Fisiología, Primer Parcial - Resumen PDF

Homeostasis Medio interno vs externo Los organismos pluricelulares son una sociedad de células diferenciadas estructural y funcionalmente con el obje7vo de asegurar la supervivencia del organismo en un medio ambiente que está en con7nuo cambio. Estas células generan y man7enen un medio adecuado para permi7r la viabilidad y ac7vidad coordinada de ellas mismas. Los organismos pluricelulares crean un medio estable contrapuesto al medio ambiente en el que vive. Medio interno: ambiente orgánico contrapuesto al medio externo Medio externo: ambiente externo al individuo Medio interno y medio externo no están separados, sino que se man/enen en contacto intercambiando substancias (ej: respiración). El medio externo está en con7nuo cambio pero el interno necesita estabilidad. Es por eso que hay que asegurar unas ciertas condiciones en el medio interno para que las células mantengan su ac7vidad. A la estabilidad del medio interno se le llama homeostasis. Medio interno: homeostasis Sistemas de control homeostá/co: se encarga del mantenimiento de la constancia del medio interno. Asegura un medio interno estable que garan7ce la viabilidad, ac7vidad y coordinación de los sistemas celulares orgánicos. El cambio que se puede producir puede ser tanto interno o externo. Estos harán que haya una perdida en la homeostasis. Entonces, el organismo intenta compensar el cambio para volver al estado ﬁsiológico normal. Si por alguna razón esos cambios no se compensan, el individuo entra en un estado de enfermedad. Los sistemas de control homeostá7co se llaman sistemas de retroalimentación o feed-back. Feed-back nega/vo: se ac7van ante el cambio de un determinado parámetro orgánico. Tienden a minimizar el cambio de dicho parámetro (volver al estado original). Son los más frecuentes en los sistemas biológicos. Feed-back posi/vo: se ac7van ante el cambio de un determinado parámetro orgánico. Tienden a incrementar el cambio experimentado (ej: potencial de acción, un cambio pequeño en el potencial de membrana se incrementa para crear el pot de acción). Componentes de los sistemas de control Un esJmulo provoca un cambio local que percibe un receptor que por via aferente va a enviar una señal al centro integrador. El centro integrador comparará esa señal con los niveles de referencia. Si son diferentes, mediante la via eferente, ac7vará un sistema efector para crear una respuesta respecto a ese cambio local. Por ejemplo, si hay un cambio de temperatura y esta es de 37 grados, el centro integrador lo compara con los niveles de referencia que es de 35. Vias aferentes: de la periferia hacia el centro de integración Vía eferentes: señalizan desde los centros de integración a los órganos efectores Tenemos dos centros integradores diferentes: el sistema nervioso central y la glándula endocrina. Si el centro de integración es el SNC, se va a generar un reﬂejo nervioso y la via eferente será una vía nerviosa. Si es la glándula endocrina, se genera un reﬂejo endocrino y la via eferente es una hormona. Normalmente los cambios van a ac7var ambos centros y se generará un refejo neuroendocrino. Alostasis Los niveles de las variables organicas no son constantes. Oscilan en un rango controlable (rango normal de variabilidad). Si el parámetro se sale del rango de normalidad (no está en situación ﬁsiológica), se pondrá en marcha un sistema de control para poder mantenerlo dentro de este rango. Ej: presión sanguínea, vemos que e man5ene siempre dentro del rango de variabilidad Cuando un individuo se encuentra en una situación límite que le hace cambiar sus parámetros homeostá7cos para poder adaptarse a esa situación, hablamos de alostasis. Alostasis se deﬁne como el proceso a través del cual el cuerpo some7do a situaciones de exigencia o estrés logra recuperar su estabilidad (homeostasis) realizando cambios de comportamiento ﬁsiológico opsicológico que les permitan mantener un equilibrio estable Ese cambio que es capaz de soportar se llama carga alosta/ca. Una vez se supera esta carga, surge la patologia. La capacidad de adaptarse de manera eﬁciente después de un estrés se denomina resiliencia. Endocrinologia Hormonas: factores difusibles que las células usan para poder comunicarse con el resto de células efectoras. Las hormonas inﬂuyen en la homeostasis de los tejidos, en el desarrollo celular y la interacción inmmune. Aunque las glándulas endocrinas son las especializadas en liberar hormonas especíﬁcas (señalización endocrina), otros 7pos celulares no endocrinos, como el adiposo o muscular, también pueden liberar hormonas. Por ejemplo, las neuronas liberan neurohormonas, el músculo las mioquinas, el tejido adiposo las adipoquinas… Señalización: o Endocrina: señalización a larga distancia o Paracrina: actua de manera local y afecta a dis7ntos 7pos celulares o Autocrina: cuando la célula libera factores que inﬂuyen en ella misma o 7pos celulares iguales al suyo o Yuxtacrina: una proteina de la superXie de la célula interactúa con el receptor de una célula adyacente Las hormonas aparecieron hace bastante 7empo (de ahí su gran diversidad). Tanto que la organización del sistema endocrino en los vertebrados* (por ejemplo entre humano y pez) es la misma. En lo único en que se diferencian es que los humanos 7enen para7roides pero los peces, aunque si que pueden sinte7zar las mismas hormonas, no 7enen células especializadas en la secreción de esta en localizadas en un si7o especíﬁco. *El sistema endocrino se divide en: o Hipotálamo (sistema hipoﬁsiario). Centro endocrino principal o Glándula 7roides o Glándula para7roides o Tracto gastrointes7nal o Páncreas (islotes de Langerhans) o Córtex de la glándula adrenal (interrenal) o Médula de la glándula adrenal (células cromaﬁnes) o Gónadas En peces enontramos también corpúsculos Stannius y caudal neurosecretor. Evolución hormonas En organismos celulares primi7vos, una mutación que les permi7ese metabolizar alguna molécula más respecto a los demás, le proporcionaba una ventaja evolu7va. Las hormonas siguieron este principio. Una hormona, en un principio no sirve de nada si la célula no puede interaccionar con ella. Cuando por alguna mutación apareció un receptor que podia interaccionar con esa hormona, esta se convir7ó en un factor de señalización. Las hormonas pueden ser aminoácidos, proteínas, gases, iones… Centro neuroendocrino El sistema nervioso se divide en: o Sistema nervioso central: cerebro y medula espinal o Sistema nervioso periférico: que se divide en somá7co y autonomico o Sistema enterico: controla el diges7vo (segun el autor está dentro del autonomico o no) El entorno o inputs sensoriales son captados por el cerebro, e inducen la ac7vación de neuronas bioaminérgicas o pep/dérgicas, y la ac7vación de secreción de neuronas del hipotálamo. Esto causara señales de factores ac7vadores o inhibidores sobre la glándula pituitaria, la cual secretará diferentes hormonas (según las señales) que actuaran sobre el órgano/tejido celular diana (target), y generará una respuesta y señales de inhibición tanto a la glándula pituitaria como al cerebro (hipotálamo y otras neuronas), para frenar la respuesta (autorregulación). Cerebro Aparición de neurohormonas: A: Células efectoras se encargan tantoo de recibir el esJmulo como de crear una respuesta a él. B: Células efectoras pasan de hacer todo el trabajo a delegar la parte de reconocer el esJmulo a una neurona sensorial. C: Aparecen unas neuronas motoras intermedias entre las neuronas sensoriales y las células efectoras. Tanto las neuronas sensoriales como las motoras, producen neurohormonas. Ganglio: agrupaciones de neuronas que tenemos fuera del sistema nervioso central. También hay partes del cerebro que 7enen este nombre, aunque en el cerebro preferimos usar termino nucleo. Formación tubo neural Se origina en fases muy tempranas del desarrollo embrionario. En la placa neural tenemos la línea primi7va (primi7ve streak), el cual después, debido a unas células que forman los pliegues neurales (parte amarilla) se invaginará formando un surco neural. Cuando este surco neural se ha cerrado, algunas células se diferencian en células de las crestas neuronales. El surco neural cerrado completamente, con un espacio en su interior, forma el tubo neural (que en el recién nacido será el cerebro y médula espinal, SN central), y en su inferior se desarrolla la notocorda (formará la columna vertebral). A medida que pasa el desarrollo embrionario, el tubo neural va sufriendo cambios morfológicos y plegamientos, dando lugar a los ventrículos. Estos son 4 estructuras vacías interconectadas por donde circula el líquido encefaloraquídeo. Rodeando a la parte del tercer ventrículo tendremos el hipotalamo. El hipotalamo se encuentra dentro del diencefalo que a su vez está dentro del proenefalo. Hipotálamo El hipotálamo es una de las partes más an7guas y más pequeñas del cerebro. Para que nos hagamos una idea de su tamaño, cons7tuye 4 gramos de los 1400 que pesa el cerebro humano. Aún así es muy importante para la supervivencia del organismo. El