre stemningslidelser u Kronisk stress fører til atrofi nerve-ender eller forandring av nevron-funksjon i hippocampus1-5 u Stress reduserer nevrogenese og øker cortisol6-9 u Stress reduserer utslipp av trofiske nervefaktorer (BDNF) i hippocampus10-11 1.Sapolsky RM, et al. J.Neruosci. 1985;5(5)122-1227 6. Gould E, et al. J Comp Neurol. 1991;313(3):479-485 2.Wolley CS, et al, Brain Res 1990;531(1-2)225-231 7. McEwen BS et al. Br. J Psychiatry. 1992;(suppl 15):18-23 3. Watanabe Y, et al. Brain Res. 1992:588 (2):341-345 8. Gould E, et al. J Neurosci. 1992;12(9):3642-3650. 4. Magarinos AM, McEwen BS. Neuroscience. 1995;69(1):83-88 9. Gould E, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(6):3168-3171 5. Radley JJ, et al. Neuroscience. 2004;125(1):1-6 10. Smith MA et al. J Neurosci. 1995;15(3pt 1):1768-1777 11. Nibuya M, et al. J Neurosci. 1995;15(11):7539-7547 Biologiske og psykologiske faktorer Genetisk disposisjon Psykososiale Sårbarhet påkjenninger Sykdom  STRESS Genetic factors Barndom trauma Respons Hypercortisolemi Pro-inflammatoriske cytokines Neuronal Astrocyte apoptosis apoptosis Red. neuronal Induksjon av IDO reparasjon Økning av [redusert DNF] Quinolin syre i microglia Redusert neural funksjon DEPRESJON Hvordan virker antidepressiva? u Reopptakshemning i synapse gir økt tilbud av serotonin eller noradrenalin /dopamin u Induserer økning av BDNF / nervevekstfaktorer u Stimulert morfologisk regenerasjon u Reduserer cortisolnivå og re-normaliserer hormonell funksjon i thyroidea, hypofyse og binyrer u Anti-inflammatorisk effekt (mikro-inflammasjon)  Antidepressiva og immunsystemet u AD reduserer frisettingen av pro-inflammatoriske immunmolekyler (særlig cytokiner) og øker frisettingen av anti-inflammatoriske mediatorer u Særlig hemning av sentral (mikro-) inflammasjon Depresjon: oppsummering u Depresjon er hovedsakelig et resultat av funksjonsendring i nevroner / atrofi av nevroner / gliaceller i særskilte hjerneavsnitt u Slike strukturelle og nevrokjemisk forandring er hoved- etiologen og fokus for behandling av depresjon u Antidepressiva stimulerer nevrotropiske effekter som indusert av depresjon og normalisering av hormonfunksjon Duman RS. Neuromolecular Med. 2004;5(1):11-25 Depresjon – en modell sykdom? u Depresjon viser at grensene mellom somatikk og psykiatri er kunstige og muligens uhensiktsmessige i et neurovitenskapelig lys u Antidepressiva er ”anti-stress”midler med en ”somatisk virkeprofil” og skiller seg fra andre typer psykotrope legemidler u Finnes det somatiske indikasjoner for antidepressiva?  Anxiolytika Benzodiazepiner Buspiron (Buspar) Pregabalin (Lyrica) Gabapentin (Neurontin) Hydroxyzin (Atarax)  Benzodiazepiner I Norge alprazolam (xanor): 1- 8 mg diazepam (valium) 5 - 20 mg oksazepam(“sobril”) 10-40 mg clonazepam (rivotril) 2-8 mg nitrazepam (apodorm/mogadon) 5-10mg flunitrazepam (flunipam/rohypnol) 1-2 mg midazolam (dormicum inj) (Zopliclone / Zolpidem)  Benzodiazepiner Benzodiazepiner binder seg uselektivt til alfa1+2+3 subreseptor på postsynaptisk GABA reseptor kompleks i hele kroppen Ulike bezodiazepiner modulerer dette komplekset forskjellig Hemmer nevronal eksitasjon gjennom økt nevronal klorid permeabilitet.  Benzodiazepiner forts. Frigjør GABA som virker anxiolytisk, sedativt, anti- konvulsivt, muskel-relaxerende, hypnotisk og amnestisk Påvirker nervesystemet og indre organer Gir adaptasjon og avhengighet GABA reseptor påvirkes av ulike stoffer slik som alkohol og barbiturater Variater i molekylstruktur og farmakokinetikken påvirker den kliniske effekten Buspiron (non-benzo anxiolytikum) Buspiron (buspar) er selektiv 5HT1A- agonist Langsom innsetttende effekt (2-3 uker) Mindre sedativ og muskel-relaxerende enn benzo. Har yohimbin- liknende effekt, kan utløse panikk anfall. Dose: 15-60 mg (2-3 doser). Trappes opp. Andre anxiolytica (non-benzo) Hydroxizin (Atarax) H1- antagonist med anxiolytisk, sedativ og kløestillende effekt Brukes mest ved blandings symptomatologi Dose: 20-150 mg (2-3 doser)  Antiepileptika Antiepileptika virker stemnings-stabiliserende AE særlig ved bipolar lidelse Brukes i smertemedisin Kan kombineres med antidepressiver  Antiepileptika relevante for behandling innen psykiatri klonazepam (Rivotril) lamotrigin (Lamictal) karbamazepin (Tegretol) topiramat (Topimax) valproinsyre (Orfiril) gabapentin (neurontin) pregabalin (Lyrica) Hvilke psykiatriske tilstander kan behandles med antiepileptika? Bipolare