Proteinlerin Yapısı 24-25 PDF

PROTEİNLERİN YAPISI Dr öğr Üyesi Nazife DERELİ 1 Protein, Yunanca birincil anlamına gelen “proteios” kelimesinden türemiş Proteinler biyolojik sistemler için büyük öneme sahip Toplam kuru vücut ağırlığının 3/4'ü proteinlerden oluşur Önemli yapısal ve işlevsel fo...

PROTEİNLERİN YAPISI Dr öğr Üyesi Nazife DERELİ 1 Protein, Yunanca birincil anlamına gelen “proteios” kelimesinden türemiş Proteinler biyolojik sistemler için büyük öneme sahip Toplam kuru vücut ağırlığının 3/4'ü proteinlerden oluşur Önemli yapısal ve işlevsel fonksiyonlar protein’ler tarafından gerçekleştirilir Protein yapısındaki anormallikler, moleküler hastalıklara yol açar Proteinlerin ana bileşenleri; C, H, O,N Proteinlerin ikincil bileşenleri; S, P Sıradan proteinlerin ortalama nitrojen içeriği ağırlıkça ≈ %16 2 Proteinler, AA’lerin polimerleri AA’ler peptid bağı ile birbirine bağlanır Peptid bağı; Bir amino asidin α-amino grubu ile başka bir amino asidin α-karboksil grubu arasında oluşan kovalent bağ DİPEPTİD; 2 AA birleşmesi ile oluşan molekül 3  İSİMLENDİRME Peptiddeki amino asit sayısına göre 10 AA’e kadar; Dipeptid, Tripeptid…… 2 - 20 AA OLİGOPEPTİD >20 AA POLİPEPTİD >50 AA PROTEİN 100 AA içeren bir protein için 20100 olasılık mevcut 4  PROTEİNLERİN YAPISI Primer Yapı (birincil yapı) Sekonder Yapı (ikincil yapı) Tersiyer Yapı (üçüncül yapı) Kuaterner Yapı (dördüncül yapı) 5  BİRİNCİL (PRİMER) YAPI Proteindeki AA dizilişi ve varsa disülfit bağlarının yeri birincil yapıyı oluşturur Peptid bağı Peptid zincirindeki AA’lere, AA kalıntısı (rezidü) adı verilir Amino terminal uçtaki AA ilk olacak şekilde soldan sağa doğru yazılır Peptit zincirindeki AA sıralaması genler tarafından belirlenir 6  BİRİNCİL (PRİMER) YAPI ✓Polipeptit zincirinin bir ucunda serbest α-amino grubu olur ✓Bu uca amino terminal (N-terminal) ucu adı verilir ✓α-amino grubuna katkıda bulunan amino asit, birinci AA’tir ✓N-terminal AA, protein dizisi belirtilirken sol tarafa yazılır ✓Proteinin biyosentezi de amino terminal ucundan başlar ✓Polipeptit zincirinin diğer ucunda son AA’in serbest α-karboksil grubu bulunur ✓Bu uca karboksi terminal (C-terminal) ucu adı verilir 7 Amino terminali Karboksil terminali 8  BİRİNCİL (PRİMER) YAPI Dizideki AA kalıntıları, “-ine” son ekinin “-yl” yazılarak adlandırılır Glisin + Ala + Val => Glisil – Alanil – Valin NH2-Gly – Ala – Val-COOH Gly-Ala-Val GAV Yüksek seviyeli organizasyon birincil yapıya bağlı Tek bir AA değişikliği bile molekülün biyolojik fonksiyonunu etkiler 9  BİRİNCİL (PRİMER) YAPI 1958’de Sanger İnsülinin yapısını tanımlayarak Nobel ödülü aldı 10  İKİNCİL (SEKONDER) YAPI Doğrusal dizide, birbirinden yaklaşık 3-4 AA uzaklıktaki kalıntıların arasındaki konfigürasyonel ilişki ikincil yapıyı oluşturur ✓hidrojen bağları ✓elektrostatik bağlar ✓hidrofobik etkileşimler ✓van der Waals kuvvetleri 11  İKİNCİL (SEKONDER) YAPI Polipeptid zincirindeki AA–COOH grubu ile yakınındaki bir AA–NH2 grubu arasında H bağı Hidrojen verebilen AA; -OH (serine, threonine) -NH (imidazole, indole, peptide) -NH2 (arginine, lysine) Hidrojen alabilen AA; -COO (aspartic, glutamic) C = O (peptide) S–S (disülfit) 12  İKİNCİL (SEKONDER) YAPI Elektrostatik bağlar (iyonik) Pozitif yüklü; Lys (Ƹ-amino grubu), Arg (guanidinyum grubu), His (İmidazol grubu) Negatif yüklü; Asp, Glu (β ve ϒ karboksil grupları) Hidrofobik bağlar Nonpolar hidrofobik yan zincirler arasında oluşur, sudan kaçınırlar Böylece lipofilik yan zincirler bir arada tutunur Van der Waals kuvvetleri Oldukça zayıf bağlar Toplu olarak proteinin yapısının stabil olmasına çok büyük katkıları vardır 13  İKİNCİL (SEKONDER) YAPI Alfa sarmal ( heliks) Aynı zincir içindeki AA arasında hidrojen bağları vardır H bağları polipeptidin ana eksenine paraleldir Beta tabakalanma H bağları farklı zincirler arasındadır. H bağları polipeptidin ana eksenine diktir 14  İKİNCİL (SEKONDER) YAPI Alfa Heliks yapı; Polipeptit zinciri için en yaygın ve kararlı konformasyondur Alfa sarmal spiral bir yapıdır Peptit bağları omurgayı oluşturur AA yan zincirleri dışarıya doğru uzanır Ana zincirin NH ve C=O grupları arasındaki H bağları ile stabilize edilir Her dönüş, 3-6 AA kalıntısından oluşur Her bir AA kalıntısı arasındaki mesafe 1,5 Å’dur Alfa sarmalı genellikle sağ el kuralını kullanır, solak alfa sarmal nadirdir Proteinlerde bulunan AA çeşidinin L-AA olması solaklığı dışlar Prolin ve hidroksi prolin alfa sarmalının oluşumuna izin vermez 15  İKİNCİL (SEKONDER) YAPI Beta Kıvrımlı Tabaka; Polipeptit zincirleri neredeyse tamamen uzatılmıştır. Bitişik AA arası mesafe 3,5 Å’dur Komşu polipeptit zincirlerinin NH ve C=O grupları arasındaki H bağları ile stabilize edilir R grupları zincirin aynı yönünde ilerliyorsa paralel, ters yönde ilerliyorsa anti-paralel beta tabaka oluşur Çoğu proteinde zincirin ani U dönerek katlanmasıyla beta kıvrımları oluşur, zincir içi disülfit köprüleri ile bu bölgeler stabilize olur 16  ÜÇÜNCÜL (TERSİYER) YAPI Üçüncül yapıda proteinin birincil yapısı hidrojen bağları hidrofobik etkileşimler iyonik bağlar disülfid bağları van der Waals kuvvetleri Hidrofobik bağlarla üç boyutlu yapı oluşur; Hidrofobik AA içeride, hidrofilik AA dışta yerleşir 17  ÜÇÜNCÜL (TERSİYER) YAPI Üçüncül yapı, tüm proteinin üç boyutlu yapısını belirtir Birbirinden çok uzak olan AA’in ilişkisini tanımlar (2.yapı 3-4 AA mesafe) Doğrusal sıralıdır, ancak üç boyutlu açıdan yakındırlar Hidrofobik bağlar, elektrostatik bağlar, van der Waals kuvvetleri gibi kovalent olmayan etkileşimler ile sağlanır ve korunur Doğal olarak oluşan üçüncül yapı termodinamik olarak en stabil yapıdır 18  ÜÇÜNCÜL (TERSİYER) YAPI Domain (alan); proteinin kompakt, küresel fonksiyonel birimini belirtmek için kullanılan terimdir Proteinin nispeten bağımsız bir bölgesidir ve fonksiyonel bir birimi temsil edebilir Ör: Fenil alanin hidroksilaz enzimi 3 domain içerir ✓ katalitik ✓ düzenleyici ✓ protein-protein etkileşim alanı 19 Domain 20 DÖRDÜNCÜL (KUARTERNER) YAPI Polipeptit zincirleri, bir fonksiyonel proteini oluşturmak üzere bir araya gelirler Proteini oluşturan alt üniteler ayrışırsa, protein fonksiyonunu yitirir Dördüncül yapıdaki bağlar; Hidrofobik bağlar, elektrostatik bağlar, van der Waals kuvvetleri 21  DÖRDÜNCÜL (KUARTERNER) YAPI Proteinin oluşturan polipeptit zinciri sayısına göre