Patologia 3-67-73 PDF

immunopatologia (facciamo un grosso danno per la risposta immune). I linfociti devono essere attivati solo per qualche giorno per eliminare l’infezione. Se questo non avviene, si verifica l’esaurimento funzionale, ossia significa che al continuare dell’infiammazione (presenza di antigene) le cellule...

immunopatologia (facciamo un grosso danno per la risposta immune). I linfociti devono essere attivati solo per qualche giorno per eliminare l’infezione. Se questo non avviene, si verifica l’esaurimento funzionale, ossia significa che al continuare dell’infiammazione (presenza di antigene) le cellule perdono il loro potenziale proliferativo, il loro potenziale differenziativo e la capacità di produrre citochine, fino a che alcune muoiono. Nelle infezioni croniche o tumori, non è che non ci sono linfociti T specifici per l’antigene, ma molti sono morti e quelli che si sono non funzionano (questo per evitare di morire di immunopatologia). C’è stato uno sviluppo negli ultimi anni nello studio di queste cellule exhausted (esaurite o disfunzionali), per capire i meccanismi molecolari che le spengono. Tasuku Onjo ha clonato una molecola (PD1 ossia programmed cell death 1) che viene upregolata dai linfociti T attivati, se l’antigene viene poi clivato il PD1 viene downregolato, se l’antigene permane i linfociti exhausted continuano ad esprimere PD1 che lega PDL1 e questo è un freno a mano che spegne l’attività delle cellule T. Se interferiamo bloccando il pathway PD1-PDL1 togliamo il freno a meno e diamo di nuovo funzionalità ai linfociti T; molti tumori rispondono a questa terapia, non tutti e non su tutti i pazienti. Un 10-15 % di pazienti possono guarire o avere sopravvivenza maggiore grazie a questi farmaci. Dopo sono state scoperte tante altre molecole che insieme a PD1 aiutano questa disfunzione, ma nessuno ha avuto lo stesso impatto di PD1. Un altro premio Nobel (James Allison) ha scopeto CTLA4 che è un altro checkpoint, ossia serve per spegnere il linfocita T (soprattutto le T cell regolatorie). IMMUNODEFICIENZE Durante un’infezione c’è un patogeno che supera le barriere, viene riconosciuto dall’immunità innata (neutrofili ecc), poi si attiva il sistema adattativo, e infine si generano cellule della memoria. Ci possono essere meccanismi per cui il sistema immunitario fallisce: - Evasione del SI da parte del microorganismo - Disordini di immunodeficienze, quindi difetti nel SI Questi difetti possono coinvolgere varie componenti del SI, sia innato, sia adattativo e come conseguenza si ha maggiore incidenza di infezioni e tumori. Le immunodeficienze si dividono in primarie (ereditarie) e secondarie (acquisite); le immunodeficienze primarie vengono ereditate, quindi sono mutazioni, quelle secondarie o acquisite sono causate da fattori estrinseci all’individuo come infezioni, farmaci immunosoppressivi, farmaci chemioterapici, malnutrizione. IMMUNODEFICIENZE PRIMARIE O EREDITARIE Sono malattie rare, 1:100000 nati, ma causa più di 300-500 tipi di disordini diversi, sono malattie eterogenee e difficili da diagnosticare. Il primo sospetto è sempre l’infezione, ma si devono verificare ricorrenti infezioni per far pensare ad un’immunodeficienza. Sono malattie recessive e possono essere legate al cromosoma X (si manifestano soprattutto nei maschi) o autosomiche (quindi bisogna essere omozigoti). Possono coinvolgere linfociti T e B, ma anche fagociti e sistema del complemento. Si può avere alterazione a livello timico (ridotto numero di T cells), difetti nella maturazione di linfociti B (meno anticorpi), alterazioni nella presentazione dell’antigene da parte delle APC ai linfociti T (difettiva attivazione e produzione di molecole effettrici), disfunzioni nei neutrofili nella loro capacità di arrivare al sito di infezione, o di riconoscere il patogeno e lisarlo. Abbiamo 3 fasi: - Riconoscimento: APC riconosce PAMP o DAMP, si attiva la risposta innata e queste cominciano a presentare l’antigene - Risposta: richiamo di neutrofili, infiammazione, attivazione del sistema adattativo - Risoluzione: eliminazione del patogeno e contrazione dei linfociti Nella fase di riconoscimento ci possono essere