hipotálamo es de origen totalmente nervioso, y se une a la hipóﬁsis por el tallo hipoﬁsiario. Se ex7ende desde la lámina terminal (parte anterior) hasta la parte caudal, junto a los cuerpos mamilares. Justo por encima se encuentra el tálamo. La parte anterior 7ene relación con el quiasma óp/co. Como ya mencionado anteriormente, el hipotálamo se encuentra en la zona diencefálica, rodeada por el 3r ventrículo. El tercer ventrículo se origina a par7r de oriﬁcio que queda durante la formación del tubo neural. Para saber en que parte del cerebro estamos, se u7lizan diferentes ﬁsuras de referencia: el punto bregma, el punto lambda y línea interaural (de oreja a oreja). El hipotalamo controla funciones basicas para la supervivencia de la especie. Estas son la sed, el hambre, el sexo, la agresión, el miedo y la termoregulación. Estas funciones se controlan por diferentes circuitos neurales que se generan en diferentes secciones del hipotálamo (actúan conjuntamente). Por ejemplo, la sed se regula en las zonas MPOA, SFO y OVLT, PVH y LH. El área preóp7ca medial (MPOA), regula la osmolaridad, la temperatura, el impulso sexual, etc. El grupo ARC está asociado con TCA, obesidad, etc. Control de la ingesta en función de hormonas. Programa de acción: conjunto de acciones ﬁsiológicas innatas desencadenadas por cambios en el entorno interno o externo y des7nadas a mantener o restablecer el equilibrio homeostá7co. Es decir, en función de las necesidades del organismo, se ac7van conductas para saciarlas. o Impulso (drive): programa de acción que 7ene como obje7vo sa7sfacer una necesidad ﬁsiológica ins7n7va básica. Los ejemplos incluyen hambre, sed, libido, exploración y juego, cuidado de la progenie y apego a la pareja. o Emoción: programas de acción desencadenados en gran medida por esJmulos externos (percibidos o recordados). Los ejemplos incluyen disgusto, miedo, ira, tristeza, alegría, vergüenza, desprecio, orgullo, compasión y admiración. Los programas de acción pueden provocar sen/mientos, que son las experiencias mentales que acompañan a los estados del cuerpo. Por. Ejemplo, cuando tenemos hambre estamos mas irritables. Glándula pituitaria También llamada hipofsis, se divide en dos lóbulos: el lóbulo anterior y el lóbulo posterior. Aun asi, se diferencian tres partes asociadas a diferentes hormonas cada una: o Pars distalis: prolac7na (PRL), hormona de recimiento (GH), 7rotropina (TSH), hormona foliculoes7mulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y hormona adrenocor7cotropa (ACTH). o Pars intermedia: hormona es7mulante de melanocitos (αMSH) o Pars nervosa: hormona an7diure7ca (VP), oxitocina (OXT) Neurona magnocelular: soma más grande, llega a la parte posterior de la glándula pituitaria. Hormonas asociadas: VP y OXT. Neuronas parvocelulares: viajan a la eminencia media, donde hay un pequeño sistema circulatorio, el cual va a concentrar todo lo que se libera en la eminenica media e ir a la parte inferior. Hormonas asociadas: CRH y TRH*. CRH: Hormona liberadora de hormona adrenocor7cotropa TRH: hormona liberadora de 7rotropina En la resonancia sagital, en la hipoﬁsis, se ven dos partes. La más brillante es la nerviosa. Desarrollo de la pituitaria En un principio hay el neuroectodermo junto al ectodermo epitelial, el cual se dividirá en el telencéfalo y el hipotálamo. El ectodermo oral comprende desde la parte del hipotálamo hacia la derecha, generando una invaginación hacia el neuroectodermo hipotalámico, entre los días 10-13. Esta invaginación acabará escindiendose, formando la Rathke’s pouch. El neuroectodermo hipotalámico también sufre una invaginación, formando el infundíbulo. La Rathke’s pouch y el infundíbulo se unirán, y esto es lo que forma la hipóﬁsis, formando dos lóbulos: o El anterior (adenohipóﬁsis) de origen ectodermo oral. Se divide en: Pars distalis: la más anteiror y distal a la pars nervosa Pars tuberalis: parte más dorsal Pars intermedia: la zona más posterior y cercana a la pars nerviosa o El lóbulo posterior (neurohipóﬁsis) de orgen neuroectodermo. Eminencia medial Tabique infundibular: 7ene relación con el tercer ventrículo Pars nervosa Para que el crecimiento sea correcto, es necesario que haya ‘cross-talk’ entre las dos invaginaciones. Además, hay gradientes que dictan en que posición se van a situar las diferentes es7rpes celulares que nos van a interesar. Es decir, en los extremos la concentración de las señales seran mas altas (diferente 7po de molécula en cada extremo) y a medida que nos vamos acercando al centro estas irán disminyendo. *Saber relación célula con síntesis de hormona. En la página anterior está la relación hormona-pars Melanotrofo: hormona es7mulante de melanocitos Tirotrofos: 7rotropina Lactrofo: prolac7na Gonadotrofos: hormona foliculoes7mulante, hormona luteinizante Somatotrofo: hormona de crecimiento Cor/cotrofos: hormona adrenocor7cotropa Es por ello por lo que podemos decir que las hormonas son FISIOLOGÍA DE SISTEMAS: ENDOCRINOLOGÍA señales difusibles esenciales para la vida y la comunicación celular. 1. HORMONAS Los organismos primitivos unicelulares necesitaban Las hormonas son señales difusibles esenciales para la nutrientes para sobrevivir. Supongamos que A es una fuente comunicación celular. Intervienen en procesos de desarrollo de alimento como la glucosa. Dado que es una fuente de celular, en la homeostasis del adulto y en interacciones alimento, el organismo debe ser capaz de inmunitarias en enfermedades. metabolizar/catabolizar la glucosa y obtener energía. En aparecer una proteína mutada en el organismo, este será Se trata de comunicación endocrina cuando las glándulas capaz de catabolizar un alimento B, como la fructosa. Así endocrinas liberan hormonas al torrente sanguíneo. habrá augmentado su fitness, ya que tendrá 2 fuentes de nutriente posibles. La acción paracrina se da por células que no forman estrictamente una glándula y puede tener efectos en otra Del mismo modo pasa con las hormonas. Estos organismos célula si se libera al espacio extracelular o ella misma, que se encontraban expuestos a diferentes estresores, tales entonces será acción autocrina. como la acidez, temperatura, etc. Que suponían un peligro para el organismo. El organismo ha ido desarrollando La comunicación yuxtacrina se da si la hormona se libera factores que le ayudaran a superarlos. Por una mutación directamente a otra célula sin salir al espacio extracelular. casual surgió un factor C capaz de emparejarse con un Según qué tipo de célula secrete la hormona, esta recibe receptor y desencadenar una respuesta fisiológica. Así pues, diferentes nombres. puede ser que el factor o el receptor ya estuvieran antes, y después por una mutación causal surgiera la respuesta - Glándula endocrina → hormona fisiológica. - Neurona → neurohormona/neurotransmisor - Músculo → miocina Con esto entendemos que las hormonas, a nivel de origen - Tejido adiposo → adipocina evolutivo, tienen una alta variabilidad: cualquier molécula - A nivel local → factor de crecimiento, citocina, etc. que eventualmente haya sido útil para augmentar el fitness de las células puede convertirse en una hormona. Además, 2. SISTEMA ENDOCRINO / NEUROENDOCRINO también con cambios en la organización se puede derivar en respuesta fisiológica y no solo la unión entre molécula y El sistema endocrino o neuroendocrino se trata de un receptor. diseño de los vertebrados. Las 3 grandes estrategias de respuesta celular son: - Receptores acoblados a protG. - Hormonas - Receptores y factores de crecimiento. La conservación de las glándulas endocrinas en 2 vertebrados muy distantos que producen hormonas Hormonas: similares pero con acción variable en función de la especie y - Derivadas de aminoácidos: T4, catecolaminas el tejido sobre el que tenga que actuar, demuestra que las - Derivadas del colesterol: cortisol, testosterona, hormonas son factores evolutivamente muy antiguos y la estradiol necesidad de un sistema de comunicación celular para el - Gases, iones, nucleótidos, fotones mantenimiento de la homeostasis y por tanto, la - Proteínas: insulina, GH supervivencia. - Derivados del ácido araquidónico: prostaglandinas GLÁNDULA PITUITARIA Y HIPOTÁLAMO El sistema endocrino funciona de manera integrada con el sistema nervioso. Podemos dividir el sistema nervioso en: - Sistema nervioso central: cerbero y medula espinal. - Sistema nervioso periférico: o Somático: partes conscientes, pelo, músculo, etc. o Autónomo/vegetativo: o Entérico: sistema local que controla el sistema Como hemos dicho las hormonas son señales difusibles digestivo. esenciales en la comunicación celular. Tal que el SNC pueda regular lo que pasa en el SNP debe Antes, un organismo pluricelular presentaba un sistema tener inputs que puedan detectar qué pasa en el exterior. endocrino más simple. Tenía células normales y otras eran células endocrinas. Estas, eran capaces de detectar un estímulo y emitir una respuesta a este estímulo mediante metabolitos, hormonas u otros. La acción endocrina se basaba en un sistema de percibir y responder por parte de una misma