Pharmacologie et AVC : PDF

Pharmacologie et AVC : mécanismes d’action, modes d’administration et précautions d’emploi Dr JOACHIM Service de Pharmacie CHU de Lille 1 Sommaire 1. Thrombolyse intraveineuse 2. Traitements anti-thrombotiques...

Pharmacologie et AVC : mécanismes d’action, modes d’administration et précautions d’emploi Dr JOACHIM Service de Pharmacie CHU de Lille 1 Sommaire 1. Thrombolyse intraveineuse 2. Traitements anti-thrombotiques 1. HNF et HBPM 2. AVK et AOD 3. AAP 3. Traitements antihypertenseurs et hypolipémiants 1. IEC 2. Diurétiques thiazidiques 3. Statines 2 Mondolini et al., 20183 Thrombolyse intraveineuse 4 Altéplase (Actilyse®) Activateur du plasminogène recombinant (rt-PA…) Fibrino-spécifique : propriétés lytiques uniquement en présence de fibrine Action sélective sur le thrombus Objectif : restaurer le débit sanguin cérébral afin de reperfuser la zone de pénombre ischémique Indications : IDM aigu, embolie pulmonaire, infarctus cérébral sylvien ( 1g/L 10 Traitements anti-thrombotiques anticoagulants et antiagrégants plaquettaires (AAP) 11 Anticoagulants 12 De nombreuses classes de médicaments Médicaments inhibiteurs anti-thrombine dépendants (potentialisant l’effet anti-facteur II et anti-facteur X de l’antithrombine) l’héparine non fractionnée (HNF), les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), le danaparoïde, le fondaparinux Médicaments injectables inhibiteurs directs de la thrombine (dérivés de l’hirudine) désirudine, lépirudine, bivalirudine AVK Inhibition des facteurs vitamine K dépendants AOD Bloquent spécifiquement un facteur de la coagulation (apiXABAN, rivaroXABAN, edoXABAN, dabigaTRan) 13 Cascade de la coagulation 14 Mécanismes d’action 15 Héparines non fractionnée (HNF) et de bas poids moléculaire (HBPM) Indiqués en prévention des maladies thromboemboliques veineuse des patients alités pour une affection médicale Héparine non fractionnée (Calciparine®) Enoxaparine sodique (Lovenox®) Daltéparine sodique (Fragmine®) 16  HNF et HBPM Mécanisme d'action : dépend de la nature du mélange des chaines polysaccharidiques. En fonction de la longueur de la chaine polysaccharidique l'action de l'HNF se portera sur une inhibition de l'activité du facteur X activé (anti-Xa) ou sur une inhibition de la thrombine (anti-IIa) HNF a un rapport d'activité anti-Xa/anti-IIa de l'ordre de 1 HBPM ont 2 à 4 fois plus de chaînes courtes que de chaînes longues et possèdent donc un rapport d'activité anti-Xa/anti-IIa > 1,5 (2 et 4) 17 Différences HNF et HBPM 18 Effets indésirables des HNF et HBPM Risque hémorragique Thrombopénies induites par l’héparine (surtout HNF + + +) TIH de type 1 (avant 5 j) : souvent modérées (Plq > 100 000) → Maintien TIH de type 2 (6 – 25 j ou plus précoce si immunisation antérieure) → Arrêt +++ Plaquettes < 100 000/mm3 ou diminution > 40% de la valeur initiale Thrombose artérielle ou veineuse Autres effets indésirables : Eruption cutanée voire nécrose locale pour HBPM Elévation des transaminases et hyperkaliémie Ostéoporose lors utilisation prolongée des HNF Alopécie Antidote en cas de surdosage → sulfate de protamine en IV lente 19 Interactions médicamenteuses HNF et HBPM Anticoagulants ou AAP Aspirine et autres salicylés Clopidogrel et ticlopidine AVK Thrombolytiques Majoration du risque hémorragique Anti-inflammatoires AINS Corticoïdes 20 Mesures particulières HNF et HBPM Adaptation posologique des HNF en fonction du TCA IV : doser 6h après l’initiation du traitement ou après changement de dose puis 1 fois par jour SC: doser entre les 2 injections Adaptation posologique des HBPM en fonction de l’activité anti Xa (à dose curative++) Doser à J2 3-4h après injection si 2 injection/J Doser à J2 5-6h après injection si 1 injection/J Détection d’un surdosage et non d’une inefficacité Numération plaquettaire 2/semaine pendant 21j puis 1 fois semaine (TIH) 21 Contre-indications HNF et HBPM Communes aux HBPM et HNF Antécédent de TIH2 Hémorragie intracérébrale Anesthésie péridurale ou rachianesthésie lors d'un traitement curatif Hypersensibilité Saignement évolutif cliniquement actif Endocardite aigue bactérienne Spécifique aux HBPM Cl créat 80 ans), chez les personnes de faible poids (< 50 kg) et/ou chez les patients insuffisants rénaux (clairance de Cockroft 30-50 mL/min) doit être prudente. Une diminution de la posologie doit être systématiquement considérée. 