Fundamentos de la Psicobiología I - Tema 3 & 4 - PDF

FUNDAMNETOS DE LA PSICOBIOLOGÍA I TEMA 3: GENÉTICA MOLECULAR 1. CRECIMIENTO/REPRODUCCIÓN CELULAR Los seres vivos se caracterizan por su capacidad de crecer y reproducirse. Las células, también crecen y se reproducen mediante un proceso conocido como división celular en el cual su material genético,...

FUNDAMNETOS DE LA PSICOBIOLOGÍA I TEMA 3: GENÉTICA MOLECULAR 1. CRECIMIENTO/REPRODUCCIÓN CELULAR Los seres vivos se caracterizan por su capacidad de crecer y reproducirse. Las células, también crecen y se reproducen mediante un proceso conocido como división celular en el cual su material genético, DNA, se reparte entre dos nuevas células hijas. En los organismos unicelulares, aumenta el número de individuos en la población. En las plantas y animales multicelulares, la división celular es el procedimiento por el cual el organismo crece, partiendo de una sola célula, y los tejidos dañados son reemplazados y reparados. ADN El ADN es la mayor de las moléculas de los seres vivos, pues contine toda la información del individuo. En el s.h hay 23 parejas de cromosomas; su longitud ADN de la célula es de 2 m; longitud real: 200m (10000 veces menor). Ácido nucleico formado por un ácido fosfórico, una base nitrogenada y una pentosa. → Modelo de la doble hélice de Watson y Crick. → El empaquetamiento del ADN es un mecanismo de control de la expresión de los genes; no permite la entrada de topoisomerasas, por lo tanto, no se pueden hacer copias. Cuando se encuentra en forma de cromatina (desenrollado) sí se pueden hacer copias. En los cromosomas, el material genético se encuentra organizado en secuencias de nucleótidos llamadas genes. Los genes portan información esencial para el funcionamiento de la célula y, por lo tanto, deben distribuirse en forma equitativa entre las células hijas. CICLO CELULAR las células eucarióticas pasan a través de una secuencia regular de crecimiento y división llamada ciclo celular que inicia en el instante en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas. Hay factores de los que depende el inicio: − Unicelulares: los nutrientes. − Pluricelulares: factores de crecimiento (células vecinas o del torrente sanguíneo: interleuquinas; eritropoyetinas. Regulan el crecimiento y división celular; influyen en la supervivencia celular, la diferenciación, la migración, etc.y regulan la expresión de los genes que codifican las ciclinas y las quinasas), factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento nervioso... Fases: 1) Interfase: para pasar de una fase a otra se necesitan proteínas que regulan el ciclo celular: quinasas (qdC), dependientes de las ciclinas: ciclinas G1 (iniciación de la fase S); ciclinas M (iniciación de la mitosis). Factor promotor de la Mitosis: FMP. 1.1 Fase G1: período de intensa actividad bioquímica, es la fase de crecimiento citoplasmático/mayor variabilidad. La célula adquiere nutrientes del medio y sintetiza enzimas y otras proteínas. Las organelas se replican, así como otras moléculas y estructuras citoplasmáticas también aumentan en número; en consecuencia, la célula crece en tamaño. Algunas estructuras son sintetizadas por la célula; entre estas se encuentran microtúbulos, microfilamentos de actina y los ribosomas. Las estructuras membranosas como el aparato de Golgi, los lisosomas, las vacuolas y las vesículas se derivan del retículo endoplasmático, el cual se renueva y aumenta en tamaño por la síntesis de proteínas y lípidos. También hay replicación de mitocondrias y cloroplastos previamente existentes. 1.2 Fase S: replicación/duplicación del DNA. Dado que el ADN lleva la información genética de la célula, antes de la división celular deben generarse dos juegos o complementos de ADN idénticos para ser repartidos entre las dos células hijas. Durante la interfase el ADN, asociado a las proteínas llamadas histonas, constituye la cromatina y debe encontrarse en forma desenrollada en largas y delicadas hebras para que se lleve a cabo:  la replicación del ADN: comienza en una secuencia de nucleótidos particular en el cromosoma (origen de la replicación). Ocurre bidireccionalmente por medio de dos horquillas de replicación que se mueven en direcciones opuestas. Las helicasas desenrollan la doble hélice en cada horquilla de replicación y las proteínas de unión a cadena simple estabilizan las cadenas separadas. Las topoisomerasas, relajan