Initiation à l'Immunologie PDF

UE - 2 : Cellule et Virus : CV Prof : F.Salvadori Date : 10/10 I. Introduction et présentation générale => L’immunologie, qu’est ce que c’est ? > Une discipline de la biologie assez récente : 20è siècle (après Pasteur) > C’est l’étude d’un système : le système immunitaire → différents nv d’étude et...

UE - 2 : Cellule et Virus : CV Prof : F.Salvadori Date : 10/10 I. Introduction et présentation générale => L’immunologie, qu’est ce que c’est ? > Une discipline de la biologie assez récente : 20è siècle (après Pasteur) > C’est l’étude d’un système : le système immunitaire → différents nv d’étude et recherche : organisme, organes et tissus immunitaires, cellules et molécules > C’est un système dynamique : ensemble de tissus et organes entre lesquels circulent constamment des cellules → réseau complexe de communication au niveau de tout l’organisme > Ca concerne les blessure locale → réponse inflammatoire au niveau local, suite de la réaction immunitaire dans un ganglion, puis on retrouve des anticorps dans le sérum… => Champs d’étude > Médecine : recherche, diagnostics et traitements en cancérologie, vaccinologie, maladies infectieuses, maladies auto- immunes/inflammatoires… MAIS PAS SEULEMENT ! > Biologie : anticorps = outils pour tous les biologistes. Exemples imagerie, diagnostic/recherche, autotests… > Agronomie : les plantes aussi ont une immunité : > Ecologie, biologie évolutive : l’immunité comme moteur de l’évolution => Il existe a ce jour 27 prix nobel de médecine en lien avec l’immunologie ! => L’immunité chez les plantes 1. Détection de l'agent pathogène À gauche, l'agent pathogène (représenté par des formes orange) entre en contact avec la membrane cellulaire de la plante. Un éliciteur, libéré par l'agent pathogène, se lie à un récepteur situé sur la membrane cellulaire de la plante. Cette liaison déclenche une cascade de réactions de défense. 2. Activation des réponses de défense La liaison récepteur-éliciteur entraîne la production de diverses molécules de signalisation, notamment : - NO (monoxyde d'azote) - H₂O₂ (peroxyde d'hydrogène) Ces molécules peuvent activer plusieurs voies : - L’activation de l'apoptose (mort cellulaire programmée) pour contenir l'infection. - La voie de l'acide cinnamique qui conduit à la production de phyto-alexines (substances antimicrobiennes) et participe au déterminisme de la résistance de la plante. 3. Voies de défense intracellulaires Les enzymes comme la NADPH réductase et la lipo-oxygénase sont activées au niveau de la membrane. 1 sur 9 La NADPH réductase produit des radicaux libres (H₂O₂ et O₂), qui jouent un rôle dans le renforcement de la paroi cellulaire. La lipo-oxygénase est impliquée dans la synthèse de molécules de signalisation telles que les jasmonates et l’acide salicylique. Ces molécules de signalisation (jasmonate et éthylène) stimulent l'expression des gènes de défense, qui codent pour des protéines telles que : - Défensines - Protéines PR (Pathogenesis-Related Proteins) - Inhibiteurs de protéases 4. Réponses de défense globale Deux types de réponses se mettent en place : Déterminisme de la résistance : via la production de phyto-alexines et de protéines de défense, la plante renforce sa capacité à résister aux pathogènes. Signalisation systémique : la synthèse d'acide salicylique favorise la mise en place d’une résistance systémique acquise (SAR), qui protège la plante contre des infections futures sur d'autres parties de l'organisme. => Ecologie/ biologie évolutive Les maladies infectieuses et l’immunité = un des moteurs de l’évolution ! Nous sommes les descendants des survivants à la peste, etc… Tous les êtres vivants infectés par virus, bactéries, champignons… résultent de la : coévolution des microbes et leurs hôtes selon modèle de la « Reine rouge » : deux adversaires acquièrent en continu de nouvelles adaptations pour ne pas être distancés/tués par « l’autre » Il y a également une « Course aux armements » = course évolutive constante entre hôtes et agents infectieux → sélection des hôtes les plus résistants, et diversification (mutations/ sélection) des microorganismes qui contournent la détection et l’élimination par les mécanismes immunitaires => Le mot « immunité » Immunitas : privilège ancien d’exemption (charge, impôt, condamnation → immunité parlementaire). Puis protection face à un poison, puis résistance acquise à une maladie infectieuse (Moyen-Age) Avant l’invention du mot : Observation : les survivants n’étaient pas malades lors des épidémies suivantes MAIS : on ne connait pas l’origine infectieuse des maladies (théorie des germes : Fracastor / Renaissance, Pasteur et Koch/ 19ème siècle) ni les fondements physiologiques de l’immunité Variolisation – vaccination (Jenner, Pasteur) : approches empiriques → naissance de l’immunologie, vers 1900 Actuellement : Immunité = protection acquise suite à un contact initial avec un danger → notion de mémoire immunitaire : réponse plus rapide et plus intense lors d’un second contact avec agent infectieux 2 sur 9 => Preuves du pouvoir protecteur du système immunitaire : => Quand il disfonctionne : - Exemple des enfants billes, atteint de déficit immunitaire combiné sévère - Le SIDA : syndrome d’immunodeficience acquise -> développement de maladies « opportunistes » => Quand on le manipule/stimule/remplace pour prévenir ou guérir des maladies - Vaccination : par prévention le plus souvent - Immunothérapies : en cancérologie, maladie infectieuse, sérum antivenimeux,… => Vocabulaire et concept : Le Soi et le Non-soi : limites Le système immunitaire doit être capable de distinguer le "soi" (les cellules et molécules qui appartiennent à l'organisme) du "non-soi" (les agents extérieurs comme les bactéries, virus ou toxines). Cependant, cette distinction n'est pas toujours parfaite. Certaines situations montrent les limites de cette catégorisation, car le "soi" peut devenir dangereux (par exemple, les cellules cancéreuses), et le "non-soi" peut parfois être utile (comme certains microbes du microbiote intestinal). Microorganismes du microbiote : le non-soi utile Le microbiote est constitué de milliards de micro-organismes (bactéries, champignons, virus, etc.) qui résident dans notre corps, principalement dans notre intestin. Ces micro-organismes ne font pas partie du "soi", mais ils sont essentiels à notre santé (aident à la digestion, produisent des vitamines, régulent le système immunitaire). Le système immunitaire doit donc tolérer ces micro-organismes bénéfiques et ne pas les attaquer. Pollen de graminées : le non-soi non dangereux Le pollen de graminées est un exemple de "non-soi" inoffensif. Pourtant, chez les personnes allergiques, le système immunitaire reconnaît le pollen comme un danger, ce qui déclenche une réponse inflammatoire excessive (allergie), alors qu'il n'y a aucun risque réel. Cellules cancéreuses : le soi dangereux Les cellules cancéreuses sont des cellules de l'organisme ("soi") qui ont subi des mutations et ont perdu leur régulation normale de croissance. Elles deviennent alors dangereuses et doivent être éliminées par le système immunitaire. Ici, le "soi" est devenu "dangereux", et le système immunitaire doit être capable de les détecter et de les attaquer. Auto-immunité : le soi inoffensif perçu comme dangereux Dans les maladies auto-immunes (comme la sclérose en plaques, le diabète de type 1, ou la polyarthrite rhumatoïde), le système immunitaire attaque les cellules normales de l’organisme. Cela se produit parce qu'il perçoit à tort ces cellules inoffensives (le "soi") comme des menaces. L'auto-immunité est donc une erreur de reconnaissance du système immunitaire, entraînant des dommages sur ses propres tissus. 3 sur 9 => Le système immunitaire (SI) doit surtout éliminer ce qui est vraiment pathogène La priorité du SI est d'éliminer ce qui est réellement dangereux pour l'organisme, comme les virus, bactéries pathogènes, cellules cancéreuses, etc. S'il commence à attaquer des éléments inoffensifs (pollen) ou même ses propres cellules (auto-immunité), cela mène à des problèmes de santé. => Reconnaissance et tolérance : nécessité de récepteurs sur les cellules immunitaires Pour distinguer le "soi" du "non-soi" et évaluer ce qui est dangereux, le SI utilise des récepteurs sur les cellules immunitaires (comme les récepteurs TLR, récepteurs des lymphocytes T et B). Ces récepteurs permettent de détecter des motifs