lidelser Schizoaffektive lidelser Kramper ved avvenning fra alkohol /narkotika Organisk betinget psykiatriske syndromer  Litium Stimulerer serotonerg frisetting og forsterker effekten av serotonerge medikamenter Øker sensitiviteten for antidepressiva postsynaptisk Øker serotoninfrigjøring i hippocampus Øker syntesehastigheten av serotonin i nevronene Ved depresjonsbehandling er det postulert et terapeutisk vindu for litium på 0,2-0,4 Ved bipolar lidelse er vinduet 0,5 – 1,0  Psykoser Schizofrenier Paranoid psykose /paranoia Reaktive psykoser Akutte og forbigående psykoser Schizoaffektive psykoser Kjemisk induserte psykoser Hjerneorganiske psykoser  Behandling av psykoser Primært behandling med antipsykotika Kan kombineres med antidepressiva Kan kombineres med antiepileptika  Antipsykotika Tradisjonelle (typiske) antipsykotika – Høydoserte – Lavdoserte Nyere (atypiske) antipsykotika Antipsykotika, høydoserte Klorpromazin (Largactil) Levopromazin (Nozinan) Dixyracin (Esucos) Tioridazin (Melleril) Klorprotixen (Truxal) Antipsykotika, lavdose (typiske) Perfenazin (Trilafon) Proklorperazin (Stemetil) Haloperidol (Haldol) Flupentixol (Fluanxol) Zuklopentixol (Cisordinol) Antipsykotika, atypiske Klozapin (Leponex) Olanzapin ( Zyprexa) Quetiapin (Seroquel) Ziprasidon ( Seldox) Amisulprid (Solian) Risperidon (Risperdal) Aripiprazol (Abilify) Sertindol (Serdolect) Lurasidon (Latuda) Virkningsmekanismer Alle antipsykotika er primært dopamin antagonister med særlig affinitet til postsynaptisk dopamin 2-reseptor. Virker innen flere områder i hjernen Observert variasjon i antipsykotisk effekt og tolerabilitet mellom ulike legemidler De fire dopaminerge baner i hjernen a) Nigrostriatale bane b) Mesolimbiske bane c) Mesokortikale bane d) Tuberoinfundibulære bane Dopaminsystemet Styrer multiple funksjoner i hjernen Modulerer motorisk aktivitet Modulerer sterke emosjonelle påvirkninger Modulerer affekt og stemningsleie Modulerer kognitiv funksjon og kapasitet Modulerer hormoner (prolactin) Nyere vs. konvensjonelle antipsykotika Nyere antipsykotika kan benevnes som ”serotonin-dopamin antagonister” Potent 5HT-2A antagonist (hetero-reseptor) Gir mer målrettet dopaminerg påvirkning med D-2- reseptor antagonisme vesentlig i det mesolimbiske system Mindre dopaminerge bivirkninger Annen profil på øvrige reseptorsystemer  dopamine neuron dopamine Substantia 5HT2A nigra receptor serotonin 5HT2A receptor serotonin neuron Raphe 11-18 Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000) Ulike antipsykotika - farmakologiske ikon 5HT2a 5HT2a 5HT2a 1 1 1 2 2 quetiapin klozapin olanzapin D1 D1 D2 D2 D2 5HT2A 5HT2A 1 1 1 2 haloperidol risperidon ziprasidon 5HT2C D2 D2 D2  In vitro og in vivo reseptorprofiler Olanzapine Risperidone In vitro In vivo In vitro In vivo Receptor type Clozapine D1 In vitro In vivo D2 5-HT2 1 Muscarinic Arnt & Skarsfeldt, Neuropsychopharmacology 1998 Atypiske AP forsterker NMDA ”evoked respons” i pyramidalcellene i mediale PFC Jardemark et al. Nord J Psychiatry 2002; 56,20.  Effekten av 10 nyere antipsykotika brukt ved schizofreni 0,70 0,60 0,50 0,40 Favors Effect Size d SGA 0,30 P = 2x10-8 0,20 -12 0,10 P = 4x10-7 P = 2x10 P = 2x10-9 0,00 P = 0.03 -0,10 -0,20 P = NS P = NS P = NS -0,30 P = NS P = 0.08 Favors FGA le e ine e ne le e e e e pin in on on rid rid zo do pi ap ap ip lp id id te ra tia rtin oz nz er ox isu as Zo ip ue Se sp Cl la ip pr m Am Q Ar O Re Ri Zi Davis et al. Arch Gen Psychiatry 2003 PANSS Total Change from Baseline: Risperidone Arms ▪ 6 mg Risperidone (RIS HD) was more effective in reducing PANSS total scores than 2 mg Risperidone (RIS LD) ▪ Pimavanserin co-therapy with 2 mg risperidone (PIM/RIS) was also effective; -23.0 point reduction in total PANSS (p=0.007 vs. RIS LD) ▪ Pimavanserin co-therapy response similar to RIS HD * * * * * Hvordan bør antipsykotika brukes? u Vedvarende betydelig stimulering av D1 reseptorer og NMDA reseptorkompleks med lav grad av nedregulering (lav Cmax) u Vedvarende moderat hemning av mesolimbiske D2 reseptorer uten kompensatorisk oppregulering ( lav Cmax) Kommentarer u Prefrontal stimulering av D1 reseptor og mulige NMDA sub-reseptorkomplekser viktig effekt ved nyere antipsykotika u Hemning av D2 mesolimbisk sideordnet farmakologisk effekt u Ulike antipsykotika har signifikant forskjellig reseptor bindingsprofil og dermed klinisk profil u Ulike antipsykotika brukes ikke i ekvipotente doser