40 Interactions médicamenteuses des xabans (dabigatran, pas d’interactions avec le CYP3A4 mais interaction avec la P-gp) 41 Anticoagulants oraux directs Contre-indications Hypersensibilité Insuffisance rénale (Clcr [Cockroft] < 30 mL/min pour dabigatran, < 15 mL/min pour apixaban et rivaroxaban) Hémorragie en cours Hépatopathie avec coagulopathie Mesures particulières Pas de suivi biologique → Eduquer les patients aux signes d’hémorragies Idarucizumab→ antidote de l’apixaban En cas de signe de surdosage, dosage possible de l’activité anti-Xa Eviter les injections ou ponctions IM, intra-articulaire ou artérielle : risque d’hématome local volumineux ou d’hémarthrose 42 Antiagrégants plaquettaires 43 AAP utilisés en prévention secondaire de l’AVC ischémique 44  Rationnel clinique vascular events (myocardial infarction, stroke, or vascular death) Antithrombotic trialist collaboration, 45BMJ 2002 Mécanismes d’action 46 Aspirine Inhibition de la COX-1 par blocage de la synthèse du thromboxane A2 AAP de référence Inhibition irréversible de la COX 1 Action rapide et prolongée (7 j) AIT ou IC non cardioembolique → posologies recommandées de 75 à 325 mg d'aspirine/j ou 25 mg d'aspirine associés à 200 mg de dipyridamole 2 fois/j 47 Aspirine Effets indésirables Surdosage Toxicité sur SN : acouphènes, sensation baisse acuité auditive, céphalées... 48 Tableau d’acidose Aspirine Interactions médicamenteuses Risque de toxicité hématologique du méthotrexate Risque hémorragique si association avec d’autres AINS, AAP et anticoagulants Majoration du risque d’IR en cas de co-prescription avec des diurétiques, des IEC et ARAII Élimination accrue en association avec glucocorticoïdes (surdosage à l’arrêt) Précautions d’emploi Préférer un autre AAP en cas d’ATCD d’UGD Mesures particulières Suspension possible du traitement en cas de chirurgie ou de biopsie avant le geste 49 Aspirine Situations à risque ou déconseillées Hypersensibilité Lésions organiques susceptibles ou en train de saigner Troubles de l’hémostase responsables d’un surcroît de risque hémorragique, et notamment les maladies hémorragiques constitutionnelles Contre-indications Ulcère gastro-duodénal en évolution Insuffisance hépatique sévère 50 Clopidogrel Blocage irréversible du récepteur P2Y12 à durée d’effet >5 jours Diminution d’efficacité pour les Formation d’un métabolite actif via le CYP2C19 métaboliseurs lents du CYP2C19 et en cas de prise concomitante avec les IPP Recommandé en cas d’allergie à l’aspirine Demi-vie 6h Délai d’action 3 à 4 jours Elimination urinaire et biliaire 51 Clopidogrel Effets indésirables troubles gastro-intestinaux (dyspepsie) résistance au clopidogrel cytopénie purpura thrombocytopénique thrombotique confusion dysgueusie 52 Clopidogrel Situations à risque ou déconseillées hypersensibilité troubles de l’hémostase responsables d’un surcroît de risque hémorragique, et notamment les maladies hémorragiques constitutionnelles. Contre-indications Insuffisance hépatique sévère Lésion hémorragique évolutive Mesures particulières suspension possible du traitement en cas de chirurgie ou de biopsie avant le geste 53 Dipyridamole Action AAP et effet coronarodilatateur Toujours en association avec l’aspirine Effets indésirables Troubles digestifs Eruptions cutanées Syndrome hémorragique Céphalées Sensations vertigineuses Troubles CV Lithiases biliaires 54 Traitements antihypertenseurs et hypolipémiants 55 Antihypertenseurs 56 Prévention secondaire de l’AVC Objectif : PA