el superenrollamiento de la hélice, ya que cortan las cadenas por delante de las horquillas de replicación y luego las vuelven a unir. Para que pueda comenzar la replicación se necesita una secuencia de cebador de RNA (sinetizado por la enzima RNA primasa), con susbases correctamente apareadas con la cadena molde. La adición de nucleótidos de DNA a la cadena es catalizada por las DNA polimerasas; estas enzimas sintetizan nuevas cadenas sólo en la dirección 5' a 3', añadiendo nucleótidos uno a uno al extremo 3' de la cadena creciente. Dos cadenas: adelantada y rezagada; la replicación de la cadena adelantada es continua, pero la replicación de la cadena rezagada es discontinua. En la cadena rezagada, los fragmentos de Okazaki se sintetizan en la dirección 5' a 3'. La enzima DNA ligasa une fragmentos de Okazaki contiguos. En el proceso de replicación del DNA se pierden nucleótidos en los extremos de las moléculas de DNA lineales. En algunas células eucarióticas, esta pérdida es compensada por la actividad de la enzima telomerasa. En el curso de la síntesis de DNA, la DNA polimerasa corrige los errores, retrocediendo cuando es necesario para eliminar nucleótidos que no estén correctamente apareados con la cadena molde. Otros errores en el DNA ocurren en forma independiente del proceso de replicación y son usualmente reparados por distintos mecanismos. 1.3 Fase G2: gran actividad metabólica (crecimiento citoplasmático). Síntesis algunas proteínas esenciales para la división celular y ensamblaje de todas las estructuras del citoesqueleto que participan en la división celular. *Centrosoma: en la interfase se encuentra al lado del núcleo, es la estructura organizadora de los microtúbulos. En el centro del centrosoma se encuentran los centriolos; replicación de centriolos: − G1: separación de los centriolos. − S: crecimiento perpendicular a los antiguos de los nuevos centriolos. − G2: se completa el crecimiento de los centriolos Ambos pares en el mismo complejo hasta que comienza la mitosis, donde se dividen en dos centrosomas 2) División celular (Fase M): compuesta por la cariocinesis (mitosis o meiosis) y citocinesis. 2.1 Mitosis: fase más breve; reparto del material genético y su distribución equitativa en dos núcleos distintos. Previo a la mitosis la célula tiene que crecer y fabricar las infraestructuras necesarias. El paso de G2 a la Mitosis se inicia cuando se forma el complejo ciclina M-quinasa dependiente de ciclina. Sus fases suponen una manipulación del ADN: − Profase: los cromosomas se condensan, los centriolos comienzan a alejarse del núcleo y entre ellos. Hay cambios en el citoesqueleto; formación del huso mitótico. − Prometafase: desintegración de la membrana nuclear. Comienza el movimiento de los cromosomas. − Metafase: los cromosomas se alinean en el ecuador del huso mitótico ; placa ecuatorial. − Anafase: muy breve. Cuando todos los cromosomas están alineados en el ecuador. Separación de las cromátidas. Alejamiento de los centrosomas. − Telofase: cromosomas en proximidades del centrosoma. Recomposición de la membrana nuclear. Alargamiento del citoesqueleto. 2.2 Citocinesis: separación del citoplasma en dos células hijas. TEORÍA CROMOSÓMICA DE LA HERENCIA 2.3 Meiosis: es una de las formas de reproducción celular. Es un proceso, en el cual una célula diploide (2n) experimentará dos divisiones celulares sucesivas, con la capacidad de generar cuatro células haploides (n). Este proceso se lleva a cabo en dos divisiones nucleares y citoplasmáticas: − Meiosis I (primera división meiótica): en la profase I los cromosomas homólogos se aparean (emparejamiento de los cromosomas homólogos). Cada homólogo consta de dos cromátidas unidas por el centrómero. Mientras los homólogos están apareados, ocurre un sobre/entrecruzamiento: intercambio material cromosómico; aparición de quiasmas (puntos de cruce). El sobrecruzamiento hace que los loci de uno y otro cromosoma homólogo aparezcan, con una combinación nueva de alelos: recombinación génica, genera variabilidad. Al finalizar la meiosis I, los cromosomas homólogos se separan. − Interfase meiótica: los cromosomas se duplican. La célula contiene 4 copias de DNA distribuida entre dos pares de cromosomas homólogos. − Meiosis II (segunda división meiótica): las cromátidas hermanas se separan. Cuando los núcleos se dividen, se forman cuatro células haploides. FUNDAMENTOS DE LA PSICOBIOLOGÍA I TEMA 