Pharmacologie Cardio-Vasculaire PDF

**PHARMACOLOGIE CARDIO -- VASCULAIRE** **Introduction et données générales** Les maladies cardiovasculaires sont nombreuses, et il existe de multiples interactions entre les pathologies. Plusieurs d'entre elles peuvent avoir un ou plusieurs facteurs de risque en commun (tabac, cholestérol) On retr...

**PHARMACOLOGIE CARDIO -- VASCULAIRE** **Introduction et données générales** Les maladies cardiovasculaires sont nombreuses, et il existe de multiples interactions entre les pathologies. Plusieurs d'entre elles peuvent avoir un ou plusieurs facteurs de risque en commun (tabac, cholestérol) On retrouve ainsi certaines classes pharmacologiques comme traitement de pathologies cardiovasculaires différentes +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **Hypertension | **Insuffisance | **Insuffisance | | artérielle (HTA)** | coronaire** | cardiaque** | +=======================+=======================+=======================+ | Antihypertenseurs | Anti-angineux | Inotropes positifs | | | | | | | Anti-ischémiques | Beta-bloquants | | | | | | | Hypolipémiants | Vasodilatateur | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | **Troubles du | **Valvulopathie | **Pathologie | **Pathologie | | rythme** | ** | veineuse | artérielle** | | | | (phlébites et | | | | | embolie | | | | | pulmonaire)** | | +=================+=================+=================+=================+ | Anti-arythmique | (chirurgie) | Anti-thrombotiq | Vasodilatateurs | | s | | ues | | | | anticoagulants | | Anti-thrombotiq | | Anti-thrombotiq | | Veinotoniques | ues | | ues | | | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ **Exemple des interactions** ------------ ---------------------- HTA, Tabac Hypercholestérolémie ------------ ---------------------- athérosclérose ----------------------------- ------------------------------ --------------------- Complications coronariennes Accident vasculaire cérébral Insuffisance rénale ----------------------------- ------------------------------ --------------------- Ischémie Troubles du rythme Infarctus Insuffisance cardiaque Troubles complications du rythme thromboemboliques Un même médicament peut avoir plusieurs effets : Les bêtabloqueurs adrénergiques sont antihypertenseurs, anti-ischémiques, protecteurs myocardiques, antiarythmisants Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont antihypertenseur, anti-ischémiques et vasodilatateurs dans l'insuffisance cardiaque. **Les différentes cibles des médicaments cardiovasculaires sont :** - Des récepteurs (adrénergiques alpha ou beta, récepteurs de l'angiotensine II, de l'aldostérone, récepteurs GP II b IIIa plaquettaires etc) - Des canaux (calciques, potassiques, sodiques) - Des systèmes de transport ioniques : NaCl, NaK (ATPase Na-K) - Des enzymes (l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'HMG CoA réductase à l'origine de la synthèse du cholestérol), la cyclo oxygénase plaquettaire, la phosphodiestérase, la guanylate - Des substances endogènes (vitamine K, fibrine, NO) Les grands domaines de la cardiologie en ce qui concerne la pharmacologie et la thérapeutique sont les suivants : - Hypertension artérielle ; - Insuffisance coronaire et infarctus du myocardie ; - Insuffisance cardiaque ; - Hyperlipidémies ; - Arythmies ; - Complications thrombotiques artérielles et veineuses **MEDICAMENTS CARDIOTONIQUES** : **LES DIGITALIQUES** **Généralités** Connu et utilisés depuis très longtemps, les digitaliques (glucosides cardiotoniques) sont des substances d'origine naturelles contenues dans diverses plantes (digitale, scille). Elles comportent dans leur structure un noyau stéroïde comprenant un cycle lactone et une série de sucres. **Propriétés pharmacocinétiques** Leurs propriétés pharmacocinétiques varient en fonction de leur structure. La digoxine, qui est le composé le plus utilisé, est résorbée pour 50 à70 % par voie orale, est peu liée aux protéines plasmatiques, à une demi-vie