mutazioni a livello del TLR (PRR), oppure a livello della cascata intracellulare correlata a questo recettore e ciò porta alla non attivazione dell’APC e al non riconoscimento del patogeno; nella fase di risposta si può avere alterazione a livello del complemento, dei macrofagi o a livello della maturazione dei linfociti B e T. Infine nella risoluzione si possono avere mutazioni in CTLA4 (molecola che dà un segnale inibitorio alle cellule e spegne i linfociti). Deficienze nella risposta innata portano a maggiore suscettibilità ad infezioni da parte di numerosi tipi di patogeni, deficienza nei linfociti T porta ad essere più suscettibili a patogeni intracellulari come infezioni virali e fungine e anche a tumori, deficienza nei linfociti B porta a infezioni per batteri extracellulari piogeni. Come si sospetta un’immunodeficienza? Si valuta il quadro clinico del paziente, si deve capire la storia genetica (casi sospetti di morti improvvise in famiglia, consanguineità), la storia delle infezioni (sito di infezione, tipo di patogeno, infezioni ricorrenti con lo stesso patogeno, se il patogeno è opportunista spesso si ha immunodeficienza), la risposta ai trattamenti (se il paziente non risponde bene ai trattamenti con antibiotici e anche vaccinazioni). Il trattamento prevede profilassi antimicrobica, replacement di immunoglobuline, evitare di fare vaccinazioni con vaccini a virus vivo attenuato, trapianto di midollo (terapia più efficace), terapia genica (solo per i disordini monogenici). Come classificarle? Per classificare le immunodeficienze bisogna avere chiaro la funzione delle varie componenti del sistema immunitario, e sulla base di queste capire cosa non funziona in base ai sintomi del paziente. - I linfociti B producono anticorpi contro patogeni extracellulari e attivano il complemento - I linfociti T per patogeni intracellulari e regolano la funzione dei linfociti B (CD4), oppure regolano la risposta immunitaria generale (Treg) - I fagociti fagocitano i patogeni e presentano l’antigene per attivare la risposta adattativa - Il complemento aiuta l’eliminazione del patogeno - Le NK si attivano contro infezioni virali e tumori. In base alle varie funzioni si può capire cosa possa essere disfunzionale. Bisogna quindi capire quale patogeno colpisce il paziente ripetutamente e capire poi quali cellule del SI sono disfunzionali. - Deficit nei linfociti B causa infezioni da parte di batteri incapsulati che causano infezioni respiratorie ricorrenti, gastroenteriti croniche o ricorrenti, meningoencefaliti croniche e artrite settica - Deficit nei linfociti T predispone ad infezioni di funghi e infezioni virali, diarrea cronica, polmonite da Pneumocystis jerovecii, malattie autoimmuni - Deficit nei fagociti causano deficit nel riconoscimento del patogeno e anche nel riparo del tessuto, possono causare polmoniti batteriche, ulcere mucosali e gengiviti croniche, ascessi nella cute - Deficit nel complemento causano ricorrenti infezioni da batteri extracellulari come le neisserie (piogeni), malattie autoimmuni (lupus), angioedema - Deficiti delle NK causano infezioni virali (ricorrenti infezioni erpetiche) o predisposizioni a tumori Per verificare la nostra ipotesi di immunodeficienza si valuta, quindi, il numero di linfociti, il livello di Ig, il livello di complemento e se ci sono alterazioni è possibile che la nostra ipotesi sia vera. Allora, si fanno studi più approfonditi, si valuta se la cellula che pensiamo possa essere mutata funziona o no. Per esempio, si possono isolare i neutrofili dal sangue, metterli in vitro e valutare la loro funzione di lisi del patogeno. Se si conferma la disfunzionalità bisogna valutare poi la mutazione causativa. IMMUNITÀ INNATA Le immunodeficienze del sistema innato sono rare. 1. Le APC per riconoscere il patogeno possiedono i PRR, sia sulla superficie citoplasmatica sia nell’endosoma (per patogeni intracellulari), quindi ci sono immunodeficienze causate dalla mutazione del PRR. Ci sono immunodeficienze causate, per esempio, da mutazione nel TLR3 dette encefaliti da HSV. TLR3 riconosce i dsRNA dei virus, e quindi in caso di mutazione e disfunzione si è suscettibili all’infezione