célula efectora. Con la evolución esto ha ido cambiando de forma que la célula efectora simplemente responderá mientras que una nueva neurona sensorial será la encargada de la detección del estímulo. Posteriormente aparece un segundo tipo de neurona, la neurona motora. La neurona sensorial transmite la información percibida por medio de neurohormonas a la neurona motora. Está hará lo mismo para la célula efectora. Se forman una serie de redes que conectan células El hipotálamo o el centro neuroendocrino se encargará de endocrinas capaces de actuar de forma autónoma (cél del controlar la liberación de otras hormonas de la glándula intestino detecta lo que hay en la luz intestinal y lo que le pituitaria (hipófisis) o megaglándula con la producción de viene de la neurona) con neuronas. Estas redes o sistemas neurohormonas. Que a su vez, actuaran sobre las hormonas formados por agrupaciones de diferentes tipos celulares se de la periferia. La periferia podrá actuar como feedback llaman ganglios nerviosos. Ejemplo: plexo submucosa. negativo para las glándulas superiores. Los ganglios nerviosos o núcleos son las agrupaciones y Los sistemas de control son un caso masivo de “cross-talk”. asociación de neuronas que se encuentran fuera del SNC ( Esto significa que la transmisión de un señal en una vía también hay en el cerebro, pero se suele usar el término puede afectar a otra vía. núcleo para referirse a ellos) y diferentes células, también El cerebro es capaz de procesar todo tipo de inputs por fuera del SNC. intercepción (contracción de vasos, torrente sanguíneo periférico, temperatura, dolor, lesión en tejidos, pH, niveles 3. DESARROLLO DEL SN de O2 y CO2, nutrientes, hormonas, etc.) y exterocepción. El SNC procesa todos los inputs y desencadena vías de El sistema nervioso deriva del tubo neural, durante las comunicación por hormonas (sistema endocrino) para dar etapas tempranas del desarrollo embrionario. Por tanto, el una respuesta en las células. SN es un tubo que se ha diferenciado con el líquido cefaloraquídeo en su interior. A medida que este tubo se va desarrollando forma ventrículos. El tercero es el que rodea el hipotálamo. (imagen de la derecha superior). Muestra de hipotálamo en El cerbebro se puede clasificar en distintas regiones, la corte coronal, ya que se pueden observar dos núcleos nomenclatura para describirlo se basa en las fases que se simétricos y un ventrículo. Mediante tinción de Nissel. dan durante el desarrollo embrionario del cerebro. Podemos diferenciar los núcleos unos de los otros por las diferentes características que se observan durante la tinción. Cada núcleo presentará grupos celulares (neuronas diferentes) muy parecidos y que a la vez se diferencian de otros grupos, eso hará que se pueda diferenciar cada núcleo. Un ejemplo es el núcleo paraventricular, que es el núcleo fundamental hipotalámico. En el esquema inferior derecho podemos ver sus subdivisiones. Los puntos bregma, lambda y la línea interaural se usan como referencia para poder ubicar una muestra y saber qué núcleos estamos observando. En la de esta diapositiva diremos: a 3,1 mm rostral de la línea interaural Hipotálamo: muchos núcleos Por ejemple, el hipotálamo deriva del diencéfalo, y se llama así porque queda inferior al tálamo. El hipotálamo es una de las partes más pequeñas y antiguas del cerebro, constituye únicamente 4 gm de los 1400 gm de un cerebro adulto. (LÍMITS NS???) En este esquema vemos representada una mitad del hipotálamo observada desde detrás. Vemos el 3r ventrículo VMH → núcleo ventromedial. DMH → núcleo mediodorsal AV3V → región anteroventral del 3r ventrículo Pe → núcleo periventricular PVN → Ventrículo paraventricular (mariposa) - Emotion: programas de acción provocados por estímulos externos (perceived or recalled). Como el Área preóptica → zona donde los nervios ópticos se cruzan. disgusto, miedo, enfado, tristeza, alegría, vergüenza, orgullo, …. OT → nervio óptico Feelings: experiencias mentales que acompañan los cambios corporales. En conjunto, una serie de mecanismos automáticos que controlan al individuo. Pituitaria (hipófisis) → la glándula maestra. Hipotálamo → el centro neuroendocrino maestro. Hypothalamus: many nuclei En este esquema podemos observar un código de colores en función de los grupos celulares encargados de regular cada conducta (núcleos). Por ejemplo, el núcleo arcuato (en verde) está relacionado con el control de la conducta de la alimentación e ingesta. Las neuronas que forman este núcleo son sensibles a los niveles de glucosa, ácidos grasos (FA), leptina, etc. Se darán ordenes de más o menos ingesta La hipófisis se puede subdividir en la pars distalis, pars en función de los niveles que detecten estas neuronas. intermedia, pars nervosa. Cada una de estas partes se Hypothalamic control of action programmes encarga de emitir ciertos tipos de hormonas. A pesar de que el hipotálamo sea muy pequeño, es esencial - Pars distalis: prolactina (PRL), hormona del crecimiento para la supervivencia del individuo o especie. Contiene los (GH), hormona estimuladora de tiroides (TSH), FSH, LH, sistemas que gestionan todo lo necesario para cambiar la ACTH. conducta de un individuo con el objetivo de controlar las - Pars intermedia: αMSH condiciones fisiológicas. Un ejemplo a nivel experimental - Pars nervosa: oxitocina, vasopresina que demuestra la capacidad de control que tiene esta región Podemos ver que la hipófisis posterior son axones que han es que, si estimulamos con un electrodo el núcleo que llegado desde el hipotálamo. Es un tejido nervioso lleno de controla la ingesta de agua, el individuo va a sentir la axones. El cuerpo de la neurona se encuentra en el núcleo necesidad de beber agua, a pesar de estar en condiciones de paraventricular. Según el tamaño del cuerpo celular pueden hidratación perfectas. ser neuronas magnocelulares o parvocelulares. Las En resumen, el hipotálamo se considera un centro de control neuronas magnocelulares proyectan desde el núcleo de los programas de acción. paraventricular hasta la hipófisis posterior. En cambio, las neuronas hipotalámicas parvocelulares, viajan hasta la Un programa de acción es un conjunto de acciones eminencia media fisiológicas innatas provocadas por cambios en el medio externo o interno destinadas a mantener o recuperar el En la zona de la eminencia media, hay unos sistema de vasos balance homeostático y por tanto, la supervivencia de la del sistema circulatorio que conecta la zona de la eminencia especie. media de forma local y la hipófisis. Esta zona de embudo sirve para comunicar y transmitir las neurohormonas que se Estos se pueden dividir en “drive” y “emotion”: producen en las neuronas previas, hasta la zona de la - Drive: programa de acción destinado a satisfacer una necesidad fisiológica básica y instintiva. Los ejemplos incluyen el hambre, sed, el deseo sexual, exploración, cuidado del prójimo, atadura a los compañeros (¿.. hipófisis Células melanotropas → alfa-MSH Hipófisis descansa en la silla turca. La zona brillante es la zona nerviosa. Cél. Lactotropas → PRL En un corte sagital podemos ver un embrión de 10 días. Se Somatrotopas → GH puede observar el tubo neural y la boca en formación. Tirotropas → TSH Diferenciamos el neuroectodermo (en amarillo) y el ectodermo epidérmico (rojo). Corticotropas → ACTH A los 12 días veremos como la boca en formación iniciará una Gonadotropas → FSH, LH invaginación hacia arriba para forma una bolsa, la bolsa de Rathke. Eventualmente, se escinde y queda almacenada en el cranio. Esta invaginación y escisión dentro del cráneo se han dado gracias a órdenes que provienen del diancéfalo ventral. Desde arriba hay un crecimiento hacia abajo del neuroectodermo (axones que van para abajo). Entonces, el techo de la boca y el suelo del encéfalo entran en contacto con tal de determinar que todo va bien. A los 13 días, los axones continuarán desarrollándose hacia abah para formar la neurohipófisis (zona de embudo) con sus partes: nervosa, etc. Donde almacenará VP y OXT. La pars intermedia quedará entremedio de la hipófisis y la bolsa. Y la pars distalis será la que almacenará muchas hormonas. Es importante la dirección en que se generan los gradientes (de arriba para abajo o al revés). Ya que estas dictan dónde se formaran las estructuras de la neurohipófisis, etc. Si cambiáramos la orientación, girando estas estructuras, veríamos que el desarrollo de estas estructuras ser darían al revés. Neurohipófisis: median eminence + infundibular stalk (tallo infudibular + pars nervosa estímulo externo que es la luz, ya no existe un dador de ENDOCRINO 2: RITMOS tiempo, así que el animal pasa a funcionar de forma endógen y autónoma. Cada uno adelantará su nivel de actividad un BEES, SWISS ALPS, MARMALAD AND AUGUST poco porque ese es su ritmo endógeno. (aprox de 24 h) FOREL. CRONOBIOLOGIA. Abejas tienen memoria del tiempo. Las especies adaptan su biología a ciertos factores previsibles como pude ser la rotación de la Tierra (el tiempo, la luz solar). Por eso, los seres vivos presentamos ritmos ciradiarios