adlandırma; Her bir zincir monomer/subünit olarak tanımlanır Monomer (1), dimer (2), tetramer (4) Polipeptit zincirleri birbirinin kopyası ise Homodimer, farklı ise Heterodimer Ör: Hemoglobin molekülü 2 alfa zincir, 2 beta zincir içerir 22 23  Proteinlerde yer alan bağlar; Kovalent bağlar Peptit bağları Disülfit bağları Kovalent olmayan bağlar Hidrojen bağları İyonik bağlar Van der Wals bağları Hidrofobik bağlar 24  Proteinlerin yapısının incelenmesi Protein sekanslarının belirlenmesi için önce proteinlerin saflaştırılması gerekir; Ekstraksiyon; ayırma Pürifikasyon; saflaştırma (Kromatografik yöntemler ve elektroforetik yöntemler ile ) Moleküler ağırlıkları; kütle spektrofotmetrik yöntemle belirlenir 25  Proteinlerin yapısının incelenmesi 1.Polipeptit zincir sayısının belirlenmesi; ✓Dansil klorür (1-dimetilaminonaftalen-5-sülfonil klorür), peptit zincirindeki N-terminal AA ile birleşir, floresan özellik kazanır ✓Anerob koşullarda, 110 ◦C, 6 N HCl ile 18-36 saat kaynatma sonucu protein hidroliz olur ✓Dansil-AA ve diğer AA olarak hidroliz olur. Dansil-AA sayısı, peptit zincir sayısını gösterir ✓2 peptit zinciri olan bir protein molekülünden 2 dansil-AA elde edilir 2. AA bileşiminin belirlenmesi; Polipeptit zincirlerinin tamamen hidrolizi ve kromatografik ayırma ve tanımlama 3. N-terminal ve C-terminal AA’in tanımlanması 4. Spesifik enzimler ile polipeptit zincirinin sahaya özgü hidrolizi; Peptit karışımı elde edilir 5. Bu peptitlerin her birinin ayrılması ve saflaştırılması ve ardından küçük peptitlerin her birinin AA sekansının analiz edilmesi ve ardından tüm proteinin sekansının deşifre edilmesi 26  Proteinlerin yapısının incelenmesi N-terminal amino asidi Dansil klorür ile işleme tabi tutulur C-terminal amino asidi ✓Karboksipeptidaz enzimleri kullanılarak tanımlanabilir ✓Bu enzimler, polipeptit zincirinden, spesifik olarak C-terminal AA hidrolize eder ✓C-terminal ucundan sırayla AA serbest bırakılır ✓Serbest kalan AA kromatografik olarak incelenir 27  Proteinlerin yapısının incelenmesi Polipeptit zincirleri saflaştırılır Edman'ın bozunma tekniği kullanılarak AA dizisi sekanslanır ✓Edman'ın reaktifi; fenil-izotiyosiyanat (PITC) ✓Peptid zincirinin N-terminal AA kovalent bağ oluşturur ✓Seçici olarak bu AA koparılır ✓Bu AA kromatografik olarak analiz edilir, tanımlanır ✓Daha sonra reaktif ile serbest α-Amino grubuna sahip ikinci AA reaksiyona girer ✓Teknik ilk 10-30 AA dizisinin belirlenmesinde faydalıdır 28  Proteinlerin yapısının incelenmesi Çok uzun zincirli proteinler için; ✓Protein, bölgeye özgü enzimler ile birçok küçük peptite bölünür ✓Ortaya çıkan küçük peptitler her biri saflaştırılır ✓Edman bozunmasına tabi tutularak ve AA dizilimi belirlenir ✓Daha sonra her bir peptit analiz edilir ✓S-S bağlarına sahip parçalar elde etmek için protein bölünür, disülfid bağlarının konumu belirlenebilir ✓İndirgen ajanlarla disülfit bağları indirgenir, –SH grupları serbestleşir ✓Alkilleyici ajanlarla tekrar bağ yapısına katılmaması sağlanır ✓Kromatografik ya da kütle spektrofotometrik olarak analiz edilir ✓Daha sonra bilgiler birleştirilerek protein yapısı tanımlanır 29  Proteinlerin yapısının