caractéristiques sur les pathogènes (comme des protéines spécifiques) ou des signaux de détresse envoyés par les cellules du corps. => Deux types de reconnaissance : large et précise Le SI utilise deux systèmes parallèles pour la reconnaissance : - Le système immunitaire inné : Reconnaissance large des motifs communs aux pathogènes (via des récepteurs comme les TLR). Réponse rapide mais peu spécifique. - Le système immunitaire adaptatif : Reconnaissance très précise par des récepteurs spécifiques (récepteurs des lymphocytes B et T). Réponse plus lente mais extrêmement spécifique, capable de créer une mémoire immunitaire pour des réponses plus efficaces lors d'infections futures. => Interaction entre SI inné et SI adaptatif : Le SI inné (première ligne de défense) détecte rapidement une menace et active le SI adaptatif. Le SI adaptatif prend le relais, apprend à reconnaître le pathogène avec précision, et élimine spécifiquement l'agent pathogène. Cette interaction permet une défense coordonnée et efficace contre une large gamme de menaces tout en limitant les attaques contre les éléments inoffensifs ou le "soi". => Il y a trois temps principaux : Reconnaitre, s’organiser et attaquer ! - Identification/reconnaissance d’un danger : soi tous les dangers ou seulement les dangers – plus ou moins spécifiquement. Cela se fait par les récepteurs immunitaires - Communication /migration : organes spécialisés, selon 2 modalités d’échange d’informations : Directe, cellule à cellule : contacts membranaires, adhésion cellulaire par systèmes récepteur/ligand → signalisation réciproque Indirecte, par libération de médiateurs solubles (cytokines) qui se lient à des récepteurs - Elimination du danger (phase « effectrice ») avec phenome de la mémoire immunitaire 4 sur 9 II. Les acteurs de l’immunité : vie d’ensemble => les acteurs : Des molécules (exemples : anticorps, récepteurs d’antigènes), des cellules (exemples : lymphocytes, macrophages), des organes/tissus (ganglion lymphatique, rate, thymus, tissu lymphoïde associé aux muqueuses, peau…) qui communiquent à distance via des cytokines (interleukine 2, interférons) ou par contacts cellulaires (couples de récepteur/ligand) pour assurer l’immunité : fonctions effectrices de l’immunité (exemples : neutralisation des virus, phagocytose de bactéries…), et induction de mémoire immunitaire => On note l’importance des mécanismes de régulation : réponse immunitaire adaptée au pathogène, homéostasie du système, contrôle de l’auto-immunité, des réactions allergiques… => Organes et tissus de l’immunité > Il y a deux type d’organes lymphoïde : - Primaires : production/selections des lymphocytes : Moelle osseuse et thymus - Secondaires : activation des lymphocytes au contact des antigènes : Rate et ganglions lymphatiques Ensuite on a les : > Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses : un type de tissu qui tapisse les cavités et les conduits internes du corps qui communiquent avec l'extérieur(MALT/GALT) > Circulation des cellules immunitaires : lymphe et sang => les cellules immunitaires > Origine : moelle osseuse > CSH : cellule-souche hématopoïétique (donne aussi naissance aux hématies et plaquettes) > CSM/CSL : cellule-souche myéloïde/lymphoïde > LB/LT : lymphocytes B/T > Cellules NK : Natural Killer => organisation generale du systeme immunitaire 1. Ante-immunité Un ensemble de barrières qui limite les infections avant mise en action du SI : - Barrières mécaniques : épithéliums « étanches », jonctions serrées, muqueuses avec mucus, cils, péristaltisme (Le péristaltisme est un mouvement ondulatoire coordonné des muscles lisses des parois des organes creux du système digestif (et parfois d'autres systèmes), permettant de faire progresser leur contenu. Il est essentiel à des processus tels que la digestion, l'absorption des nutriments et l'évacuation des déchets) - Barrières physico-chimiques : enzymes antibactériennes, pH acide, molécules antibiotiques naturelles (défensines) - Barrières écologiques/microbiologiques : les bactéries des microbiotes entrent en compétition avec les bactéries pathogènes pour l’accès aux nutriments et aux sites d’attachement, + sécrétion de molécules antimicrobiennes 5 sur 9 