4 - EXPRESIÓN GÉNICA Y EPIGENÉTICA 1. EXPRESION GÉNICA TRANSCRIPCIÓN: síntesis de una molécula de mARN (mensajero) complementaria. Tanto en células procariotas como eucariotas, involucra la participación de una enzima ARN polimerasa ADN dependiente que sintetiza una cadena de ARN cuyos inicio, terminación y secuencia de bases vienen determinados por el propio gen. *El proceso de elongación de la nueva cadena de mRNA continúa hasta que la enzima encuentra otra secuencia especial en el transcripto naciente, la señal de terminación. CODIGO GENÉTICO En el ADN (y en el ARN con la sustitución de U por T) hay 4 tipos de bases, A, T, G y C, que pueden repetirse, cada una, de forma indefinida. PROCESAMIENTO DE MRNA: Corte de secuencias intrónicas y empalme de exones. TRADUCCIÓN: descodificación de la información del mRNA por los ribosomas para la síntesis de proteínas. 2. GENOMA HUMANO/ EPIGENOMA El genoma es la secuencia de ADN de un individuo, es decir, la información heredable que contienen los cromosomas y dirige el desarrollo de un organismo. Opera a tres niveles: 1º nivel, genes que codifican para proteínas; 2º nivel: genes no codificadores que dan lugar a ARN activos, que alteran el comportamiento de los genes codificadores; 3º nivel: capa epigenética de información almacenada en la proteínas y metabolitos que rodean y se adhieren al ADN. El genoma humano consta de 3000 millones de pares de bases y 27.000 genes (estimaciones 20.000-40.000). No existe correspondencia entre complejidad de una especie y nº de genes. Si parece que hay correspondencia entre complejidad y cantidad de ADN no codificador. 1 genoma, 200 epigenomas. EPIGENOMA composición global de la cromatina que introduce pautas y marcas en el genoma de una célula dada. Varía según el tipo celular y responde a estímulos internos y externos. ESTRUCTURA DE LOS GENES Y DEL GENOMA la presencia de intrones en los genes eucariotas fue descubierta en 1977. Los intrones constituyen la proporción principal de la mayoría de los genes y menos del 2% del ADN humano codifica para proteínas, es decir, solo una pequeña fracción del genoma está compuesta por exones. TIPOS DE ADN (según nº de copias de la secuencia) − ADN de copia única/simple (45%): las secuencias sólo se encuentran una vez (o pocas) en el genoma. Incluye los genes que codifican para proteínas y las secuencias localizadas entre los genes. − ADN repetitivo (55%): compuesto a su vez por, - ADN satélite(10%): secuencias dispuestas en tándem. Se agrupan en ciertas regiones del cromosoma. Pueden ser Minisatélites (unidades de repetición 14-500pb)o Microsatélites (unidades de repetición 1 a 13 pb). - ADN repetitivo disperso (45%): se reparten aisladamente por todo el genoma. Funciones del ADN no codificador (más de 98%): − Intrones (dentro de los genes codificadores de proteínas). − Secuencias que se transcriben a ARNs activos (no mensajeros) como ARNt, ARNr, miARN, etc. − Secuencias relacionadas con la regulación de la expresión génica (promotores, potenciadores, etc.). − Elementos estructurales: secuencias de los telómeros, centrómeros, ADN satélite etc. PROYECTO GENOMA HUMANO secuenciar el ADN para poder identificar los genes. PROYECTO ENCODE (2014) identificación de genes y otros elementos del genoma que intervienen en la regulación de la función genes. 80% del genoma tiene una función: 2,9% exones; 20% intrones; 20% promotores y otras secuencias reguladoras de la transcripción de genes; resto: regiones estructurales (centrómero y telómeros) y regiones para regulación epigenética (ej. microARNs). PROYECTO EPIGENOMA HUMANO (2003) identificar todas las modificaciones epigenéticas de los diferentes tejidos. “Hay solamente un genoma, pero el epigenoma varía en cada uno de los tejidos” EPIGENÉTICA disciplina que se dedica a estudiar los cambios heredables que no dependen de la secuencia de bases del ADN. La epigenética (del griego epi, en/sobre) hace referencia, en un sentido amplio, al estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación de la ontogenia. Es el estudio de las interacciones entre genes y entorno que producen los organismos. Cómo los individuos se adaptan al medio. Los procesos epigenéticos son esenciales y naturales para muchas funciones del organismo. Son adaptaciones; generamos conductas en medida de cómo podemos adaptarnos al medio. Si se producen errores, llamados epimutaciones, pueden producirse importantes