d'élimination plasmatique de 33 heures et est éliminée principalement par le rein. La digitoxine, plus liposoluble, a une biodisponibilité de plus de 90% par voie orale, elle est liée à plus de 90 % aux protéines plasmatiques, sa demi-vie d'élimination est de 7 jours, elle est éliminée principalement par métabolisme hépatique (cycle entéro-hépatique). **Propriétés pharmacodynamiques** Les digitaliques induisent un effet inotrope positif par inhibition de l'ATPase Na K ce qui aboutit à une augmentation de la quantité de calcium libérée par le réticulum sarcoplasmique lors de chaque cycle de contractions. *L'inhibition de l'ATP ase Na K empêche en effet la sortie des ions Naz hors de la cellule, ce qui freine le système d'échange Na- Ca++ trans-membranaire et aboutit à une moindre sortie de calcium et donc à une surcharge calcique intra-cellulaire. Lorsque le niveau d'inhibition de l'ATPase est important, les capacités de stockage en calcium du reticulum sarcoplasmique sont débordées, le calcium s'accumule dans le cytosol. Le seuil de toxicité est alors atteint avec induction d'arythmies cardiaques par surcharge calcique intracellulaire.* Les concentrations purement inotrope sont ainsi très proches des concentrations toxiques. Les digitaliques font partie des médicaments à marge thérapeutique étroite. A côté de ces effets cardiaques directs, l'inhibition par les digitaliques de l'ATPase Na K au niveau de cellule des baro-récepteurs aortiques et carotidiens les sensibilise à la pression artérielle, d'où une plus grande stimulation pour un même niveau de pression artérielle aboutissant à une inhibition du tonus sympathique et une augmentation du tonus vagal. Ces effets se traduisent par un ralentissement de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculo-ventriculaire. **Effets indésirables** Ils découlent de la toxicité digitalique au niveau des différents tissus : - Cardiaque : trouble du rythme cardiaque de tous type : bradycardie sinusale, extrasystoles, tachycardie (auriculaires ou ventriculaires), troubles conductifs (bloc auriculo-ventriculaire : allongement de l'espace PR à l'ECG, voire bloc de type II ou III). - Digestive : anorexie, nausée, vomissement, diarrhée. Par action directe mais aussi par stimulation de l'area postrema du IV^ème^ ventricule (« Trigger zone »). - Plus rarement : toxicité au niveau du SNC : désorientation, hallucinations. **Indications thérapeutiques** Insuffisance cardiaque, surtout associée à une fibrillation auriculaire avec tachycardie. Traitement ralentisseur des troubles du rythme supraventriculaire : fibrillation auriculaire (FA++), flutter **Contre-indications** - BAV du 2^ème^ ou 3^ème^ degré - Hypokaliémie - Hypercalcémie - Infarctus du myocarde - Dysfonctionnement sinusal **Produits utilisés** - Digoxine (Digoxine\*) - Digitoxine (Digitaline\*) **MEDICAMENTS ANTIHYPERTENSEURS** **Les DIURETIQUES** **Généralités** Les traitements diurétiques augmentent l'élimination urinaire de sodium en agissant à différents niveau de la surface luminale (pôle urinaire) des cellules du tubule rénal Cet effet a pour conséquence la diminution de la volémie et de la surcharge sodique de l'organisme Cette propriété est mise) profit dans le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque On distingue trois catégories principales de diurétiques en fonction des sites d'action au niveau du tubule rénal : - Ceux qui inhibent la réabsorption du sodium au niveau de la branche ascendante de l'anse de Henlé (diurétiques de l'anse) : ils inhibent le co-transport Na^+^ et Cl^-^ La natriurèse induite est très importante, puisque la réabsorption à ce niveau l'est aussi. Ils sont principalement représentés par le furosémide (Lasilix\*) et le bumétanide (Burinex\*). - Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal : les thiazides et apparentés. Exemple : l'hydrochlorothiazide (mis sur le marché en 1957). - Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal et surtout du tube