da HSV; i pazienti con forte encefalite e infezione da HSV hanno questa mutazione del TLR3. Gli altri linfociti hanno una risposta normale all’HSV, perché ci sono TLR ridondanti (come il TLR7) che riconoscono lo stesso PAMP e portano ad attivazione dei linfociti, ma le APC hanno solo TLR3. L’assenza di TLR3 porta a mancato riconoscimento del virus e mancata produzione di interferone di tipo 1 da parte delle APC. 2. Si può avere anche mutazione nella cascata del segnale del TLR, questa cascata coinvolge per esempio Myd88 e difetti in questa proteina portano a infezione senza infiammazione (cold infection), si è spesso sensibili a pneumococco. 3. Ci può essere alterazione dei fagociti come nella malattia granulomatosa cronica, in questo caso i pazienti hanno delle cisti granulomatose con aggregati di leucociti che sono croniche, e spesso sono associate a infezioni da parte di batteri catalasi positivi come l’aspergillo o lo stafilococco. La catalasi per il batterio serve ad eliminare il perossido d’idrogeno che è fondamentale alla cellula per generare ROS per eliminare il patogeno nei fagolisosomi. Questi pazienti pazienti hanno difetti nell’enzima NADPH ossidasi, un enzima formato da 4 subunità che serve per la generazione di ROS. Il continuo reclutamento di neutrofili e macrofagi crea questi granulomi. Si può trattare con antibiotici profilattici, quindi evitare che il paziente incontri altri patogeni, oppure con trapianto di midollo da paziente sano, o dallo stesso paziente si preleva il midollo, lo si modifica in vitro e lo si reinfonde sullo stesso paziente. 4. Ci possono anche essere difetti nell’adesione e nella migrazione dei leucociti. IMMUNITÀ ADATTATIVA 1. Deficit nel comparto sia B sia T Si possono avere difetti nella maturazione di linfociti sia T sia B: le SCID (severe combined immunodeficiency) sono un insieme di disordini che insorgono nei neonati in cui si ha immunodeficienza a carico di entrambi i linfociti B e T. I bambini hanno difficoltà a crescere, posso causare un graft versus host disease da parte delle cellule T materne (quindi, le cellule T materne attaccano il bambino), sono suscettibili a infezioni da funghi, varicella e citomegalovirus. Senza trapianto di midollo non sopravvivono, perché non hanno linfociti T e B. Caso clinico: bambina di 5 mesi presenta rush cutanei, infezione fungina nella cavità orale, infezioni respiratorie, non prende peso, diarrea, non ha casi in famiglia di malattie ma è nata tra consanguinei. I leucociti sono 10^9, quindi molto bassi. Si fanno indagini più approfondite, si vede nel polmone polmoniti e aggregati fungini (di Pneumocystis jerovecii), e a livello epatico gli epatociti hanno forma ad occhio di civetta che è una caratteristica tipica delle infezioni da citomegalovirus. Questo quadro fa pensare ad una malattia del SI, ossia una SCID. Come faccio a capire quale tipo di SCID la bambina abbia? Bisogna fare analisi più approfondite e analisi genetiche per capire la mutazione. Il fatto che sia femmina può avere un impatto sulla valutazione, dato che ci sono SCID associate all’X che sono più probabili che si manifestino in un maschio essendo recessive. Le caratteristiche delle SCID sono esattamente quelle presentate dalla bambina. - SCID X-linked La più comune è quella che porta ad alterazione nel gene della catena γ del recettore dell’IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21; quindi, si ha assenza del segnale dato dalle citochine e disfunzione. Mutazione del IL7R porta a deficit nei linfociti (soprattutto T), alterazione nel IL15R porta a deficit di NK. - SCID autosomiche Ci sono tanti geni in cromosomi autosomici che possono essere mutati in una SCID. La più comune è l’ADA SCID, dove ADA è un enzima che serve per il metabolismo delle purine, viene espresso in linfociti T in attiva proliferazione come il CLP nel midollo. Serve per eliminare le adenosine il cui accumulo può essere tossico per la cellula. Alterazioni in questo gene portano a deficiti sia nei linfociti T, sia nelle NK, sia nei linfociti B, perché ADA agisce a livello del progenitore. Ci possono essere anche alterazioni nel segnale dato dal recettore delle citochine