efectos adversos en la salud y conducta (Alzheimer, esquizofrenia, etc.). Los cambios epigenéticos, además del genoma, son heredables y pueden estar presentes en varias generaciones sucesivas; efectos epigenéticos transgeneracionales. Muchos agentes ambientales influyen en los procesos epigenéticos (metales pesados, pesticidas, gases, tabaco, hormonas, radiaciones, nutrientes básicos). NEUROEPIGENÉTICA − En embrión: son heredables; trastornos del desarrollo temprano. − En neuronas diferenciadas: pueden ser de larga duración, permanentes y autoregenerarse, pero no pueden ser heredadas: Comportamiento típico de la adolescencia; Aprendizaje y memoria; Psicopatología (esquizofrenia y depresión); Neurotoxicología; Adicción; Deterioro cognitivo (envejecimiento). EPIGENÉTICA CONDUCTUAL aplica los principios de la epigenética al estudio de los mecanismos fisiológicos, genéticos, ambientales y del desarrollo del comportamiento en humanos y otros animales. Estudia cómo los factores ambientales, incluyendo el entorno social, influyen en la conducta, y cómo las experiencias en etapas tempranas de la vida pueden dejar huella en nuestro genoma. Mecanismos epigenéticos implicados en: trastornos del desarrollo del SN (síndrome X frágil, s. de Angelman, Prader-Willy); Plasticidad neural (aprendizaje y memoria) ; Enfermedades mentales (esquizofrenia, adicción a drogas, ansiedad, trastornos de la alimentación, esquizofrenia…) REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA permite que, aunque todas las células de un organismo tengan el mismo ADN (misma información), desarrollen funciones y estructuras distintas mediante la diferenciación celular. A través de sucesivas mitosis, cada célula recibe la misma información genética, pero las diferencias durante el ciclo vital celular determinan qué genes se activan o silencian según el tipo de célula y su ciclo de vida. Esto explica por qué los gemelos idénticos tienen diferencias pese a compartir el mismo genoma, pues este no es un texto estático que se transmite de una generación a la siguiente, sino que es dinámico y adaptable. Regulación transcripción: se regula el momento y la frecuencia con que se transcribe un determinado gen. Regulación postranscripcional: procesamiento , transporte y vida media del ARNm transcrito. Mecanismos de regulación postranscripcional: − Silenciamiento por interferencia con moléculas de ARN. − Silenciamiento por unión de ARN: existen pequeñas moléculas de ARN, micro ARN (21-27 nucleótidos) que son transcritos de secuencias de ADN no codificante para proteínas o de intrones de genes codificantes de proteínas. Regulan la expresión génica mediante silenciamiento postranscripcional Ejemplo: ARN de interferencia (ARNi); transcritos de secuencias no codificadoras del ADN (genoma oculto). Importantes para el desarrollo y plasticidad neuronal; Utilidad terapéutica en enfermedades neurodegenerativas. − Maduración alternativa del transcrito primario del ARNm: Splicing alternativo Regulación traduccional: proceso de la traducción, velocidad y nº de veces que se traduce un ARNm. Regulación postraduccional: activación e inactivación de las proteínas. 1) REGULACIÓN A CORTO PLAZO: se encarga del control del metabolismo celular, provocar cambios transitorios en el ADN que alteran la expresión génica e involucrar los genes reguladores que codifican proteínas reguladoras o factores de transcripción y que son regulados por correpresores e inductores. 2) REGULACIÓN A LARGO PLAZO: relacionada con procesos del desarrollo del organismo (diferenciación celular, organogénesis y morfogénesis), heredables tras mitosis: − Inactivación génica permanente (no irreversible): - Metilación del ADN: impide la unión de la ARN polimerasa. Metilación de bases nitrogenadas del ADN, la metilación de la citosina impide la transcripción impidiendo la unión de factores de transcripción al promotor y permitiendo la acción de proteínas y enzimas que actúan sobre las histonas para formar estructuras inactivas o silentes de la cromatina. Metilación simétrica en dinucleótidos CG: los dinucleótidos CG suelen estar concentrados en sitios llamados Islas CG (200 pb, 50% C): regiones promotoras de los genes, telómeros y centrómeros. La metilación es un proceso bien conservado en las divisiones celulares. Errores en la metilación suponen una expresión génica anómala (enfermedades, cancer…). - Condensación del ADN: la heterocromatina impide a la ARN polimerasa acceder a los promotores.  