collecteur (diurétiques distaux). Certains de ceux-ci sont des inhibiteurs compétitifs de l'aldostérone. L'amplitude de leur effet dépendra donc du niveau de concentration plasmatique de l'aldostérone. **Propriétés pharmacologiques des différentes classes de diurétiques** **Diurétiques de l'Anse de Henle ** Ce sont des dérivés sulfamidés. **Propriétés pharmacocinétiques** **Propriétés pharmacodynamiques** **Effets indésirables** - Hypovolémie, déshydratation extracellulaire, insuffisance rénale fonctionnelle directement en rapport avec un effet diurétique trop important favorisé par une réduction des apports hydriques (vertiges, hypotension orthostatique). - Hyponatrémie dite de dilution - Hypokaliémie : - L'hypmagnésémie est une autre conséquence prévisible de l'effet des diurétiques de l'anse - L'ototoxicité est un effet indésirable bien décrit des diurétiques de l'anse. Elle est proportionnelle à la dose administrée et habituellement (mais pas toujours) réversible. - Réactions hypersensibilité : **Indications thérapeutiques** - Insuffisance cardiaque chronique, - œdème aigu pulmonaire, - hypercalcémie. **Produits utilisés** - **Furosémide (Lasilix\*),** - **Butmétanide (burinex\*)** **Diurétiques thiazidiques** **Généralités** Les diurétiques inhibent le transport du CaCl au niveau du tube contourné distal. Initialement, ces substances sont nées des efforts pour synthétiser des inhibiteurs plus puissants de l'anhydrase. Cependant, l'effet diurétique est nettement dissocié de la capacité d'inhibition de l'andrase carbonique. Ils induisent des courbes de relation dose-effet diurétique parallèlez en fonction de la puissance de chacun d'eux amis avec un effet maximal indentique. Parmi ceux commercialisés en France : hydrochlorothiazide (Esidrex\*) Bendroflumétthiazide (Naturine\*), Hydrofluméthiazide (Léodrine\*). Certains sont composés analogues : la chlortalidone (Hygroton\*), la métolazone (non commercialisée en France), l'indapamide (Fludex\*). Tous ont en commun un groupement sulfamide non substitué. **Propriétés pharmacocinétiques** Tous les thiazides sont résorbés lorsqu'ils sont administrés par voie orale, amis présentent des différences dans leur métabolisme. Tous sont sécrétés par le système sécrétoire des acides organiques et entrent en compétition avec la sécrétion de l'acide urique. Pour être actifs, ils doivent parvenir au pôle urinaire des cellules du tube contourné distal du néphron. **Propriétés pharmacodynamiques** Les thiazides inhibent le transport NaCl au niveau du tube contourné distal. Ils n'inhibent pas la réabsorption du calcium, cette dernière étant modulée par l'hormone parathyroïdienne (PTH). Cependant, l'inhibition de la réabsorption du calcium. L'effet global est une diurèse chloro-sodée avec une diminution de l'excrétion du calcium. **Effets indésirables** - Hypovolémie et insuffisance rénale fonctionnelle en cas de surdosage et insuffisance d'apport : sensation de faiblesse, hypotension orthostatique, signes cutanés de déshydratation. - Déplétion potassique et alcalose métabolique : risque d'hypokaliémie - Diminution de la tolérance aux glucides : cet effet provient d'une diminution de la libération d'insuline par les ilots de Langherans du pancréas et/ ou d'une réduction de l'utilisation périphérique du glucose. Une hyperglycémie et une glycosurie peuvent ainsi survenir chez les patients prédisposés diabétiques ou pré-diabétiques - **Hyperucémie **: Les taux sanguins d'acides uriques augmentent habituellement chez les patients traités par thiazidiques ainsi sans qu'un traitement spécifique. Soit nécessaire. Une crise de goutte peut être déclenchée chez les patients ayant présenté de tels antécédents. - Hyponatrémie : elle entraine des troubles de vigilance. Une hyponatrémie de dilution peut s'observer en cas de réduction de la capacité de dilution du rein ou en cas de libération prolongée d'hormone antidiurétique (vasopressine). Une polydipsie et une déplétion en potassium