Physiologie des Endokrinen Pankreas & Diabetes Mellitus PDF

Dr. med. Noé Brasier Institut für Translationale Endokrines Pankreas & Diabetes Mellitus Medizin, ETH Zürich [email protected] Mi...

Dr. med. Noé Brasier Institut für Translationale Endokrines Pankreas & Diabetes Mellitus Medizin, ETH Zürich [email protected] Mit angepassten Unterlagen von Michael Ristow Bild: Amboss Übersicht zur Vorlesung – Was wird besprochen 1. Übersicht zur Anatomie 2. Die Regulation der Blutglukose 3. Die Sekretion von Insulin 4. Beispiele/Klinik Anatomie  Insulin Sekretion: Anatomie Ventral Dorsal Gallengang = Zwölffingerdarm Bild: Amboss : sekretieren Verdauungssekrete (α-Amylase, Lipase, Protease) α-Zellen: Glucagon (Gluconeogenese) β-Zellen: Insulin (Glucose Aufnahme aus Blut) δ-Zellen: Somatostatin (inhibiert GH/TSH u.a.) PP-Zellen: Pankreatisches Polypeptid (Sättigungsgefühl) Die Regulation der Blutglukose  Die Regulation der Blutglukose PR α-Zellen: Glucagon (Gluconeogenese) β-Zellen: Insulin (Glucose Aufnahme aus Blut)  Die Regulation der Blutglukose Zu niedrige Glukose Konzentrationen im Blut führt zu physiologischen Probleme. Vor allem das Gehirn benötigt grosse Mengen an Glukose. PR Leber misst die Blutzuckerspiegel nicht, sondern sie merkt nur, dass die Insulinrezeptoren aktiviert werden und schliesst daraus, dass genügend Glukose vorhanden ist. Problem ist, wenn kein Insulin da ist, werden Ketonkörper trotz adäquater Glukose Spiegel erstellt, aber Glukoneogenese weiterhin hoch! Die Regulation der Blutglukose Body cells Insulin take up more glucose Beta cells of pancreas stimulated to release insulin into the blood Liver takes Blood glucose level up glucose declines to a set point; High blood and stores it as stimulus for insulin glucose level glycogen release diminishes STIMULUS: Rising blood glucose level (e.g., after eating a carbohydrate-rich meal) Homeostasis: Normal blood glucose level STIMULUS: (about 90 mg/100 mL) Declining blood glucose level (e.g., after skipping a meal) Blood glucose level rises to set point; Alpha stimulus for glucagon cells of release diminishes pancreas stimulated to release glucagon Liver into the blood breaks down glycogen and Glucagon releases glucose to the blood  Die Komplexität des Insulin Signaling GLUT4: Zusätzlich aktivierbare Rezeptoren durch Insulin Wichtig auch im Rahmen von Zell-Entartung bei Tumoren (Je mehr Insulin, desto schneller wächst der Tumor) www.cellsignal.com Muss für die Prüfung nicht gänzlich repliziert werden  Insulin Signal kontrolliert Wachstum und Metabolismus Insulin Glucose α-subunitt GLUT4 Rab_GTP Ras β-subunit PLC Raf P P SOS Shc 5 Grb2 GLUT4 Inositoltrisphos phat 1 4 Syp P IRS-1 P Grb2 (IP3) P p85 MEK PI3-K Protein- Phosphatase MAPK Akt Ca2+ Lipid- Glycogen- S6-Kinase c-Jun synthesis synthesis AS160 Translokation Mitogenesis/ Growth AS160: Akt Substrat 160 (160kDa molekulares Gewicht). Im nicht-phosphorylierten Zustand inhibiert AS160 die Translokation des GLUT4 in die Zellmembran. PR Akt = Protein Kinase B PI3-K: Phosphoinositid-3 Kinase  Regulation der GLUT4-Translokation im Skelettmuskel Dissociation from Rab GDP-complex AS160 wird neben Insulin, auch durch metabolischen Stress wie Sport phosphoryliert. Das heisst es ist ein Insulin unabhängiger Mechanismus, der die Glukoseaufnahme in die Zelle steigert.  