Modificaciones químicas postraduccionales de las histonas: la metilación, Acetilación de histonas, la Fosforilación o la unión de ubiquitina. Se producen en las “colas”. Diferentes enzimas catalizan estas modificaciones. Son heredables. Diferentes localizaciones y tipos de modificación tienen diferente consecuencia para la estructura de la cromatina. Diferentes combinaciones. “Código de histonas”. Las diferentes combinaciones de modificaciones de histonas le confieren al ADN su significado biológico. − Inactivación del cromosoma X: el Corpúsculo de Barr (cromatina sexual) es una. masa de heterocromatina condesada que se observa durante la interfase mitótica en el interior de las células somáticas femeninas que es producida por la inactivación del cromosoma X, proceso ocurrido en el comienzo de la vida embrionaria. Genera un mosaico funcional distinto al mosaicismo genético. La inactivación no tiene por qué afectar al cromosoma completo (en humanos se cree que el 15% de los genes escapan a la inactivación). − Impronta Genética (imprinting): expresión diferencial de alelos dependiendo de su procedencia parental. Estos genes se comportan como si fueran haploides. Se suelen encontrar agrupados. Los genes improntados están implicados en el desarrollo del embrión y recién nacido y en procesos cancerígenos. En humanos hay unos 80 genes con impronta identificados. Trastornos del desarrollo (Ej. Síndromes de Angelman y Prader- Willi; autismo, trastorno bipolar, esquizofrenia). Explica el hecho de que los genes heredados del padre contribuyan más al desarrollo del autismo que los de origen materno. GENOMA HUMANO/EPIGENOMA=> REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA => DESARROLLO El control epigenético es importante para el correcto desarrollo. Durante el desarrollo se van produciendo las modificaciones epigenéticas responsables de que en cada tipo de célula sólo se expresen unos determinados genes. HIPÓTESIS DE LA PROGRAMACIÓN DEL DESARROLLO la naturaleza de las condiciones (adversas/favorables) que experimenta un individuo durante ciertas etapas tempranas de su desarrollo pueden tener un efecto duradero sobre el funcionamiento (patológico o normal) de sus sistemas fisiológicos y psicológicos. Otras etapas del ciclo vital: Comportamiento típico de la adolescencia con altibajos por metilación descontrolada (esquizofrenia y/o depresión). EJEMPLOS DE EPIGENOMA => REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA 1) Factores ambientales y epigenoma (Ej. nutrición): La enfermedad en adulto está relacionada con condiciones mediambientales adversas durante el desarrollo temprano. Malnutrición materna: “hipótesis de Barker”(1989). Enfermedad en adultos. Hambruna en Holanda: 1944-1945: malnutrición materna: bajo peso al nacer, en adultos: obesidad, diabetes, hipertensión y enfermedad cardiovascular. Malnutrición fetal => Adaptaciones en el feto =>“fenotipo ahorrador” En 2008 las investigaciones en holandeses expuestos a hambruna durante su desarrollo embrionario: Cambios en la metilación de genes relacionados con el metabolismo; Cambios patrones de metilación en cardiomiocito; Periodo sensible: periodo periconcepcional (periodos de reprogramación). 2) Aprendizaje y memoria: La síntesis de proteínas es esencial para la formación de memorias a largo plazo. Mecanismos epigenéticos regulan la plasticidad sináptica: Metilación de ADN y/o histonas en neuronas corticales para la consolidación de la memoria; En roedores, la administración fármacos que actúan sobre las enzimas que metilan ADN o acetilan histonas pueden mejorar o impedir la consolidación; ratones transgénicos que carecen de las enzimas que metilan histonas tienen dificultades para consolidar algun os recuerdos; micro ARNs están implicados en la plasticidad neural y la memoria. 3) Entorno social y epigenoma: El entorno psicosocial durante la infancia puede tener un importante efecto sobre la respuesta fisiológica y psicológica al estrés en el adulto. Estudios sobre los efectos del cuidado materno en el desarrollo del SN y comportamiento (respuesta a estrés). Psicopatología: esquizofrenia; las experiencias tempranas pueden producir cambios epigenéticos que aumentan el riesgo de padecer enfermedades mentales. Metilación anómala en las neuronas del córtex prefrontal de víctimas de suicidio diagnosticadas de psicosis.