peuvent jouer un rôle important dans la constitution de l'hyponatrémie. - **Réactions allergiques** : des exanthèmes cutanés surviennent occasionnellement. Des réactions allergiques graves sont rares mais peuvent induire une anémie hémolytique, une throbocytopénie, une pancréatite aiguë, un ictère choléstatique. De par la nature chimique, il existe un risque d'allergie croisée avec les autres composés sulfamidés. **Indications thérapeutiques** - Hypertension artérielle ; - insuffisance cardiaque, - hypercalciurie, - diabète insipide néphrogénique. **Diurétiques distaux** **Généralités** Cette classe de diurétiques comporte les diurétiques anti-aldostérones et les diurétiques dont le site d'action est distal amis indépendant de l'aldostérone. Ces diurétiques inhibent le transport de Na+ au niveau du tube collecteur du néphron Les diurétiques anti-aldostérones sont représentés par la sspironolactone (Aldactone\*) et le canrenoate de potassium (Suludactone\*). Les autres diurétiques distaux sont l'amiloride (Modamide\*), le triamtérène (Cycloteriam\*). **Propriétés pharmacocinétiques** Les anti-aldostérones sont des stéroïdes de synthèse et doivent s fixer au récepteur cytoplasmique des minéralocorticoides et empêchent la migration du complexe formé avec le récepteur vers le noyau dans la cellule cible. Leur forte liposolubilité leur permet cette diffusion intracellulaire. Le triamtérène est métabolisé dans le foie amis l'excrétion rénale est une voie majeure d'élimination pour la forme active et les métabolites. L'amiliorde est excrété inchangé dans l'urine. **Propriétés pharmacodynamiques** Le tube contourné distal et les canaux collecteurs assurent l'homéostasie potassique. La sécrétion de potassium et d'ions H+ est couplée à la réabsorption de Na+ et simulée par l'aldostérone. Les antagoniste de l'aldostérone diminuent la composante de sécrétion couplée à la sécrétion de Na+ et inhibent les effets directs de l'aldostérone sur les mouvements de K+. Les diurétiques distaux inhibent ainsi la sécrétion potassique et d'ions H+ par les tubes distaux et collecteurs. L'amplitude de l'effet natriurétique des anti-aldostérones dépend du niveau de sécrétion d'aldostérone par la corticosurrénale. Dans tous les cas, l'amplitude de l'effet natriurétique des diurétiques distaux est inférieure à celle obtenue avec les diurétiques thiazidiques et de l'anse de Henlé. **Effets indésirables** Les diurétiques distaux inhibent les systèmes de sécrétions des ions K+ et H+ Utilisés seuls, ils exposent ainsi à l'acidose métabolique hyperkaliémique, surtout en cas d'insuffisance rénale qui représente une contre-indication à leur emploi. Utilisés en association avec les diurétiques thiazidiques, les effets sur la sécrétion potassique se neutralisent. Cependant, e, raison des variations biodisponibilité des composants de certaines formes à dosage fixe, les effets indésirables liés aux thiazides peuvent prédominer. Les anti-aldostérones étant des stéroïdes de synthèse peuvent induire des troubles endocriniens : gynécomastie, impuissance. Quelques rares cas d'insuffisance rénale aigue ont été observés avec l'association triamtérène- indométacine (AINS). **Indications thérapeutiques** - Hypertension artérielle, - insuffisance cardiaque. Ils sont utilisés rarement seuls mais surtout en association avec les diurétiques thiazidiques Comparaison des propriétés des différentes classes de diurétiques - Les diurétiques de l'anse sont ceux qui peuvent induire la plus grande élimination sodée. - Les diurétiques de l'anse et thiazides augmentent l'élimination de potassium - Les diurétiques distaux à l'inverse bloquent cet échange, donc diminuent l'élimination potassique d'où risque d'hyperkaliémie - Les excrétions de calcium sont augmentées par les diurétiques de l'anse et diminuées par les thiazidiques. Les diurétiques peuvent être associés entre eux : Thiazidiques et diurétiques distaux (de telles associations sont commercialisées). Diurétiques