incelenmesi Parmak İzi Yöntemi (Ingram Tekniği) Proteinin yapısındaki herhangi bir niteliksel anormalliği tanımlamada kullanılır Protein, tripsin ile birçok küçük peptidlere bölünür Peptit karışımı kromatografi ile ayrılır Normal polipeptidin peptid haritası ile karşılaştırılır Farklı AA içeren peptidin pozisyonunun, ile karşılaştırıldığında Ör: HbA ve HbS'de hemoglobinin beta zincirindeki değişiklik 30  Peptitlerin Kimyasal Olarak Sentezi Peptitler yapay olarak sentezlenebilir; Protein fonksiyonunu araştırmak İlaç geliştirmek; hormon, antikor üretmek Endüstriyel kullanım için enzim üretmek Genetik mühendislik araştırmaları Protein dizi analizinin, doğru olup olmadığını kontrol etmek Tıbbi veya teşhis amaçlı saf preparatlar elde etmek; ÖR; Kandaki HIV antikorunun ELISA yöntemiyle tespiti için test tüplerine HIV antijenin kaplanması gerekir. Virüsten yeterli miktarda antijenin hazırlanması zahmetli ve tehlikeli olduğundan proteinin antijenik kısmı sentezlenir 31  Proteinlerin Fiziksel Özellikleri Protein çözeltileri koloidal özellik gösterir, ozmatik basınç oluşturur, ışığı dağıtır Proteinlerin moleküler ağırlıkları; İnsülin (5.700); Hemoglobin (68.000); Albümin (69.000); İmmünoglobulinler (1,50,000); Proteinlerin şekli de farklılık gösterir. İnsülin küresel, Albümin oval, Fibrinojen molekülü uzun gibi. Daha büyük ve uzun moleküller çözeltinin viskozitesini artırır Proteinlerin izoelektrik pH’ı; Proteinler AA’den oluşur, yapısındaki AA pl'si proteinin pl'sini etkiler 32  Proteinlerin Presipitasyonu Belirli koşullar altında çözeltideki proteinlerin, çözünürlüğünü kaybetmesi ve katı faz olarak ayrılmasıdır. Proteinlerin çözelti içindeki stabilitesi yüküne ve hidrasyonuna bağlıdır AA’lerin polar grupları (-NH2, -COOH, -OH) etrafına su moleküllerini çeker Proteinin yükünü nötralize eden veya suyu uzaklaştıran herhangi bir faktör proteinlerin çökelmesine neden olur Presipitasyon genellikle pH, tuz konsantrasyonu, sıcaklık ve diğer çözücü koşullarına bağlıdır Proteinlerin saflaştırılması genellikle bunların çözeltiden çökeltilmesiyle başlar 33  Proteinlerin Presipitasyonu Tuz ile çöktürme; Protein çözeltisine amonyum sülfat veya sodyum sülfat gibi nötr bir tuz eklendiğinde hidrasyon kabuğu çıkarılır ve protein çökelir İzoelektrik pH; Proteinler pI en az çözünürler, hemen çökelirler. Organik Çözücülerle; Protein çözeltisine organik bir çözücü eklendiğinde proteinler için mevcut olan su molekülleri azalır ve çökelme meydana gelir. Ağır Metal İyonları ile; Alkali ortamda proteinler net negatif yüke sahiptir, çözeltiye ağır metal tuzları eklenirse pozitif yüklü metal iyonları protein molekülleriyle kompleks oluşturur, metal proteinatlar olarak çökelir. Alkaloidal Reaktiflerle Çöktürme; Tungstik asit, fosfotungstik asit, trikloro asetik asit, pikrik asit, sülfosalisilik asit ve tannik asit gibi asitler, proteinler net pozitif yük taşıdığında ortamın pH'ını düşürür. Bu protein katyonları negatif yüklü iyonlarla protein-tungstat, protein-pikrat vb. kompleks oluşturarak çökelir 34  PROTEİN YAPISININ BOZULMASI; DENATÜRASYON Denatürasyon; Proteinin primer yapısı (peptit bağları) bozulmadan tersiyer ve