Entrainment: capacidad de sincronizar el reloj interno con el del mundo externo, como la rotación de la tierra. Dos variables aparentemente independientes acaban sincronizándose. Zeitgeber: dador de tiempo. Pista externa que sincroniza el reloj interno para estar en sincronía con el mundo y timepo geofísico (p.ej. luz) Los ritmos circadianos son un fenómeno universal. Existirán elementos + y – (que inhibirán los +). El funcionamiento Existen varios ciclos geofísicos: básico depende de cada individuo y de la genética de cada uno. - Rotación de la tierra - Les mareas Circadian rhythms: wakefulness, sleep, temperature, - Les estaciones feeding… in hormones as well… - La luna (tb genera luz) En este gráfico podemos ver representada la producción de melatonina, y podemos ver que esta se da por la noche (si no se duerme no se produce la hormona). Por otro lado, vemos como la tª corporal disminuye durante la noche y que La rueda del ratón emite señal cada vez que gira y se registra. la producción de cortisol se eleva al final de la noche. El En el tubo con la mosca también se registra señal cuando la segundo gráfico (más real) nos muestra que a partir de la mosca se mueve y rompa el haz de luz. 2nda mitad de la noche es cuando el cortisol sube, ya que este nos prepara para la actividad diaria (función En un primer experimento durante 24 h, se les da 12 h de luz glucocorticoide) y 12 de oscuridad. Veremos que, a pesar de ser especies muy distantes, muestran ritmos de actividad que se concentran Circadian rhythms in hormones follow specific patterns: en momentos muy concretos del día. En el caso del ratón, en la oscuridad y en el caso de la mosca durante la luz. Una Cada hormona tiene su pico en diferentes momentos del día. especie es de actividad diurna y otra es de actividad - Testosterona y el cortisol tienen pico muy pronto por la nocturna. La actividad varía en función de la luminosidad. mañana. En un segundo experimento, (a partir de la flecha), se quia la - Adiponectina tiene el pico después del mediodía. luz durante 24 horas. Ahora que el animal ya no tiene el - Insulina tiene el pico por la tarde. - Vasopresinas, GH, melatonina tienen pico por la noche. SCN, siendo el núcleo responsable de la coordinación del - Leptina, TSH, prolactina, Ghrelin, T3 y renin- ritmo circadiano, necesita dadores de tiempo, este va a ser angiotensin-aldosterone, FGF-21 tienen pico por la la visión. madrugada. Entonces, podemos ver que las hormonas presentan sus ciclos circadiarios y por ello, las funciones que regulan también tienen ciclos circadiarios. Por tanto, podemos aplicar esta teoría al resto de funciones fisiológicas. Tiene que haber una vía que vaya de la retina del ojo hasta (En clase dijo que debíamos hacer caso a las instrucciones de el SCN: vía retino-hipotalámica. SCN tiene al menos 2 capas: las pastillas que nos indican cuándo tomarlas) core and shell, y varias proyecciones hacia el resto del encéfalo para regular los centros nerviosos de otras Chronobiology adapts terms used in physics actividades. En este gráfico podemos ver representada la expresión de Seeing things: rods, cones… mPer1, proteína que controla el ritmo circadiano (una de los 4 miembros que controlan). Si hacemos un seguimiento de La retina se compone de los conos y bastones, de las células la expresión de esta proteína y del gen que la codifica intermedias y de las neuronas ganglionares (cone retinal podemos hablar de amplitud, fase, mesor (midline ganglion cell). estimating statistic of rhythm), acrofase, etc. Conos y bastones son los fotoreceptores encargados de Loss of a circadian rhythm following suprachiasmatic captar las variables que forman la visión: la cantidad, calidad lesions in the rat (1972) y el momento en que percibes la luz. Las neuronas ganglionares (CRGC) reciben inputs del los fotoreceptores y viajarán por el nervio óptico hasta SCN o otras zonas importantes para la percepción visual. Conos y bastones presentan proteínas con 7 motivos transmembrana que se unen a una protG: la rodopsina para Cada fila de estos registros son 2 días. El registro del segundo los bastones i opsinas para los conos. (De la clase A, día se repite en la siguiente fila. superfamília 7M) El control de la actividad de un ratón muestra que la mayor Rodopsina/opsinas + cromóforo (11-cis-retinal). Se percibe actividad se da por la noche. fotón y se genera un cambio de conformación (all-trans- El reloj maestro es el núcleo supraquiasmático (SCN o SCh). retinal) que activará a la proteína G que provocará la SCN es responsable del control del ritmo circadiano. En el hiperpolarización, desencadenando la cascada pertinente. registro C se ha extraído el SCN, y vemos que la actividad del Esta estructura que conforma la retina, proporciona la animal pasa a ser aleatoria. El animal va desplegar la misma información necesaria que el cerebro necesita para actividad pero en horas diferentes independientemente del interpretar lo que vemos. momento del día. No hay ningún control aparente. There is more than just seeing things: in some blind people, light does have effects. IpRGC (intrinsically photosensitive retinal ganglion cells) es intrínsecamente fotosensitva. Es capaz de reconocer que llegan fotones a la retina y responder automáticamente a diferencia de conos y bastones. Esto sirve para controlar: sleep, alertness, mood, social behaviour, etc y en general para la regulación ciradiana y la homeostasis. Es por eso que En este corte histológico teñido con Nissel, vemos la algunas personas ciegas responden a la luz. agrupación de neuronas del 3r ventrículo, se ven los nervios Esta neurona ganglionar presenta un tipo de opsina ópticos y SCN (que se llama así porque es el punto donde se diferente a la de los conos y bastones, esta es la cruzan los NO. melanopsina, que siguiendo la misma vía de cambio conformacional del cromóforo, causa la despolarización (no Si las neuronas se pueden coordinar entre si, aumenta la hiperpolarización). eficacia y eficiencia. Las vías visual y retino-hipotalámica interaccionan significativamente en la retina. IpRGC: Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells CRGC: cone-driven classical retinal ganglion cells Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells poject to the SCN Actividad eléctrica de neurona con ritmo circadiano muy claro. Pacemaking SCN neurons generate near-24-hr rhythms in gne expression, firing rate, and peptide release through a transcription-translation negative-feedback loop (TTFL) Comparativa entre animales, la tortuga es mucho más buena en reconocer el color que el ratón (tiene sentido porque el ratón es activo por la noche). En cambio, los ratones son buenos en detectar por debajo de 400 nm (por eso pueden ver por la noche mejor). La tortuga presenta diferentes tipos de photoreceptor cell spectral sensitivities. Los ratones presenta menos y los primates tienen varias células más de este tipo para mejorar la visión. (Melanopsina en el primate) (Órdenes motoras que se hacen para regular la actividad la SWS1 — Short wavelength sensitive cone 1 noria) La información visual que va de la retina impacta en ≠ partes Las neuronas tienen una ritmicidad intrínseca, pero, ¿qué es del encéfalo. No sólo el SCN, hay un despliegue amplio de lo que regula el ritmo que seguirán? Esta rimticidad está sus impactos: determinada genéticamente. Por un par de genes, factores positivos que son clock, Bmal1. Cuando se sintetizan, - Tálamo, LGN (lateral geniculate nucleus), pretectum, regulan toda una serie e genes como cry y period, y una larga pineal, SuC (superior colliculus). lista de genes que son sensibles a estos dos heterodímeros Mouse SCN neurons in dispersed culture oscillate de transcripción. Los factores + activan los transcritos de los independently -, que son los inhibidores funcionales de los activadores. Células transgénicas disgregadas que emiten luz. Son Este ciclo de activación y desativación dura 24 h, porque son neuronas del SCN que no están en fase, cada una sigue su los que marcan el ritmo circadiano. En ausencia de pistas ritmo. exernas pasará a funcionar autonomamente y el circuito se dará por si solo. Pero si se adapta a un dador de tiempo, se En cambio, cuando el núcleo se encuentra al completo en el podrá regular y adaptar cuándo se da este ciclo ya que es cultivo. Las neuronas están coordinadas de arriba a bajo. Hay susceptible de ser sincronizable con los cambios externos. un arrastramiento pero de forma coordinada. En resumen, las neuronas que están libres tienen ritmo circadiano pero Cry/per degradation and translocation to the nucleus are no están en fase y las que forman parte de un tejido están excuisitely regulated by phosphortylation en fase como un tipo de arrastre de señales, para trabajar de frma coordinada. Además, hay formas de adelantar o retrasar este ciclo (el BMal1 y clock son +(amarillo) (negaito rojo). Estos factores ciclo no funciona autonomamete). La vía del glutamato hacen feed-back en el proceso final y refinan y consolidan lo desencadena la fosforilación de creb y