de l'anse de Henlé et diurétiques anti-aldostérone (dans l'insuffisance cardiaque). Diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse de Henlé (dans les cas graves d'insuffisance cardiaque). **Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)** **Généralités** Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) sont des inhibiteurs compétitifs de l'enzyme de conversion qui dégrade l'angiotensine I en angiotensine II (peptide actif) et la bradykinine en peptides inactifs. Les inhibiteurs des récepteurs AT1 de l'angiotensine II et ont des effets très semblables à ceux des IEC, (moins ceux résultant e l'inhibition de la dégradation de la bradykinine). **Propriétés pharmacocinétiques** D'une manière générale, ces produits sont bien résorbés par voie orale. Ils sont soit actifs directement (captopril), soit transformé en métabolites actifs par désestérification (enalapril transformé en analaprilate actif). Tous les IEC sont éliminées essentiellement par le rein. Les posologies doivent être réduites en cas d'insuffisance rénale. Leur demi-vie d'élimination et parallèlement leur durée d'action est variable d'un composé à l'autre, allant de moins de 3 heures pour le captopril à plus de 24 heures pour le lisinopril. Ils sont ainsi administrés en une ou deux prises par jour. **Propriétés pharmacodynamiques** Ils inhibent la synthèse de l'angiotensine II et inhibent la dégradation de la bradykinine. Ils stimulent la libération d'aldostérone de l'angiotensine II qui est un puissant vasoconstricteur et qui stimule la libération d'aldostérone (rétention hydro-sodée) par la cortico-surrénale. Ils inhibent l'augmentation induite par l'angiotensine II de la libération de noradrénaline (effet pré-synaptique), et l'effet de stimulation de la croissance cellulaire et de la production de collagène par les fibroblastes. La bradykinine a des effets tissulaires locaux de vasodilatation par stimulation de la production de NO (oxide nitrique) et de prostaglandines vasodilatatrice. Ces effets sont donc favorisés par les IEC. Les IEC induisent ainsi une baisse de la pression artérielle par réduction des résistances artérielles et artériolaire périphériques. La chute tensionnelle est d'autant plus importante. Que le système rénine angiotensine aldostérone est stimulé (comme par un régime hyposodé ou par un traitement diurétique). Cette propriété a d'ailleurs été utilisée pour tester le niveau de stimulation du système rénine angiotensine. L'effet hypotenseur ne s'accompagne pas généralement de tachycardie car d'une part l'hypotension induite reste modérée et d'autre part secondairement à la suppression de l'effet pré-synaptique de l'angiotensine II qui augmente la libération de noradrénaline. Lors des traitements chroniques, les IEC s'opposent aux processus d'hypertrophie cardiaque et artérielle par inhibition des effets trophiques de l'angiotensine II. Cette action explique également les effets anti-athéromateux observés expérimentalement sur certains modèles expérimentaux. La réalité de cet effet chez l'homme reste cependant à démontrer. Les IEC en supprimant l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II sur l'artériole efférente du glomérule peuvent diminuer la filtration glomérulaire. L'importance de cet effet dépend du degré de dépendance de la filtration glomérulaire vis-à-vis de la présence d'angiotensine II. Ceci explique que dans certains cas, une insuffisance rénale puisse apparaître après institution d'un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Cet effet de la filtration glomérulaire par les IEC a été mis à profit pour protéger la fonction rénale et réduire la protéinurie chez certains sujets diabétiques notamment. L'inhibition de la dégradation de la bradykinine par les IEC potentialise leurs effets vasodilatateurs et restaure la fonction endothéliale des artères et artérioles si elle était altérée (comme c'est le cas avec le tabac, l'hyperlipidémie, l'hypertension artérielle, le