Transkriptionelle Regulation der Gene der Leber durch Insulin Insulin P P Forkhead- sterol regulatory Transcriptions- SREBP-1 element-binding faktor (FOXO) protein IRE SRE Glucogenic und lipolytic lipogenic genes ⇑ Genes ⇓ Gluconeogenesis ⇓ β-Oxidation ⇓ Lipogenesis ⇑ Insulin hat inhibierende und aktivierende Funktionen durch unterschiedliche Faktoren. PR FOXO ist aktiv wenn Insulin inaktiv, SREBP ist inaktiv wenn Insulin inaktiv. IRE: Insulin Responsive Element, SRE: Sterol Response Element  Leber Metabolismus während Fasten: PEP-CK und andere Glucose Glucose-6- phosphatase Glucose-6-P Fructose-6-P Fructose-1,6- bisphosphatase Fructose-1,6-P2 Glyceraldehyde-3-P 1,3-Bisphosphoglycerate Lactate different amino transferases Phosphoenolpyruvate Pyruvate amino acids Phosphoenol- pyruvat-Car- boxykinase Oxalacetate PEP-CK: Phosphoenolpyruvat carboxykinase: Kann die Glykolyse rückgängig machen. Somit kann Leber Pyruvate diff. amino- Glukose herstellen. Prinzipiell sind Aminosäuren das transferases Grundsubstrat. Mitochondrium Oxalacetate α-Ketoglutarate Aspartate Aspartate Regulation der Transcription der Phospho-Enol-Pyruvate-Carboxykinase (PEP-CK) Insulin Insulin- Receptor Adenylat- Glucagon Cyclase Blood Glucagon- Receptor Plasma membrane P P Gs Phospho- diesterase AMP cAMP ATP Tyr-Kinase- Signalinge AMPK Proteinkinase A CREB CREB CREB-P Ser133 Cytoplasma CREB-P Nucleus Dephospho- rylation Gluconeogenese IRE-BP (?) CREB-P PEP-CK IRE CRE CRE: Cyclic AMP Response Element CREB: Cyclic AMP Response Element Binding Protein Glucagon und Insulin haben gegenläufige Regulationsmechanismen Die Sekretion von Insulin  Insulin Sekretion: β-Zell Sekretion Enzym Hexokinase Glucokinase K+ Kanal Prozess: Phosphorylierung Phosphorylierung schliesst bei Glukose  Glukose  Anstieg Glucose Pharmakologisches Glukose-6- Glukose-6- Schliessen des Kanals, Phosphat Phosphat Sulfonylharnstoffe wie Tolbutamide und Ort: Meisten Zellen β-Zellen Glibenclamide. (Hauptarbeit) Wirkungsgrad: Wirkung Wirkt erst ab  Werden kaum konzentrationsuna bestimmter mehr eingesetzt da bhängig intrazellulärer Nebenwirkungen wie Glukose Gewichtszunahme Konzentration und Hypoglykämie (Schwellwert) in Zelle der Zellmembran PR  Insulin Sekretion: Mobilisierung Cell membrane 1 2 Granules Es gibt Hinweise darauf, dass Insulin auch autokrin wirkt Grossteil des Insulin im Reserve Pool, aber z.T. auch direkt an der Zellmembran angelagert für schnelle Sekretion  Insulin Sekretion Wirkstoffe nicht prüfungsrelevant 1. Insulin Initiatoren: Das sind Substanzen, die die Produktion und Freisetzung von Insulin aus den pankreatischen β-Zellen fördern. 2. Insulin Inhibitoren: Schränken ein und verhindern die Produktion und Freisetzung von Insulin. 