come la JAK3-SCID. Il segnale intracellulare dato da IL2R o IL7R coinvolge JAK3, e mutazione in JAK3 porta a deficit in linfociti T e NK (non linfociti B perché non necessitano di questi recettori con catena γ). Poi ci sono mutazioni in geni RAG che servono per la ricombinazione, quindi deficit in linfociti T e B (non NK), e stessa cosa con mutazione in ARTEMIS. Si possono avere deficit dei linfociti T causati da mutazioni in CD3 (deve essere associato al TCR) e anche mutazioni in ZAP70 che porta a deficiti nel comparto CD8 dei linfociti T. Le manifestazioni cliniche sono molto simili, ricorrenza di infezioni (polmoniti), funghi e batteri ricorrenti ecc. Se si ha un sospetto SCID si valuta la conta leucocitaria, si contatta l’immunologo, e si scopre quale componente del sistema immune è coinvolto; si prepara il trapianto di midollo, meglio evitare vaccini e allattamento (perché si può passare CMV che può essere letale in questi neonati). Bisogna afre l’analisi TREC ossia un’analisi per valutare l’attività timica: durante il riarrangiamento si ha avvicinamento dei segmenti genici selezionati casualmente (V,D,J) e l’esclusione dei segmenti non necessari, questi creano un DNA circolare che rimane nei linfociti maturi. Quindi la valutazione di questi DNA circolari permette di capire l’attività timica, se i TREC sono numerosi significa che il timo sta funzionando bene, se sono pochi si ha deficit nel riarrangiamento dei linfociti T. Il trattamento gold standard è il trapianto, ma si stanno sviluppando anche terapie geniche. Si è visto, tuttavia, che nel 20% di questi pazienti trattati con gene therapy si ha sviluppo di leucemia linfoblastica (linfociti T funzionano troppo e diventano tumorali), questo forse perché il lentivirus integrato ha attivato un oncogene, quindi si è osservata questa leucemia. Si stanno cercando nuovi veicoli per il gene corretto. Nel caso dell’ADA SCID si è sperimentato di trasferire l’enzima; quindi, una terapia di enzyme replacement, ma questa terapia deve essere cronica (tutti i giorni). 2. Deficit nel comparto T La più importante è la sindrome di DiGeorge che è caratterizzata da ipoplasia timica; i pazienti hanno delezione nel cromosoma 22 della regione 11, dove è contenuto un gene TBX1 importante per lo sviluppo di ossa e muscoli facciali, sviluppo delle arterie, del timo e delle ghiandole paratiroidi. I pazienti hanno, quindi, anormalità facciali, problemi cardiaci, ipoplasia del timo e quindi deficit nella maturazione dei linfociti T, deficit nello sviluppo delle paratiroidi e quindi ipocalcemia. Si può trattare dando calcio, correggendo le anormalità facciali e cardiache e facendo trapianto di timo. 3. Deficit del comparto B - Pazienti che hanno assenza di Ig è probabile che abbiamo la sindrome di Bruton (X-linked agammaglobulinemia), perché hanno un deficit nella BTK che è una chinasi fondamentale per la maturazione del linfocita B, l’assenza di BTK non permette al linfocita B di sopravvivere; quindi, questi pazienti non hanno linfociti B nel sangue né anticorpi. È X-linked, sono pazienti soggetti a infezioni da patogeni extracellulari, infezioni respiratorie e del tratto GI. Si valuta la ricorrenza delle infezioni, il tipo di patogeno, nel sangue si vede che non ci sono linfociti B, e neanche Ig, poi si fa un analisi genetica. Si può trattare con infusione di Ig e profilassi antimicrobica. - Una patologia più comune è l’immunodeficienza delle IgA, i pazienti non hanno IgA che sono quelle importanti nelle mucose. I pazienti sono asintomatici, è una patologia molto frequente e porta a predisposizione ad avere allergie perché non si ha protezione a livello delle mucose. I linfociti B sono presenti, ma non producono IgA. Come trattamento non si può trasfondere IgA, perché si potrebbe sviluppare una reazione contro le IgA, dato che queste vengono viste come agenti esogeni, perché in questo caso i pazienti hanno gli altri anticorpi, a differenza del caso precedente dove non ci può essere risposta anticorpale. - Esiste poi il CVID (common variable immunodeficiency) che è un insieme di disfunzioni con quadro diversificato. È molto rara, è autosomica, tutti i pazienti hanno 100% di