esto controla la que hace el núcleo finalmente. Hay muchas más vías or las transcripción de period y cry. También se puede nodlar l que se estimula y inhibe. (En rojo vía de inhibición y en verde degradación de estas proteínas mediante su fosforilación.. estimulación) El “freno” del ciclo, por tanot, es modulable mediante la There are many clocks, but the terms of master and slave degradación de ciertos factores. oscillators are still justified… En estos registros podemos ver que en ausencia de pistas el Lesiones en SCN no abolieron los ritmos circadiano en los funcionamiento pasa a ser autónomo. Si se pierd la tejidos periféricos, pero sí que causaron la pérdida de la luminosidad, el ciclo vemos que empieza a variar. sincronización entre tejidos, dejaron de estar en fase. El loop de transcripción y inhibición pasa a ser caótico. En el caso de mutar ciertas proteínas involucradas en esta regulación, vemos que el ciclo varía a 20h, 27h. Lo que evidencia que son necesarias para la regulación del ritmo. En función de que prot de mute, tiene un efecto u otro en el ciclo. En los tejidos de la derecha se muestran los ritmos circadianos de diferentes tejidos mediante la producción de luz. Vemos que cada tejido sigue un ritmo circadiano pero que si los comparamos entre ellos, no están en fase. Esto nos demuestra que si hay una lesión en el SCN, la sincronización de toda la periferia ser ve afectada, ya que este es el que coordina la ritmicidad conjunta. The master clock regulates slave oscillators. ¿Cómo consigue SCN sincronizar los componentes periféricos? SCN presenta diversas proyecciones hacia el encéfalo. Sus 3 formas principales para controlar y generar alteraciones en Afh— el ciclo se mueve e la derecha. los relojes periféricos son: Se demuestra que la degradación de CRY i PER es muy - Neuroendocrino, autonómico y el apetito (uno de los importnte para la sincronización y capacidad de adaptación dadores más importantes a parte de la luz, la de nuestro ritmo endógeno. disponibilidad de comida podrá afectar los relojes periféricos) A second component generated by retinoid-related orphan receptors and REV-ERB α stabilizes the core TTFL El esquema que vemos representado (diapo 16) no es del todo acertado ya que, por ejemplo, la temperatura no se regula únicamente por vía del sistema autonómico. Como hemos comentado, la rotación de la tierra no es la única herramienta para regular los relojes y funciones. También lo son factores como la temperatura: HSF1 es un factor de transcripción que presentará cambios de expresión en función de la temperatura, capaz de actuar sobre los factores PERs y CRYs, que recordemos que eran factores Esto va a causar que la actividad se concentre en los negativos. Varios relojes de la periferia usan el mismo loop momentos antes de la comida en vez de por la noche. Ahora, de factores, con lo que diversos factores actuarán sobre la de día está perfectamente activo y por la noche dormirá. La regulación de los ritmos. comida se ha convertido en un nuevo dador de tiempo, la actividad circadiana del animal se ajusta a la disponibilidad En este otro esquema vemos el núcleo de una célula renal de comida, como por instinto de supervivencia. que usa los mismos factores + y – (BMAL1, CLOCK, CRY y PER) para la regulación del ritmo de sus funciones. No Más tarde, retrasaremos la comida media hora y veremos obstante, vemos que esta célula añade un segundo loop que que el animal ha aprendido a cambiar su ritmo en base a la ayudará a consolidar este primer loop con otro tipo de disponibilidad de comida, cada vez lo podrá hacer más factores. rápido y más fácilmente. En este caso, es el cortisol (principal grupo corticoides). GR Adaptation to jet-lag in mice subjected to an 8-hour pase (en rosa) es el receptor de cortisol que, a su vez, es un factor advance and delay in Light-Dark cycles. de transcripción ligando-dependiente. Se GCs se une al receptor GR que se transloca al núcleo. GR será capaz de regular la transcripción/traducción de los mecanismos de loops de feed-back del reloj circadiano, mediante los elementos de respuesta de glucocorticoides de Per1/2 (GRE) y Reverba y Ror (nGRE, negativos). Ambas ramas, positivas y negativas del reloj circadiano inhiben la actividad de GR Vemos que el ratón necesitará 5-6 días para recuperar su ritmo habitual. Al volverlo a cambiar, se tiene que volver a adaptar, pero esta vez lo hará de forma más rápida (esta capacidad depende del individuo). Repeated jet-lag exposure and rotating shift work increase the risk of lifestyle related diseases. Morbidity is increased in the aged. Feeding is a strong zeitgeber! Animals can predict time of food availability, leading to anticipatory changes in behaviour and physiology; may oberride SCN actions! Los cambios de horarios no progresivos generan dificultad en el individuo para recuperar su fisiología y adaptarla. Por ejemplo, un viaje transatlántico con barco no tendrá tanto efecto como uno en avión, ya que el cambio será más progresivo. Los pilotos de avión o gente que cambia continuamente de horarios para trabajr, no consiguen nunca estabilizarse. ¿cómo se puede ayudar a esta gente? Durante unos días hacemos un registro y vemos que cada día Tratar este tipo de casos es muy complicado, porque hace lo mismo de forma sistemática. suponiendo que hay un NT que afecta a la adaptación al jet- Pero a partir de cierto punto, modificaremos la lag y que hay un fármaco capaz de tener un efecto directo en disponibilidad de comida, haciendo que sólo esté disponible este o su receptor, que facilitaría la adaptación circadiana, es durante un par de horas al día (barras blancas). complicado garantizar que va a tener efecto únicamente en el SCN. La realidad es que, los NT suelen tener más de una función, por lo que el fármaco afectaría a más de un sistema. El efecto de la edad en esta capacidad de adaptación y a nivel de salud, también es muy drástico. Este estudio nos muestra como el % de mortalidad en ratones envejecidos aumenta en el caso de alterar los horarios (adelantando 6 h o retrasándolas) Representative organs in which local circadian oscillators 1. Primero era un antioxidante. Podemos considerar que operate are shown, along with select pathophysiologies gracias a su función se dio su origen, ya que en su that have been linked to circadian dysfunction. momento, era un mecanismo de protección celular (ahora hay otros). Patologías conocidas que se observan trastornos por la 2. Los organismos primitivos aprendieron a usarlo para disfunción dircadiana. influenciar en el ritmo circadiano. Se regula cuándo se genera esta molécula, vinculando la producción de una Melatonin: the use of day lenght by animals ultimately may molécula que funciona nivel intracelular con el ritmo determine whether they prepare to develop, reproduce, circadiano hibernate, enter dormancy, or migrate… 3. Algunas especies lo usaron para controlar el RITME DIFERENT. PINEAL GLAND: MELATONIN comportamiento (noche vs. Día en la natación ciliar → la producción provoca el movimiento ciliar que hace que La melatonina es una hormona y un factor antioxidante (por suba a la superficie durante la noche (no hay luz) → eso se vende para dormir y rejuvenecer) que es crea a la producción de melatonina por la noche. glándula pineal (antiguamente también llamada, tercer ojo, Se acopló a un cambio conductual, la función principal por donde se localizaba y porque puede percibir la luz). En pasa a ser necesaria para la hora de dormir. (Teoría de humanos esyá muy tapada pero en animales esta glándula cómo la producción de esta hormona dio una vuelta queda muy expuesta y por eso puede funcionar con la luz completamente) que pueda llegar a entrar. Forma parte del diencéfalo, 4. El papel de la señalización vía melatonina en el sueño de epitálamo, es por eso por lo que nuestra glándula pineal ha los vertebrados puede que haya evolucionado de un involucionado y no tiene capacidad de fotorecepción. Por papel en el comportamiento de un ancestro. tanto, nosotros tendremos que generar un circuito que transporte la luz a la glándula pineal para recuperar la In some species melatonin is critical for seasonal función. reproductions (calendar) El regulador principal de la producción de melatonina es la Se transducen los cambios en el número de horas expuestos luz. Puede tener efectos directos (por función propia, a la luz respecto las estaciones. Con ello, los niveles de antioxidante) o sobre un receptor. melatonina cambian a lo largo de las estaciones. Se hizo un estudio del control del la reproducción en hámsteres y ovejas. Se vio que, para asegurarse que las crías nacen en el momento más adecuado de cada estación, se adapta el ciclo reproductivo a estos momentos del año, con el objetivo de alanzar el éxito evolutivo. El regulador principal de la producción de melatonina es la luz. Es un sistema que permite trasladar el nº de horas que hay en cada periodo del año (¿?) Vemos representadas las horas de oscuridad (zona gris) y las El proceso de TSH → Dio2 → T3… sucede en el mismo tiempo horas