diabète). **Effets indésirables** - Risque d'insuffisance rénale en cas de sténose de l'artère rénale (post-glomérulaire due à l'angiotensine II est indispensable pour maintenir une pression de filtration suffisante). Ce risque est important en cas de sténose rénale bilatérale ou de sténose sur rein unique. Chez les sujets âgés une sténose de l'artère rénale par athérosclérose est loin d'être exceptionnelle. - Hypotension artérielle (expose aux vertiges et chutes chez le sujet âgé) - Toux : elle est favorisée par l'inhibition de la dégradation de la bradykinine. Sa fréquence est cependant très variable d'une population de patients à l'autre. Elle oscille entre quelques % à 20 %. Elle impose souvent l'arrêt du traitement. Elle est croisée avec les différents IEC. - Angio-œdème : il s'agit d'un effet indésirable rare (1%) mais potentiellement grave. Il met en jeu là encore très probablement la dradykinine. - Hyperkaliémie : les IEC peuvent induire une hyperkaliémie en cas d'insuffisance rénale et d'association avec un diurétique de type anti-aldostérone (spironolactone). - Avec le captopril, une toxicité hématologique a été rapporté dans de rares cas : neutropénie, pancytopénie. **Indications thérapeutiques** - Hypertension artérielle ; - insuffisance cardiaque chronique ; - infarctus du myocarde. L'efficacité anti-hypertensive des IEC est comparable à celle des autres grandes catégories d'antihypertenseurs. Dans l'insuffisance cardiaque, la réduction des résistances artérielles périphériques abaisse la résistance à l'éjection ventriculaire, les volumes ventriculaires, le travail cardiaque et améliore le pronostic à long terme des patients insuffisants cardiaques à tous les stades de la maladie. Dans le cadre de l'infarctus du myocarde, les IEC préviennent le « remodelage ventriculaire » c\'est-à-dire la dilatation, la déformation de la cavité ventriculaire après un infarctus, surtout lorsque l'étendue de l'infarctus a été suffisamment importante pour altérer la fonction ventriculaire. Les IEC chez les patients insuffisants coronariens préviennent la survenue des complications de la maladie. Ceci a pu être démontré avec la ramipril au cours de l'étude HOPE. **Interactions et associations** Intérêt de l'association des IEC avec : - Les diurétiques thiazidiques, furosémide : - Les bêta-bloquants : **Associations potentiellement délétères :** IEC et diurétiques distaux : risque d'hyperkaliémie surtout si insuffisance rénale IEC et AINS (y compris l'aspirine mais uniquement aux doses supérieures à 160 mg/j) : les AINS en inhibant la synthèse des prostaglandines dont certaines sont vasodilatatrices antagonisent une partie des effets vasodilatateurs des IEC et réduisent ainsi une partie de leurs effets anti-hypertenseurs. **Contres indications** Les IEC sont contre-indiquées chez la femme enceinte Les IEC ne doivent pas être associés aux diurétiques distaux en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine...30..ml/min) Risque d'angio-œdème chez les patients allergiques aux IEC (allergie croisée avec tous les IEC). Sites d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (1) : blocage de la conversion d'angiotensine I en angiotensine II et inhibition de la dégradation de la bradykinine. Seuls les effets de l'angiotensine II sont bloqués par les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (2). **Produits utilisés** Ils sont très nombreux : captopril (Lopril\*, le premier mis sur le marché), enalapril (Renitec\*), périndopril (Coversyl\*), quinapril (Acuitel\*), lisinopril (Zestril\*) etc... **Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)** **Propriétés pharmacocinétiques** Leur biodisponibilité par voie orale est suffisante pour une administration orale **Propriétés pharmacodynamiques** Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont des antagonistes soit compétitifs soit non compétitifs des récepteurs AT1 de l'angiotensine II. La plupart des effets de l'angiotensine II sont dus à