sekonder yapının bozulması sonucu konformasyon değişikliği ve fonksiyonun kaybı ✓Reversibl (geri dönüşümlü); denatürasyona neden olan durum ortadan kalktığında protein doğal şeklini geri alır (Renatürasyon) ✓İrreversibl (geri dönüşümsüz); denatürasyona neden olan durum ortadan kalktığında proteinin konformasyonu ve fonksiyonu geri dönmez 35  DENATÜRASYON Reversible denatürasyon etkenleri; pH, ılımlı sıcaklık değişimi, üre, tuzlar, indirgeyici ajanlar ve guanidin gibi organik çözücüler İrreversible denatürasyon nedenleri; Isı, organik çözücüler, kuvvetli asitler, kuvvetli bazlar, deterjanlar, ağır metaller (kurşun, civa gibi), radyasyon, X-ışını, UV ışınlar, ultrason *Denatüre proteinler, hidroliz (sindirim) enzimlerinin etkisine daha açıktır 36 37  PROTEİN HİDROLİZİ Protein molekülene su katılarak peptid bağları parçalanır, primer yapı bozulur Proteinlerin sindirimi, hidroliz reaksiyonlarıdır Hidroliz yapan enzimlere peptidazlar denir. Kısmi hidroliz ile proteozlar peptonlar peptitler Tam hidroliz ile amino asitler 38  PROTEİNLERİN AMFOTER MADDE ÖZELLİKLERİ Hem negatif iyon hem pozitif iyon bağlama özellikleri vardır Su bağlama ve bağlı suyu verme yetenekleri vardır Elektriksel alanda farklı hızlarda göç ederler (H2N--COOH) (H3N+--COO−) 39 PROTEİNLERİN FONKSİYONLARINA GÖRE SINIFLANDIRMA Katalitik (enzim); Amilaz, lipaz, heksokinaz, tripsin, DNA polimeraz Taşıyıcı; hemoglobin, transferrin, albumin, lipoproteinler Besinleyici, depo; ovalbumin, kazein, ferritin, myoglobin Kontraktil (Hareket verici); aktin, myosin, dinein Yapısal; kollajen, elastin, keratin, fibroin Savunma; antikorlar, fibrinojen, trombin, toksinler Düzenleyici; insülin, büyüme hormonu, reseptörler Diğer proteinler: Fonksiyonları henüz bilinmeyen ve kolayca sınıflandırılmayan 40  Yapılarına göre proteinler; ✓Fibröz ✓Globuler ✓Ara 41  FİBRÖZ PROTEİNLER Bağ ve destek dokularının yapısında bulunurlar Suda çözünmezler Düz polipeptid zincirler olup, lifler ya da tabakalar halinde birbirlerine paralel dizilen proteinler Genelde ikincil protein yapısı içerirler. Yarı ömürleri uzundur. Kollajen ve elastin bu gruptandır. Sindirim enzimlerinden en az etkilenen proteinlerdendir. 42  GLOBÜLER PROTEİNLER Bir ya da daha fazla polipeptid zincirinin kendi üzerinde katlanarak küre şeklini almasıyla oluşan proteinlerdir. Genelde üçüncül yapı ve bazılarında dördüncül yapı bulunur Yarı ömürleri kısadır. Suda çözünürler Hemoglobin, miyoglobin, serum globülinleri bu gruba örnek 43  Fibröz Globüler Şekil Uzun ve dar Yuvarlak / küresel Amaç Yapısal İşlevsel AA Dizisi Tekrarlı AA dizisi Düzensiz AA dizisi Örnekler Kollajen, elastin, miyosin, fibrin, Enzimler, hemoglobin, insülin, aktin, keratin immunglobulinler Çözünürlük (Genellikle) suda çözünmez (Genellikle) suda çözünür 44  Bileşimine göre proteinler; ✓Basit; Albumin, Globulin, Histon ✓Bileşik; Fosfo/Gliko/Nükleo/Lipo/Metallo/Flavoproteinler 45  BASİT PROTEİNLER Homoproteinler olarak da bilinirler. Sadece amino asitlerden oluşurlar Basit globüler; ✓Albümin ✓Globulin ✓Glutelin; buğdayda glutenin, pirinçte orizenin ✓Prolamin; pro ve glu zengin bitkisel protein. %70-80 alkolde çözünür ✓Protamin; MA çok düşük, suda çözünen proteinler ✓Histonlar; Nükleoproteinlerle beraber bulunur 46  ALBUMİNLER Albüminler suda, seyreltik asitlerde ve alkalilerde kolayca çözünür. Isı ile pıhtılaşır. Tohum proteinleri daha az miktarlarda albümin içerir. Albüminler, yüksek tuz konsantrasyonu kullanılarak çözeltiden çökeltilebilir. Serum albumin, sütte laktalbumin ve ovalbümin (yumurta akı) örneklerdir. 