de luz (blanca) a lo largo de cada estación. Se indica, en las diferentes especies. En cambio, los procesos que también, los niveles de melatonina. involucran las hormonas sexuales (recuadro rojo) como KISS (involucrada en la reproducción), gonadotropinas, etc. Los niveles altos de melatonina que se alcanzan en invierno Puede iniciar-se en diferentes etapas según la especie y la inhiben pars tuberalis. Esta inhibición bloquea la expresión duración del período de gestación. de los genes de todo un listado de hormonas y factores que causan la hibernación y una parada del período de Por ejemple, en el caso de las ovejas, hay un stand by de unos reproducción. meses hasta iniciar la reproducción. Esto se debe a que las ovejas tienen un período de gestación mayor. Pars tuberalis bajo el efecto de melatonina se inhibe y con ello, las células gliales de la eminencia media (tanicitos) Melatonin is secreted under the control of the master clock dejan de producir Dio2 y T3 ya que la hormona TSH también in the SCN. Melatonin, in turn, regulates acute and se deja de producir porque pars tuberalis está inhibida circadian neuronal firing and clock gene expression in the (hipófisis). El hipotálamo dorsomedial (DMH) y ventro SCN. medial (VMH) Y el fascículo arqueado (Arcuate) también son inhibidos por la acción de la melatonina. Todo en conjunto, hace que no se produzcan ciertas hormonas (ver esquema) y se inhibe la reproducción. Cuando los niveles de melatonina disminuyen (primavera), todos los elementos que se han inhibido por los altos niveles de esta hormona se vuelven a activar, promoviendo la La glándula pineal se encuentra cerca del cráneo en la producción de hormonas que inducen la reproducción. mayoría de especies por debajo de los mamíferos, esto le permite actuar como fotorreceptora. En los mamíferos, en cambio, es el SCN el que recibe la información de los fotones que vienen de fuera. Del SCN saldrán múltiples proyecciones hacia el PVN (núcleo paraventricular) que se proyecta hacia neuronas del SN autónomo (preganganglionar) (intermediolateral columns), después al ganglio cervical superior (postganglionar) (que al mismo tiempo emite órdenes a ≠ partes del encéfalo, enviando outputs) y finalmente a la glándula pineal via NE (noradrenalina). DMV es el dorsal motor nucleus of the vagus y es el núcleo que controla el nervio vago. Cuando la síntesis de TSH se activa (pars tuberalis activa y por tanto pars distalis puede sintetizar TSH), la hormona sufre modificaciones postraduccionales que permitirán interaccionar con la albúmina y diversos Ig. Esto impedirá que actue sobre la tiroides y esta pueda sintetizar en grandes cantidades T3*, etc. TSH, al mismo tiempo, acturá sobre los tanicitos para activar la expresión de Dio2 (deyodinasas, quitan yodo), etc. Y todo el proceso que sigue. La melatonina tiene efectos sobre SCN. Mientras que la luz T3 → hormona tiroides cona actividad transcripcional. provoca que CREB se fosforile y por tanto, se inactive su acción, la melatonina inhibe a CREB y su mecanismo. Por eso, durante la noche, encender la luz puede generar un conflicto con lo que la melatonina está provocando. Melatonin may be an antioxidant, but beware: GWASs have identified that ~30% of population with type 2 RFRP: RF-amide-related peptide diabetes have a variant in MTNR1B that ↑ its expression (Arg-Phe-NH2 motif at thei C-ter extremities) En el caso de haber luz disponible, cada individuo hace cosas distintas en tiempos distintos. Hay la posibilidad de alterar la actividad. En cambio, cuando pasan depender de la luz natural, todos los individuos pasan a tener conductas más similares. Esto es así porque todos dependen de la misma luz y hay menos luz que interfiera en su actividad. El cronotipo de cada persona cambia. Además, con luz eléctrica, el sueño es similar entre estaciones. Por otro lado, en invierno todos van a dormir más pronto y el resto de marcadores también se adelantan (2h antes) y tienen el pico de melatonina antes (más a la izquierda). El glucagón liberado por las células  tiene efecto sobre las Además, en verano duermen una hora más y en invierno 2 horas más. Esto demuestra el efecto estacional. células  para estimular la producción y secreción de insulina. Esta subida o bajada de la secreción de la insulina Seasonal and social influence on human reproduction depende de cuánto dure la exposición a la melatonina. Si la exemplified by the monthly birth rates in Spain from 1900 exposición es pequeña, sube la secreción, pero si es grande, to 1978 la secreción disminuye drásticamente. De los años 40 para atrás, hay muchos nacimientos a En la diabetes tipos 2, presenta una variación en el receptor principio de año. Eso significa que la fecundación se dio en MTNRB1, provocando su sobreexpresión. Esto genera una primavera por la mayor disponibilidad de comida (los resistencia a generar insulina. cultivos dan fruto, etc.). Por tanto, podemos asociar la disponibilidad de comida a la actividad reproductiva. Es decir, el augmento de señalización via melatonina por el augmento de expresión de MTNR1B en los islotes (rsik G- Cambios en el peso generan cambios en el hipotálamo allele carriers) que lleva a una disminución de la secreción de (encargado de las hormonas sexuales como estradiol y insulina, es un factor de riesgo para la diabetes tipo 2. progesterona, entre otras), por eso, durante y después de la primavera, que es cuando las mujeres subían de peso, se Por eso, tomar melatonina desmesuradamente tiene produce un pico de concepciones. En cambio, antes de la riesgos. primavera, el peso es inferior y por tanto, el estradiol y la accordingly, in insulin-secreting cells, melatonin reduced progesterona bajan → períodos intermentruales largos. cAMP levels, and MTNR1B overexpression exaggerated (...) - Food widely available ¿Solo en ratones? Hay mutaciones humanas que disminuyen - Electrification (working indoors) killed the la señalización de melatonina se asocian al riesgo TDM. photoperiodic signals. Trabajar en interiores altera las horas que nos exponemos a la luz natural y por tanto a Circadian entrainment to the natural light-dark cycle across nuestros ritmos. seasons Las mujeres que entrenan con la misma intensidad que los Para descubrir si la especie humana también tiene ciclos hombres (competiciones deportivas, etc) tendrán los ciclos estacionales se hizo un estudio en que se llevaron gente de sexuales y hormonales afectados por los efectos que tienen excursión para ver qué hacia el grupo en dos situaciones los cambios físicos sobre la regulación hormonal. La diferentes: menstruación y la ovulación se volvían intermitentes y a veces paraban totalmente - Condiciones de luz eléctrica disponible, es decir, condiciones normales. Esto lleva a pensar que los roles de género en la naturaleza - Condiciones de solo luz natural. tienen sentido por el efecto que tienen la actividad física (pérdida de peso) en la reproducción. PERO LOS ROLES DE El experimento se realiza primero en verano y a los 4 años se GÉNERO NO TIENEN SENTIDO EN LA SOCIEDAD. realiza en invierno. Se mide de 20h a 8h. La capacidad de la persona gestante de derivar recursos Se observó que el error y la dispersión de los datos con luz propios al feto condiciona la capacidad de gestar y el éxito eléctrica son mayores en comparación a cuando solo hay luz del embarazo. natural. — Does it matter when you were born? Ritmos lunares relacionados con el ciclo menstrual. En un estudio retrospectivo se aplican los resultados al ciclo lunar y se ve que coincide la latencia del sueño en función a la luminosidad de la luna. el mes de nacimiento puede determinar la probabilidad de padecer ciertas enfermedades. En el caso de la esclerosis múltiple y la esquizofrenia, se invierte en función de haber nacido en el h. norte o sur. Evidence that the lunar cycle influences huam sleep (retrospecitve study under lab conditons) Comissió d’apunts 23-24 CBM Fisología de sistemas The pars nerviosa contains the ancient hormones vasopressin (VP, AVP; or antidiuretic hormone, ADH) and oxytocin (OT, OXT): fluid homeostasis & reproduction La vasopresina (hormona an diuré ca) ene un pico a medianoche para evitar la pérdida de agua durante la noche mediante la orina. Es una medida ﬁsiológica que coincide con la conductual de beber agua antes de irse a dormir, previendo una situación de deshidratación futura. La pars nervosa de la neurohipóﬁsis, compuesta por el hipotálamo, donde se encuentran los somas neuronales, y la hipóﬁsis o pituitaria, donde se encuentran los axones. Esta estructura libera hormonas como la oxitocina, relacionada con la reproducción y la expulsión de la leche con receptores en el útero y las glándulas mamarias y la vasopresina o hormona an diuré ca (VP/ADH) con receptores en el riñón y en las arterias (V1a y V2, el segundo solo en el riñón). Concretamente en el riñón hay dos funciones de la VP/ADH: a) Reabsorción de sodio: controla las proteínas sodium- potassium-chloride cotransporter (2NKCC2) y epithelial sodium channel ENaC (ENaC). Son proteínas