penetranza per assenza di Ig di tutti i tipi, quindi causa ricorrenti infezioni soprattutto respiratorie. Ci possono poi essere quadri particolari per singoli pazienti. Si diagnostica escludendo le altre immunodeficienze, valutando la ricorrenza delle infezioni; la causa genetica è varia (non c’è un gene). Come trattamento si può fare replacement delle Ig. - Esiste anche l’hyper IgM syndrome, in cui al linfocita B manca il segnale di costimolazione con CD40L e quindi non può interagire con il linfocita CD4, non può fare class switching e può produrre solo IgM. X-linked Hyper-IgM CVID IgA deficiency agammaglobulinemia syndrome Linfociti B Nessuno Normali Bassi/normali Normali Livello di IgM Nessuno/basso Alto Basso Normale Livello di IgG Nessuno/basso Nessuno/basso Basso Normale Livello di IgA Nessuno/basso Nessuno/basso Basso Nessuno/basso Riassunto delle immunodeficienze primarie: Carenza di linfociti T: - La carenza isolata di cellule T, come nella sindrome di DiGeorge, è rara ma ha conseguenze devastanti. - È probabile che le carenze delle cellule T abbiano conseguenze sulla produzione di anticorpi delle cellule B. - La base molecolare delle gravi carenze di cellule T comprende citochine, molecole di superficie e vie di attivazione. - Il trapianto di midollo osseo da un donatore HLA identico può ricostituire l'immunità delle cellule T Carenza di linfociti B: - L'agammaglobulinemia, pericolosa per la vita, può essere trattata con gammaglobuline per via endovenosa (IVIG) per ridurre le infezioni. - La deficienza di IgA (IgAD) è l'immunodeficienza primaria più comune. - Gli anticorpi anti-IgA presenti in circolo nei pazienti IgAD possono dare origine a reazioni potenzialmente letali. - L'immunodeficienza comune variabile (CVID) è un gruppo eterogeneo di disturbi, per i quali le basi molecolari sono solo agli inizi. Carenza combinata di linfociti T e B: - Le immunodeficienze combinate severe (SCID) sono di solito fatali senza trapianto di midollo osseo. - Le immunodeficienze combinate possono colpire prevalentemente le cellule T o B. - La terapia genica ex vivo è molto promettente per il futuro trattamento dell'immunodeficienza da difetto di un singolo gene Caso clinico: - Bambina di 6 mesi respira male, diarrea, polmoniti, bronchioliti, ha fatto le vaccinazioni ma continua ad infettarsi. Ha infezioni dal fungo Pneumocystis jerovecii, non ha linfociti B, T e NK. La bambina ha ADA SCID perché coinvolge tutte le cellule T, B e NK - Un ragazzo di 24 anni con storia clinica di ricorrenti infezioni respiratorie, è stato ricoverato in ospedale per polmonite, ha comparto T e B normale, ma ha ridotti livelli di immunoglobuline, non risponde a vaccinazioni. Come andrebbe trattato? Con il rimpiazzo di immunoglobuline. IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE O ACQUISITE Non sono ereditarie, sono causate da fattori estrinseci come infezioni, trattamento con chemioterapici, trattamento con immunosoppressori, malnutrizione. Tutti questi aspetti possono portare ad alterazione della funzionalità del SI. AIDS Il virus HIV causa l’AIDS ossia sindrome dell’immunodeficienza acquisita. Il virus ha un genoma a dsRNA, capside e envelope lipidico che derivano dalla gemmazione della cellula ospite decorato con proteine virali. Infetta CD4, DC e macrofagi, la trasmissione può avvenire per cellule infette o particelle virali libere, quindi trasmissione per sangue o mucose. HIV ha proteine come gp120 che lega CD4 espresso sui linfociti T CD4, ma anche su macrofagi e DC, e come corecettore usa CCR5. Una volta legato il recettori, fonde il suo envelope con la membrana della cellula ospite, rilascia il genoma che viene retrotrascritto in DNA, questo viene integrato tramite integrasi nel genoma ospite, dove stabilisce una fase di latenza, per cui può rimanere inattivo anche per anni. Questa fase di latenza la stabilisce nei CD4 e non nei macrofagi e DC perché le cellule T diventano cellule della memoria e durano tanto (a differenza dei macrofagi e DC che hanno un turnover molto più rapido). Si riattiva quando la cellula CD4 si attiva per infezione da altro patogeno o in condizioni infiammatorie. HIV ha delle LTR