la stimulation des récepteurs AT1. Leurs effets pharmacologiques sont donc ceux des IEC moins les effets d'inhibition du catabolisme de la bradykinine. Ils induisent ainsi moins de phénomènes de toux ou d'angio-œdème. **Effets indésirables** - Hypertension artérielle (surtout si le système rénine angiotensine est au préalable stimulé : régime sans sel, déshydratation, diurétique). - Toux (mal expliqué, mais moins fréquent qu'avec les IEC). - Hyperkaliémie - Insuffisance rénale aiguë **Indications thérapeutiques** : - Hypertension artérielle - Insuffisance cardiaque d'origine systolique : en cas d'intolérance aux IEC - Néphropathie diabétique D'une manière générale, les antagonistes AT1 peuvent fournir une alternative thérapeutique chez les patients intolérants ou allergiques aux IEC. **Contres indications** - Contre-indication chez la femme enceinte (comme les IEC). - Insuffisance rénale - Insuffisance hépatique sévère - Cirrhose biliaire - Cholestase - Hyperkalèmie - Grossesse (surtout 2^ème^ et 3^ème^ trimestre) - Association à éviter : lithium, diurétiques hyperkalièmiants, AINS **Produits utilisés** Les produits commercialisés en France sont le losartan (Cozar\*), le valsartan (Tareg\*) le cande-sartan (Atacan\*), le telmisartan (Micardis\*), l'irbésartan (Aprovel\*) **Vasodilatateurs** **Les inhibiteurs calciques /les antagonistes calciques** **Généralités** : Les antagonistes calciques ont représenté une classe pharmacologique relativement importante car largement utilisés dans l'hypertension artérielle et l'insuffisance coronaire. Ils ont en commun la propriété de bloquer les canaux calciques voltages dépendants de type **L** (prédominants au niveau cardiaque et des fibres lisses par opposition aux canaux de type **N** présents sur les neurones et de type **T** présents au niveau des glandes sécrétrices). **Propriétés pharmacocinétiques** Tous résorbés per os avec une biodisponibilité suffisante. Leur demi-vie est variable. L'amlodipine se caractérise par une longue demi-vie (35 h) et une longue durée d'action permettant une administration par jour. La nifédipine au contraire à une demi-vie courte de quelques heures. Pour pallier cet inconvénient, des formes galéniques à libération prolongées ont été développées. Ils sont métabolisés à, des degrés divers par le foie en métabolites dont certains sont actifs. Le vérapamil subit un intense métabolisme hépatique de premier passage. **Propriétés pharmacodynamiques** Les antagonistes calciques bloquent les canaux calciques voltage-dépendants (le site de fixation est différent entre les trois classes d'antagonistes calciques). Ce blocage induit : - Au niveau des fibres cardiaques une réduction de l'entrée de calcium lors du potentiel d'action ce qui réduit la contractilité et ralentit la conduction auriculo-ventriculaire. - Au niveau du nœud sinusal, le blocage des canaux calciques aboutit à une réduction de l'automaticité sinusal, le blocage des canaux calciques aboutit à une réduction dromotrope et chronotrope négatifs. - Une relaxation des fibres lisses vasculaires entraînant une baisse des résistances artérielles et donc une baisse de la pression artérielle. Cette baisse de pression artérielle entraîne une stimulation sympathique réflexe et une stimulation du système rénine angiotensine (mécanismes compensateurs). Les autres fibres lisses sont moins sensibles aux antagonistes calciques que les fibres vasculaires. Une relaxation peut être mise en évidence au niveau bronchique, gastro-intestinal et utérin. On obtient ainsi deux types de profil d'antagoniste calcique, selon que l'effet vasculaire ou que l'effet cardiaque est prédominant (dépendant de l'affinité de l'antagoniste calcique pour les canaux vasculaires et cardiaques) : ----------------------------- ------------------------------ Effet cardiaque prédominant Effet vasculaire prédominant ----------------------------- ------------------------------ par réduction de la et limitation de l'effet