afectables por otras hormonas también. b) Reabsorción de agua (acuaporina): cada nefrona (unidad funcional del riñón) ene una red de capilares pequeños denominados glomérulos donde se ﬁltra el plasma (en la estructura de tubo en forma de U de la foto). Mientras se hace el ﬁltrado en la nefrona se van reabsorbiendo las moléculas ú les del ﬁltrado y lo que no se reabsorbe se elimina mediante la orina. La acuaporina 2 está internalizada, pero en cuanto se expresa, responde a la vasopresina y durante la reabsorción se coloca en el lado luminal de la nefrona. De esta forma incorpora moléculas de agua del ﬁltrado para perder las mínimas posibles en la orina (está bajo efecto de la hormona an diuré ca). Vertebrate and invertebrate members of the VP/OXT peptide family Comissió d’apunts 23-24 CBM Fisología de sistemas El control del agua y de la osmolaridad es imprescindible para la supervivencia de cualquier especie viva. Cuando se generó una proteína que era relevante des de este punto de vista y ascendiendo por la escala ﬁlogené ca, con la aparición de los vertebrados hubo una duplicación génica y uno de les genes acabó por especializarse por una función diferente. Por eso en las especies más primi vas enen las funciones de los dos genes, pero con menos potencia puesto que las hace una misma proteína y, por lo tanto, está menos especializada. En cambio, los organismos a par r de la duplicación gené ca enen mayor funcionalidad con respecto al control del agua puesto que dos proteínas dis ntas y especializadas están implicadas en el proceso. La vasopresina puede tener dos formas aminoacídicas diferentes (en la posición 8) según en la especie en que se encuentre: a) Arg-vasopresina (humanos y mamíferos): Arg en posición 8. b) Lys-vasopresina (cerdos): Lys en posición 8. La estructura de la hormona, mantenida por el puente disulfuro entre las Cys 1 y 6 es clave para su funcionalidad, así como el grupo amida del úl mo aa. Las mínimas diferencias entre estas dos hormonas que permiten su especialización y funcionalidad muestran que son moléculas emparentadas, en este caso surgidas por la evolución de una duplicación. Prepro-vasopressin and -oxytocin La estructura de la AVP y la OXT muestra que cuando se produjo la duplicación también hubo una inversión porque también se encuentran en tándem. Esto explica por qué las células normalmente no expresan los dos genes. En la nción del núcleo paraventricular o el supraóp co (puto juan no ho saps ni tu) se muestra como la mayoría de las células están teñidas de un solo Comissió d’apunts 23-24 CBM Fisología de sistemas color, seguramente porque la maquinaria de transcripción de uno estorba la de otra c imposibilita la expresión conjunta. En la estructura tanto de la OXT como de la AVP solo los segmentos oscuros (con las letras debajo) forman parte de la proteína funcional, todo lo otro, llamado proteína precursora pudiendo ser neurophysin-I o -II, puede tener una función ﬁsiológica aún desconocida. En el caso de la neurophysin-II se puede ver que muchas mutaciones en la proteína precursora y no tantas en la proteína de AVP pueden causar la diabetes insípida, por lo que se piensa que hay una funcionalidad aún desconocida, no es ADN basura. Los receptores de la AVP y de la OXT forman parte de la familia de las rodopsinas. Posible pregunta de examen: ¿Por qué se produce la diabetes insípida? Porque esta enfermedad que afecta a la vasopresina la orina no es dulce, pues no se pierde glucosa. En la otra diabetes la orina sí que es dulce. Blood volume loss and hypertonicity are major threats to survival Los programas de acción son programas del hipotálamo para corregir una desviación y devolver el individuo a la homeostasis. Estos pueden implicar tanto cambios ﬁsiológicos (controlando los recursos internos) como cambios en la conducta. En el caso de la alta osmolaridad los programas son: a) Cambios ﬁsiológicos: se promueve la disminución del uso del agua i se incrementa la natriuresis (expulsión de sodio por parte del riñón). b) Cambios en la conducta: son los más importantes porque permiten que el individuo voluntariamente modiﬁque su estado. Si con mucha osmolaridad no se bebe agua o se deja de ingerir sal, por mucho que se hagan cambios ﬁsiológicos no se puede reconducir la situación. Comissió d’apunts 23-24 CBM Fisología de sistemas En el caso de hipotensión, por ejemplo, cuando se da una hemorragia también se promueve una menor eliminación de agua aunque en este caso, al ser de emergencia, se deja de expulsar sodio porque este atrae agua. Experimento de la oveja consciente: Se muestra en dos gráﬁcos el nivel de AVP en el plasma cuando hay una hemorragia y cuando hay hipertonicidad salina. La escala del primer gráﬁco es mucho mayor a la del segundo, puesto que el primero es mucho más grave y la vasopresina se necesita en mucha can dad, mientras que en el caso de la hipertonicidad o la AVP no es tan imprescindible como en el otro caso o con esa can dad ya es posible el control de la situación. En este gráﬁco se puede ver la relación de la can dad de plasma que hay en sangre con la can dad de orina producida por día. Cuanta más concentración de AVP hay menos producción de orina se da, puesto que esta ene un papel fundamental en la reabsorción del agua de los riñones. Cuando hay diabetes y se produce menos AVP de la que sería necesaria, la producción de orina es mucho superior, pudiendo llegar a 24L de orina por día. VASOPRESINA Y DIABETES - La vasopresina ene un efecto an diuré co. - Los pacientes afectados de diabetes insípida no producen la AVP necesaria por lo que orinan muchas veces y su orina no con ene tanto azúcar o está demasiado diluido por la gran can dad de agua que el cuerpo no es capaz de reabsorber. Dehydration elicits the activation of powerful mechanisms to restore fluid homeostasis La angiotensina puede ser otra de las moléculas secretadas en una situación de deshidratación para volver a la homeostasis. Sympathetic and parasympathetic autonomic divisions Comissió d’apunts 23-24 CBM Fisología de sistemas Siempre que baja la presión o el volumen plasmá co se ac va el sistema nervioso simpá co, pues la presión está integrada en su control. Cuando sube la presión los baroreceptores son ac vados con lo que inhiben las neuronas presimpá cas para bajar la presión sanguínea. Entre las astas de la médula espinal hay una columna intermediolateral-torácico-lumbar. Las primeras neuronas del par del simpá co enen su soma entre el hasta dorsal y ventral. Estas proyectan hacia un ganglio (lejos en el simpá co y cerca en el parasimpá co) donde hacen sinapsis y se llega a las células target, las cuales deﬁnen el sistema. La primera neurona del simpá co recibe múl ples inputs (proyecciones de muchas neuronas presimpá cas). Las verdes y la azul son neuronas presimpá cas y algunas de ella están en el la medula ventrolateral rostral. Están en una columna de neuronas muy importante en el control de la respiración y la presión sanguínea. Pueden proyectar a diferentes ganglios y se va ampliando la respuesta. La neurona vive en el núcleo paraventricular (regula varios ejes neuroendocrinos y el sistema nervioso autónomo). En sí, se evidencia que en el PVN hay neuronas de vasopresinas y neuronas presimpá cas encargadas de la regulación de la presión sanguínea. Las dendritas de las neuronas de vasopresina están en ín ma asociación con las dendritas de neuronas presimpá cas que proyectan a la médula ventrolateral rostral. Como ya hemos visto, las neuronas de vasopresina pueden liberar hormona a través de sus dendritas. La VP liberada a través de las dendritas de las neuronas de vasopresina ejerce un feed-back nega vo sobre estas mismas neuronas (regulación auto y paracrina) pero en cambio es mula la ac vidad de las neuronas presimpá cas i consiguentemente, regula el sistema nervioso simpá co. The same system(s) that control blood pressure are also used to regulate several pituitary hormones: physiological synergisms at play Cuando hay hipotensión los baroreceptores hacen sinapsis inhibitorias con las neuronas del núcleo del tracto solitario, por lo que se acaban inhibiendo las células c, conocidas como médicos de emergencia, que están teñidas de azul en el esquema. Estas proyectan hacia el núcleo paraventricular del hipotálamo ac vando neuronas (naranjas) para liberar oxictocina, CRH/ACTH y cor sol como respuesta a estrés (hay poca tensión). Por lo que la inhibición de las células C provoca la liberación de estas hormonas que dan lugar a la an diuresis y la retención salina. Comissió d’apunts 23-24 CBM Fisología de sistemas Estas células c también hacen sinapsis con neuronas del núcleo paraventricular, teñidas de verde, que se proyectan a la primera neurona del par ﬁnal sináp co y estas a un ganglio. En la sinapsis de las neuronas presináp cas del núcleo paraventricular (verdes) con las neuronas parasimpá cas (naranjas redondeadas) se libera vasopresina mediante las dendritas de las verdes que llega a las dendritas de las naranjas, por lo que se hace una sinapsis sin axón. La respuesta a esta