3. Insulin Potentiatoren: Substanzen, die die Effektivität von Insulin ändern. Prüfungsrelevant Insulinsekretion in gesunden, jungen Personen Insulin im Blut X Insulin wird in 2 Phasen sekretiert: Schnelle erste Phase und eine längerfristig erhöhte Phase bis ca. 2h nach Applikation Glukose X: Der Körper prüft sozusagen, ob der Blutzucker Spiegel bereits adäquat gesenkt wurde. Wenn nicht, dann wird die zweite Phase initiiert. Beispiele/Klinik  Diabetes Mellitus oder auch honigsüsser Durchfluss Bild: https://www.ancient-origins.net/  Diabetes Mellitus: Diagnostische Kriterien Physiologische Blutzucker Regulation: Nüchtern Glukose < 5.6mmol/L HbA1c < 5.7% Eingeschränkte Glukosetoleranz/Prädiabetes Nüchtern Glukose: 5.6-6.9mmol/L Oraler Glukosetoleranz Test (oGTT) / 75 g Glukose: 7.8-11.0mmol/L nach 2 h Diabetes Mellitus Nüchtern Serum Glukose > 7 mmol/l Spontan Serum Glukose > 11,1 mmol/l HbA1c ≥ 6.5% Oraler Glukosetoleranz Test (oGTT) / 75 g Glukose: 11,1 mmol/l oder > 200 mg% nach 2h Nüchtern: keine Kalorieneinnahme in den letzten 8h HbA1c: Prozent an Hämoglobin A1c das glykolisiert ist = Langzeitblutzucker mmol/l x 18 = mg% (mg/dl) (in Schweiz wird mmol/L und Deutschland mg/dl als Einheit genutzt) Referenz: www.uptodate.com Exakte Zahlen nicht prüfungsrelevant  Subtypen des Diabetes mellitus Diabetes Typ Typ 1 Typ 2 (ca. 95% aller DM) (Hauptformen) Entstehung Autoimmun Erkrankung Genetik/Umwelt (gegen β-Zellen) Ursache Zunehmender Verlust Insulin Resistenz (Insulin der β-Zellen (Kein wirkt nicht) Insulin produziert) Folge Absolute Insulin Relative Insulin Defizienz Defizienz (absolut gesehen genug Insulin, aber es wirkt zu wenig) Alter Beginn: meist Erwachsene/übergewichti Kindheit/Jugend ge Kinder Therapie Insulin Gabe Verschiedene Therapie (Firstline Therapie ist Gewichtsreduktion) Weitere Diabetes Erkrankungen: Latent autoimmune diabetes of adults (LADA)  In Prinzip DM Typ 1 der erst im Alter entsteht PR Maturity‐onset diabetes of the young (MODY)  Glukokinase Mutation Reactive/secondary diabetes  Steroid Diabetes  Oraler Glukosetoleranz Test (oGTT) 300 250 Diabetiker Blutglukose (mg/dl) 200 150 Gesunde 100 50 0 30 60 90 120 Zeit [min] Zeit [min] oGTT: 8h nüchtern, dann Blutentnahme zum Zeitpunkt 0’. Dann Einnahme von 75g Zucker (p.o.). Regelmässige Blutentnahmen. Wenn BZ >11.1mmol/l nach 2h dann Test positiv. Continous Glukose Monitoring (CGM) Kontinuierliche Messung des Blutglukose Spiegels in der interstitiellen Flüssigkeit mittels eines implantierten Sensors am Oberarm. Mittels Smartphone ist der Blutzuckerspiegel einfach und direkt auf ein Smartphone abrufbar. Kann mehrere Wochen implantiert bleiben und ersetzt so das tägliche Stechen zur Überprüfung der BZ Spiegel.  Google Lens Nicht prüfungsrelevant Diabetes: klinische Symptome Durst Polyurie Gewichtsverlust Hunger Müdigkeit Generell Symptome: Typ 1 Diabetes > Typ 2 Diabetes Aus welchem Grund entsteht eine Insulinresistenz? Bei erhöhten Blutzuckerspiegeln versucht der Organismus diese entsprechend über zwei Mechanismen zu senken: ‐ erhöhte Glukose Aufnahme in die Zelle ‐ erhöhte Ausscheidung über den Urin CAVE: zu viel Glukose ist aber auch toxisch in den Zellen. Aus diesem Grund schützt sich die Zelle bei zu viel Glukose Einstrom und bildet Resistenzen gegenüber Insulin, um die exzessive Aufnahme von Glukose zu verhindern (z.B. Verminderung der Anzahl exprimierter Insulinrezeptoren und Verminderung der Sensitivität des Rezeptors Insulin zu binden).  Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ 2 – Was passiert in den Organen? Relative Insulin Defizienz: Verminderte Aktivität von Insulin an den Rezeptoren. Wird vorübergehend durch hohe Ausschüttungen Insulin teilkompensiert, bis sich die Insulinsekretion erschöpft. Das verstärkt dann den Effekt. Non esterified fatty acids Gesteigerte Lipolyse führt zu vermehrt zirkulierenden Fettsäuren und Aufnahme dieser in den Muskel. Lipolyse aber nicht so ausführlich dass viel Gewicht abgenommen wird. Aus Kahn et al. (2006) Nature 444:840-6. diesem Grund kommt es durch die zusätzliche Nahrungsaufnahme zu einem Anstieg des Körpergewichts.  Interaktion der Umwelt und Genetik auf die Prävalenz von Diabetes Je höher die Säule, desto höher die Prävalenz des DM in % unter Berücksichtigung der erblichen Risiken (heredity Index) und Umwelteinflüssen (over body mass). %Diabetesprävalenz Diabetes Prevalence [%] 30 25 20 15 10 5 0 > 75 50-74 25-49 1,5 (und mehr) 10-24 1,0 % over normal body mass < 10 0,5 % über Normgewicht 0,0 Index für erbliche Heredity Veranlagung Index („Genes“) PR Prävalenz: Die Häufigkeit einer Erkrankung zu einem bestimmten Zeitpunkt (nicht zu verwechseln mit Inzidenz = Neuerkrankungen zu bestimmten Zeitpunkt)  Die Welt der Diabetiker in Zahlen Prävalenz Diabetes Mellitus steigt alle 10 Jahre um ca. 1% Prävalenz: Die Häufigkeit einer Erkrankung zu einem bestimmten Zeitpunkt (nicht zu verwechseln mit Inzidenz = Neuerkrankungen zu bestimmten Zeitpunkt) Absolute Zahlen nicht prüfungsrelevant  Die Welt der Diabetiker in Zahlen Prevalence (%) estimates of diabetes (20‐79 years), 2010 Absolute Zahlen nicht prüfungsrelevant  Die Welt der Diabetiker in Zahlen Number of deaths attributable to diabetes (20‐79 years), 2010 Absolute Zahlen nicht prüfungsrelevant  Interaktion zwischen Umwelt und Genetik Diabetes Index Food Rationing Food Rationing 1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 War Economic Crisis War 0,6 Insulin 0,5 1905 1910 1915 1920 1925 1930 1935 1940 1945 1950 Effizienteste Methode DM Index zu senken, war sozusagen die eingeschränkte Verfügbarkeit von PR Nahrungsmitteln Nicht prüfungsrelevant Diabetes Mellitus führt zur Schädigung des Endothels Referenz:Vascular Complications of Diabetes: Mechanisms of Injury and Protective Factors 1.Rask-Madsen, Christian et al. 2.Cell Metabolism, Volume 17, Issue 1, 20 - 33  Typ 1 Diabetes: Behandlungskonzepte Kurzwirksames und langwirksames Insulin, subcutan injiziert (s.c.) Dosierung in Abhängigkeit u.a. der Nahrung und der körperlichen Betätigung Typ 2 Diabetes: Behandlungskonzepte Körperliche Betätigung (bis zur kompletten Remission), Gewichtsverlust, operative Behandlung (positive Einfluss nicht gänzlich klar) Metformin SGLT‐2 Inhibitoren Glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) analogues Dipeptidyl peptidase‐IV (DPP‐IV / DPP‐4) inhibitors Insulin Sulfonylharnstoffe (Tolbutamide, Glibenclamide)  wird kaum mehr gebraucht, da es unter anderem zu Hypoglykämien führt Typ 2 Diabetes Behandlung: Metformin Der Wirkmechanismus ist immer noch nicht gänzlich geklärt Erhöht nicht die Blutglukose Erhöht nicht die Insulinausschüttung Führt zu Gewichtsreduktion Reduziert die Glukoneogenese Ist lebensverlängernd bei Diabetiker Vermindert Auftreten