consommation anti-hypertenseur par l'effet myocardique en - alpha vasoconstricteur oxygène - stimulation du SRRA Les dihydropyridines sont les antagonistes calciques à action vasculaire préférentielle, le verapamil à une action cardiaque préférentielle, le diltiazem se situe entre les deux. Les antagonistes calciques sont donc des antihypertenseurs et des substances anti-ischémiques cardiaques pour les antagonistes calciques comme le verapamil ou le diltiazem. En effet, l'action vasorelaxante au niveau coronaire augmente le débit coronaire et l'apport en oxygène au myocarde. Les actions inotrope et chronotrope négatives diminuent la consommation myocardique en oxygène. Ces deux actions sont donc potentiellement anti-ischémiques. Cet avantage potentiel est annulé en cas de stimulation sympathique réflexe importante, ce qui est le cas avec les dihydropyridines. *Le verapamil (et d'autres antagonistes calciques) bloque la glycorprotéine P 170 responsable du transport de nombreux médicaments vers l'extérieur des cellules, notamment les médicaments anticancéreux vers l'extérieur des cellules cancéreuses. Une augmentation de l'expression de la protéine P 170 est à l'origine d'une résistance à la chimiothérapie. On a ainsi montré in vitro que le verapamil entraînait une disparition partielle de la résistance à de nombreux anticancéreux. Des études cliniques suggèrent des effets similaires chez les malades*. **Effets indésirables** - Hypotension artérielle (par excès d'efficacité) - Œdème des chevilles : survient chez 10 à 20 % des patients au bout de quelques semaines de traitement, de mécanisme mal compris. - Bradycardie sinusale, bloc sino-auriculo-auriculaire, bloc aurico-ventriculaire avec le verapalmil ou le diltiazem en cas de fragilité et d'hypersensibilité des cellules du tissu nodal cardiaque aux effets des antagonistes calciques. - Décompensation cardiaque chez l'insuffisant cardiaque par effet inotrope négatif (surtout en cas de d'association avec les bêta-bloquants). - Constipation par effet relaxant intestinal. **Indications thérapeutiques** - Hypertension artérielle, - Insuffisance coronarienne ; comme anti-ischémiques en cas d'infarctus du myocarde. - Traitement chronique de l'insuffisance coronaire (surtout en cas de phénomènes de spasmes coronaires surajoutés aux lésions athéromateuses) - *Angor de Prinzmetal* - *Syndrome de Raynaud* - *Angor : traitement préventif des crises d'Angor (en 2^ème^ intention, en cas de contre-indication aux bêta-bloquants).* ***Contre-indications*** - *Hypotension artérielle* - *Grossesse et allaitement* **Produits utilisés** On distingue trois groupes dont les deux derniers sont représentés principalement chacun par une seule substance : - les dihy-dropyridines - la nifédipine (**Adalate\***), - la nicardipine (**Loxen\***), - l'amlodipine (**Amlor\***) ; - les phenyl-alkylamines : - le verapamil (**Isoptine\***) ; - les benzothiazépines : - le dialtiazem (**Tildiem\***), - percardipine (Zanidip\* 10 mg). Excrétion rénale Fonctionnement du sodium Pression diminuée artérielle du système nerveux diminuée Sympathique augmentée Libération de rénine augmentée Résistances Fréquence Contractilité Capacitance Aldostérone Angiotensine II Vasculaires cardiaque cardiaque veineuse Augmentée générales augmentée augmentée diminuée Augmentée augmentée Rétention sodée, Pression Débit Volume plasmique artérielle cardiaque Augmentée augmentée augmentée Réponses compensatrice à l'action des vasodilatateurs ; 1 : effet bloqué par les diurétiques, 2 : effet bloqué par les bêta-bloquants **Dérivés nitrés (Antiangoreux)** **( voir schéma) PHARMA MEDO 2011 (P51)** **Généralités** Les dérivés nitrés sont utilisés pour leurs propriétés vasodilatatrices notamment dans le traitement des crises angineuses et dans l'insuffisance cardiaque. **Propriétés pharmacocinétiques** Les dérivés nitrés sont des nitrates organiques qui subissent l'action des réductases hépatique disponibilité par voie orale (\