hipotensión es realizar una vasoconstricción y una es mulación cardíaca, además de la an diuresis y retención salina anterior, por lo que la vasopresina y el sistema simpá co se regulan en paralelo. C1: body’s “emergency medical technicians” If blood volume or pressure decrease, angiotensin II and aldosterone will be increased El riñón está compuesto por un millón de nefronas. En el glomérulo se encuentra una red de capilares donde se puede regular el grado de ﬁltrado según la presión que hay en arterias y arteriolas. Posteriormente, este ﬁltrado entra en el sistema tubular. Una parte del tubo ascendente de este sistema, que se denomina macula densa o aparato yuxtaglomerular, es una especialización de células situadas estratégicamente en el punto donde se ﬁltra el plasma que pueden conocer la presión de las arteriolas que entran, eferentes, y la de las que salen, aferentes. La vasopresina está dentro del ﬂuido tubular y puede tener efectos en las células de la mácula densa, es decir, en el ﬁltrado glomerular. La macula densa es muy sensible a una serie de condiciones y una de las hormonas que actúan sobre ella es la AVP, que está sobrexpresada en este contexto. Esta es mula a las células de la mácula densa a producir NO y PGE 2, cosa que conlleva la síntesis en las células del aparato yuxtaglomerular de una enzima llamada renina. Esta renina es crí ca para producir, mediante el procesamiento de la proteína precursora de la ANG-II, el angitensinógeno que se produce en el hígado y la posterior expresión de la ANG-II, por lo que su síntesis está mediada por la can dad de AVP del ﬁltrado glomerular y es una colaboración de dis ntos tejidos. IDEAS CLAVE Según la can dad de AVP en el ﬁltrado glomerular, controlado por las células de la macula densa, se sinte za ANG-II que da lugar a la vasoconstricción, acceleración del ritmo cardíaco y un aumento de la secreción de aldoesterona. Si hay mucha AVP signiﬁca que hay pérdida de volumen o de presión, por lo que es importante que se deje de perder agua y sustratos. Comissió d’apunts 23-24 CBM Fisología de sistemas Otra de las sinergias de este sistema es que hay una retroalimentación posi va por parte de ADH. Esto es porque la ADH controla la expresión de la ANG-II y a su vez genera más expresión de la propia ADH, AVP. Además, en este esquema se puede ver como las células yuxtaglomerulares, a parte del aviso de las células de la macula densa por AVP, pueden recibir señales de pérdida de volumen o presión mediante el sistema sensi vo de presión de las arteriolas o por actuación del sistema simpá co (mediante noradrenalina en la segunda neurona). Aldosterone is the main mineralocorticoid steroid hormone; co-expression of 11- hydroxysteroid dehydrogenase 2 is essential La aldoesterona está sinte zada en la glándula suprarrenal (dipositada encima del riñón). Está inhibida por el sodio y ac vada en presencia de otros iones como el potasio. La aldoesterona es el principal mineralocor coide, siendo el otro gran esteroide el cor sol que es un glucocor coide y es el responsable de la respuesta al estrés. La síntesis de esta hormona ene de precursor el colesterol, como de todas las hormona esteroideas, y que se sinte cen unas u otras depende de la zona en la que es encuentre el precursor. En las células del tubo colector las células renales enen receptores de cor sol y aldoesterona. Cuando reciben cor sol este produce una serie de respuestas que no están relacionadas con la concentración de sodio del ﬁltrado glomerular y por lo tanto en este momento no son ú les. Las respuestas que se necesitan para controlar la concentración de sodio son las que vienen dadas por la aldoesterona, pero esta hormona está mucho menos concentrada en el espacio basolateral, por lo que su función queda aplacada por la existencia del cor sol. Como dice el tulo, la expresión de aldoesterona junto con la enzima 11-HSD2 es crucial, porque esta se encarga de degradar el cor sol a cor sona y impide que su inﬂuencia perniciosa domine la situación y permite que se lleven a cabo las acciones de la tiene efectos en el riñon, en el cerebro, en el colon y glandulas sudoriparas, y en todos lo que hace es controlar los niveles de Na en sangre, hace que se expulse menos Na de las cels Comissió d’apunts 23-24 CBM Fisología de sistemas aldoesterona. Entre las funciones de la aldoesterona, similares a las del cor sol por tener receptores que implican la transcripción génica, son la regulación de bombas y canales de iones para regular la reabsorción de sodio cuando hay deshidratación. Es muy importante la degradación del cor sol para poder tener una acción marcada por la aldoesterona, porque se piensa que en el gen ancestral del receptor de cor coides hubo una mutación que hizo que el receptor actual tenga bastante más aﬁnidad por el cor sol que no por la aldoesterona, aunque también ene un poco de aﬁnidad. Endocrine, adopted and orphan nuclear receptors El receptor de los glucocor coides interacciona consigo mismo de forma inver da un dominio respecto al otro. En la imagen, el primer nombre es el común y el segundo el técnico. los calsicos son los primeros que se descubrieron Adoptados: receptores que no tenían ligandos ﬁsiológicos y ahora sí. En casa de acogida: están siendo estudiados y están en vía de ser adoptados. Angiotensin II, aldosterone and appetite for water Cuando un animal está deshidratado, le baja la tensión o le sube la osmolaridad, se ac va el sistema simpá co que a su vez ac va la AVP, ANG-II y, en úl ma instancia, la aldoesterona. ¿Cuál es el control de la sed y el ape to del sodio? Comissió d’apunts 23-24 CBM Fisología de sistemas El cambio de patrones en la conducta por la recepción de angiotensina es muy importante para dejar el estado de deshidratación. Esta hormona genera un cambio muy potente en el individuo para ingerir agua. Thirst begins when the kidney approaches its physiological limits Nuestra osmolaridad es parecida a la de un perro o un ratón, pero dentro del reino animal hay diferencias muy grandes respecto otras especies como por ejemplo los burones. Los burones enen una ﬁsiología muy diferente a la nuestra por lo que las diferentes adaptaciones evolu vas han hecho que está concentración molar sea la que aporte más beneﬁcios al animal. A la muerte podemos llegar por vías diferentes, es decir, si la osmolaridad del plasma se ve aumentada o reducida y fuera de los valores en verde se puede llegar fácilmente a la patología. Cuando hay mucha osmolaridad las células, como las neuronas, se encogen (efecto osmó co) porque son células muy sensibles al volúmen y hay veces que el nivel de osmolaridad es incompa ble en vida. En el caso de una baja osmolaridad puede haber un edema (efecto osmó co), que hace que haya una compresión en el cráneo y haya probabilidad de letalidad. Con muy poca AVP el riñón funciona al máximo para garan zar una reabsorción de agua. No obstante, sin esta señal se pueden producir más de 20 L. No obstante, la sensación de sed se da cuando ya se ha liberado una parte de AVP, por lo que se puede intuir que primero se ac va una respuesta propia de los sistemas que no son nerviosos y si estos no pueden reestablecer la osmolaridad con sus programas se ac va el sistema simpá co y genera cambios conductuales relacionados con la sed. Por lo tanto, la sensación de sed no se da justo a durante los primeros signos de deshidratación, sino un poco más tarde, porque en la naturaleza encontrar agua supone un peligro vital. Water & sodium appetites: the hypothalamus and lamina terminalis play a major role Las emociones pueden ser de valencia posi va o nega va según las condiciones de nuestro cuerpo y a las que nos exponemos. Es por esto por lo que son emociones homeostá cas, no tan relacionadas con el pensamiento o el razonamiento. Estas emociones nos empujan a buscar agua para compensar las pérdidas de agua constantes. El ape to por la sal sigue una curva en forma de U al revés porque, en un principio, cuanta más sal ingerimos más nos gusta, pero llega un momento en que la concentración puede llegar a ser odiosa y cada vez nos disgusta más. Comissió d’apunts 23-24 CBM Fisología de sistemas Para generar una respuesta conductual ene que haber cambios en la osmolaridad y, por ende, sensores que los detecten. Los inputs sensoriales son los que se procesan por circuitos nerviosos (del ape to) que nos generan emociones (posi vas o nega vas) y regulan la inges ón de agua o sal. Además, si se ingieren esos componentes se necesitan mecanismos de saciedad para poder frenar la conducta. Por úl mo, la escala mide el empo que ene que durar esta conducta, la intensidad y la valencia (+ o -). Este gráﬁco se puede extrapolar a otro po de ingestas. El hipotálamo ene un papel central en este sistema y, en concreto, la lamina terminalis. Está en la parte rostral del hipotálamo y está compuesta de diferentes núcleos. El SFO (órgano subfornical, el fornix es materia blanca de axones que van de un hemisferio a otro y está relacionado con las emocion

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