von Tumoren  Typ 2 Diabetes Behandlung: Metformin Inhibiert Komplex 1 der Atmungskette in den Mitochondrien Weniger ATP wird gebildet: ATP sinkt, AMP geht hoch Dies aktiviert die AMPK (AS160)  Stoppt primär die Glukoneogenese Die Wirkmechanismen von Metformin sind weiterhin noch nicht gänzlich geklärt. PR Typ 2 Diabetes Behandlung: Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) Ein 31 Aminosäuren Peptid Wird aus Proglucagon in unter anderen 80 den L-cells des Gastrointestinaltraktes gebildet Ausgeschüttet bei Nahrungsaufnahme 60 Gehört zu der Familie der Inkretine (GIP, Insulin (mU/l) GLP-1 GLP-1 and others) 40 effect Freisetzung auch durch Metformin stimuliert * * * * * GLP-1 hat die folgenden Effekte: 20 * * Steigert glukoseabhängige Stimulation der 0 Insulinsekretion und reduziert die Glucagon Sekretion –10 –5 60 120 180 Time (min) Verlangsamt die Magenentleerung Vermindert die Nahrungsaufnahme und gibt ein Sättigungsgefühl Stimuliert und erhaltet die β-Zellen und erhöht die β-Zellen Masse im Tiermodell Nauck et al. Diabetologia 1986;29: 46–52, *p ≤ 0.05.  Type 2 Diabetes Behandlung: DPP-IV-inhibitors Isoliert aus einer Eidechse Zirkuliert im menschlichen Blut Dipeptidyl‐peptidase IV degradiert GLP‐1 Inhibition der DPP‐IV erhöht GLP‐1 im Körper PR DPP-4: Dipeptidylpeptidase 4 Type 2 Diabetes Behandlung: SGLT2 inhibition Sodium(Natrium)/glucose cotransporter 2 (SGLT2) Hohe Expression in der Niere, tiefere Expression im Darm, fördert die Wiederaufnahme von Glukose aus dem Primärurin, verhindert somit die Glukoseausscheidung.  Viel Glukose kann ausgeschieden werden, dies hat einen positiven Effekt auf den Blutzuckerspiegel. Zudem wird über diese Strategie auch sehr viel Energie ausgeschieden (gut für das Körpergewicht)  Gut bei Herzkreislauf Erkrankungen Vorsicht: wegen vermehrten Zuckers in der Harnblase kommt es zu vermehrten Harnwegsinfektionen, da die erhöhten Glukosekonzentrationen von Bakterien im Rahmen der Vermehrung genutzt werden.  Insulin/IGF-1 Signaling and Ageing in Humans Mutations known to impair IGF-1 receptor function are overrepresented in an long-lived Ashkenazi Jewish cohort (Suh et al., PNAS 2008) DNA variants in the insulin receptor gene are linked to longevity in a Japanese cohort (Kojima et al., Exp Gerontol 2004) Gene variants of AKT are linked to three long-lived cohorts (Pawlikowska et al., Aging Cell 2009) Gene variants of FOXO3a are linked to seven cohorts located throughout the world (Hawaiians of Japanese decent, Italians, Ashkenazi Jews, Californians, New Englanders, Germans, Chinese) (summarized in C. Kenyon, Nature 2010) FOXO1 gene variants have been linked to longevity in American (Li et al., Hum Mol Gen 2009) and Chinese (Lunetta et al., BMC Med Genet 2010) cohorts Probefrage Welche Antworten in Bezug auf Diabetes Mellitus sind korrekt (k-prim)? 1. Diabetes Mellitus Typ 1 tritt häufiger bei älteren Menschen auf. 2. Diabetes Mellitus Typ 1 geht primär mit einer Insulin Rezeptor Resistenz einher. 3. Patient:innen mit Diabetes Mellitus Typ 2 haben immer dieselben Symptome wie Patient:innen mit Diabetes Mellitus Typ 1. 4. Bei Diabetes Mellitus Typ 1 beginnt man zuallererst mit Versuch der Gewichtsreduktion.