che fungono da sequenze di binding per NF-kB che favorisce l’espressione delle proteine virali che formano particelle che possono uscire e stabilire una viremia anche dopo anni. Abbiamo una prima fase viremica in cui il virus replica e si può essere infettati. La replicazione del virus dentro la cellula porta alla morte del linfocita CD4, anche durante la fase di latenza c’è un basso livello di replicazione di HIV, e quindi nel tempo i linfociti CD4 diminuiscono nei pazienti con HIV, motivo per il quale finisce per causare un’immunodeficienza. Durante la fase viremica avviene anche l’attivazione di CD8 e linfociti B (con produzione di anticorpi) per contenere l’infezione: CD8 producono CCL5, CCL3 e CCL4 che competono con HIV per legarsi a CCR5. Producono ance IFNα e IFNγ per controllare la diffusione del virus. Si producono anticorpi per neutralizzare il virus, ma questi non eradicano il virus, che rimane latente dentro i CD4. Durante la fase tardiva dell’AIDS si ha ridotto numero di CD4, bassa espressione di molecole MHC1 (fa escape per proteggersi dalla risposta immunitaria, soprattutto CD8 mediata). La presenza di anticorpi fa aumentare addirittura l’entrata del virus nei macrofagi e DC (ADE) favorendo la replicazione virale. L’unica terapia prevede trattamenti antivirali che bloccano vari step del ciclo replicativo dell’HIV, serve per contenere la fase viremica, ma non eradica la presenza del genoma virale nei CD4, il paziente però non è infettivo; si stanno pensando dei trattamenti immunologici e di gene editing. C’è la fase acuta, la fase di latenza in cui ancora continuano a morire i CD4 e la fase terminale di AIDS in cui si ha immunodeficienza severa (se non si è trattato l’infezione con i farmaci antivirali). Sebbene le immunodeficienze siano patologie rare, è importante conoscerle perché hanno un forte impatto sulla vita dell’individuo e sono importanti per conoscere come funziona il sistema immunitario. Aumentano la suscettibilità a infezioni, tumori e autoimmunità. Possono essere causate da diversi fattori, è difficile la diagnosi, bisogna avere un quadro completo della storia clinica e genetica del paziente. È importante individuarle precocemente, per evitare l’esito fatale. I trattamenti principali sono i trapianti di midollo, ma si stanno sviluppando nuovi trattamenti con gene therapy e immunotherapy. REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ Le reazioni di ipersensibilità sono divise storicamente in 4 gruppi, e sono reazioni in cui il sistema immunitario si attiva nei confronti di antigeni self o molecole ambientali non di per sé dannose, oppure si attiva per tempistiche lunghe; quindi, il danno è dato dall’attivazione del sistema immunitario. Ci sono 4 tipi, basati sui meccanismi che causano il danno: - Tipo1: mediate da IgE e TH2 - Tipo 2: mediate da IgM e IgG - Tipo 3: mediate da immunocomplessi - Tipo 4: mediate da linfociti T CD4 o CD8 Quando la reazione è diretta verso antigeni self parliamo di autoimmunità (lezione a parte). 1. REAZIONE DI IPERSENSIBILITÀ IMMEDIATA (TIPO 1) Le cellule attivate sono mastociti, eosinofili e basofili e sono le classiche reazioni allergiche. Queste reazioni sono causate da molecole presenti nell’ambiente dette allergeni, possono essere anche farmaci, la caratteristica è che ci deve essere una componente proteica per attivare il sistema immunitario. Non sempre gli allergeni sono proteine ma possono associarsi a delle proteine dette apteni per attivare i linfociti. Circa un 20% delle persone nei paesi occidentali sono allergiche a qualcosa. Ci sono cose in comune a tutti queste reazioni immediate ossia che sono causate dai granuli rilasciati dai mastociti e dagli altri granulociti; queste molecole rilasciate causano reazioni specifiche, per esempio reazioni vascolari, sulla muscolatura liscia ecc. Queste reazioni si sviluppano in minuti dopo la riesposizione all’allergene (la prima volta non succede nulla, bisogna essere riesposti per avere reazione immediata). Se l’allergene entra per via respiratoria possiamo avere rinite, congiuntivite allergica o asma; se entra per via alimentare abbiamo movimenti peristaltici, vomito, diarrea o anche