47  ALBUMİNLER ✓MA ≈ 65.000 Dalton ✓Küresel ✓Suda çözünür ✓Glikozile edilmemiş ✓Serum proteini ✓Fizyolojik pH’da negatif yüklü 48  Globulinler ✓Kendi üzerinde katlanarak üçüncül ve dördüncül yapı oluşturur ✓Suda çözünmez veya az çözünür ✓Çözünürlükleri NaCl gibi nötr tuzlar eklendiğinde büyük ölçüde artar ✓Isı ile pıhtılaşır ✓Hb, Mb, Ovoglobulin, serum globulinleri 49  Bileşik Proteinler Yapılarında protein olmayan kısım bulunması nedeniyle Heteroprotein olarak ta adlandırılırlar Protein olmayan kısmına prostetik grup adı verilir fonksiyon gösterebilmeleri için gereklidir Globüler yapıda Suda çözünürler 50  Bileşik Proteinler Prostetik grup Karbohidrat → Glikoprotein (plazma proteinleri, TSH, FSH, LH, hCG) Lipit → Lipoprotein (LDL, HDL, VLDL) Metal → Metalloprotein (Seruloplazmin, Hb, Ferritin, Mg/Zn/Se ile kompleks yapan enzimler) Nükleik asit → Nükleoprotein (protamin ve histonlar) Fosfat → Fosfoprotein (ör: Kazein) 51  Glikoprotein ✓Karbonhidratlarla, basit proteinlerin kombinasyonu ✓Hidrolizde, ❖Karbonhidrat %4'ten az ise GLİKOPROTEİN ❖Karbonhidrat %4'ten fazla ise MUKOPROTEİN ✓Mukoproteinler ❖ısı ile kolay denatüre olmazlar ❖TCA veya pikrik asit gibi yaygın protein çöktürücüleri ile çökelmezler 52  Kromoproteinler Renkli prostetik grup içeren proteinler Hemoglobin (Hem), sitokrom (Hem) Flavoproteinler (Riboflavin, sarı) 53  Lipoproteinler Nötral yağlar Fosfolipidler Kolesterol gibi lipidlerle konjuge proteinler 54  Metalloproteinler Kofaktör olarak metal atomu içeren proteinler Bütün protein ailesinin büyük bir kısmını oluştururlar Hemoglobin (Demir) Sitokrom (Demir) Tirozinaz (Bakır) Karbonik anhidraz (Çinko) 55  Nükleoproteinler Prostetik grup nükleik asit (DNA/RNA) ile basit bazik proteinler (histonlar gibi) Çekirdek ve kromatinin önemli bileşenleridir. 56  Fosfoproteinler Fosforik asit içeren proteinler Proteindeki serin, treonin veya tirozin gibi bazı AA-OH grubu ile fosfor esterleşir Süt; kazein, yumurta sarısı; vitellin 57  Hemoproteinler Prostetik grup olarak ‘HEM’ içeren proteinlerdir. hemoglobin, miyoglobin, sitokrom, katalaz gibi Hb/Mb → oksidatif metabolizma için O2 sağlar 58  Hemoglobin Hem ve globinden oluşan globüler protein ✓ Akciğerlerden dokulara O2 ✓ Dokulardan akciğerlere CO2, H+ taşır ✓ Kan pH’ını düzenler İki farklı polipeptid zincirinden ikişer tane vardır; tetramer Her polipeptid zincirinde bir hem grubu bulunur Bir molekül hemoglobin 4 hem grubu içerir Hem= metilen köprüleri ile bağlı 4 pirol halkası ve Fe+2 Sitokrom ve klorofil yapısında da bulunur 59  Hemoglobin Hemoglobin A (HbA) (adult) Yetişkinlerde en fazla bulunan tip, 2α 2β zincirinden oluşur. Hem, iki His kalıntısı ile globulin zincirine bağlanır Hemoglobin F (HbF) Fetusta ve yenidoğanda sentezlenir. Yetişkinde