2. Immunité innée : déclenchement rapide, absence de cellules-mémoires, sans variabilité individuelle (coût pour l’espèce ?) Présente chez tous les organismes animaux (et végétaux) Reconnaissance « à spectre large » de motifs moléculaires associés à divers dangers → alerte les cellules de l’immunité adaptative de la présence d’un danger (ex. : bactéries Gram négatif, virus à ARN…) Action rapide, aux lieux de rencontre des pathogènes : réponse inflammatoire, phagocytose = 1ère ligne de défense Pas de mémoire « Innée » ? → pas besoin d’apprentissage, ne nécessite pas de divisions cellulaires, n’évolue pas au cours de la vie 3. Immunité adaptative ou spécifique : cinétique lente, spécificité clonale très fine, mémoire, variabilité individuelle (coût pour l’individu ?) Seulement chez gnathostomes (Les gnathostomes sont un groupe de vertébrés caractérisés par la présence de mâchoires articulées), portée par les lymphocytes Action lente (plusieurs jours) : nécessite communication et divisions Reconnaissance très spécifique de motifs = antigènes/épitopes : chaque lymphocyte a sa propre spécificité très étroite (ex: fragment de Spike de tel variant de coronavirus), et l’ensemble des lymphocytes porte 108 à 1010 récepteurs différents (109 = 1 milliard) Reconnaissance d’un antigène → activation → fonctions effectrices diverses (sécrétion d’anticorps, cellules tueuses…) + mise en place d’une mémoire « Adaptative » ? : meilleure adaptation à l’environnement par sa capacité à reconnaitre finement les agents infectieux et à agir plus efficacement lors de contacts répétés => Cooperation : Le système inné : assure l’urgence : élimination rapide du danger par la phagocytose notamment identifie les dangers (internes/externes) Informe de ce danger le système adaptatif Le système adaptatif : est plus lent ne distingue pas ce qui est dangereux de ce qui ne l’est pas assure une protection à long terme présente des mécanismes variés et complexes d’élimination de microorganismes que le système inné n’aurait pas éliminé 6 sur 9 III. Systeme de reconnaissance => Reconnaissance par le système inné ▪ Reconnaissance fiable d’un danger (infectieux / non-infectieux), pour tous les animaux ▪ Les cellules du système inné expriment des récepteurs spécifiques de motifs structuraux très conservés présents chez les microorganismes : les PRR = Pattern Recognition Receptors ▪ Les microorganismes infectieux expriment des PAMP/MAMP (= motifs moléculaires associés aux pathogènes/microbes, signature moléculaire), qui ont 3 caractéristiques : – Produits seulement par les micro-organismes, et absents chez les métazoaires – Invariants et très conservés chez les microorganismes d’une classe donnée (→ peu de récepteurs/diversité des microorganismes) – Essentiels à la survie des pathogènes (limite la sélection de mutants d’échappement à la reconnaissance) => Dangers « Endogenes » ▪ Cellule « stressée » : motifs « DAMP » = motif moléculaire associé aux dommages» ▪ Détection de PAMP/DAMP par les PRR des cellules « sentinelles » → transduction/ transmission de signaux dans la cellule → conséquences au nv ADN : facteurs de transcription de gènes codant des facteurs impliqués dans la réponse innée (cytokines…) Explication simplifié : Détection du danger : Quand une cellule détecte un PAMP (d'un microbe) ou un DAMP (d'une cellule abîmée de notre propre corps), les PRR des cellules sentinelles les repèrent. Transmission d'un signal : Une fois que les PRR détectent ces motifs, ils envoient un signal d’alerte à l'intérieur de la cellule. C'est un peu comme un garde qui active une alarme pour prévenir que quelque chose ne va pas. Effet sur l’ADN : Ce signal déclenche alors des changements au niveau de l’ADN dans la cellule sentinelle. Il active des facteurs de transcription, qui sont comme des interrupteurs capables d'allumer certains gènes spécifiques. Ces gènes vont ensuite produire des protéines importantes pour la défense, comme les cytokines. Réponse immunitaire : Ces cytokines et autres protéines produites vont aider à lancer une réponse immunitaire pour défendre le corps, en appelant d’autres cellules immunitaires sur place pour gérer le danger. Interieur de la cellule 1. Reconnaissance des motifs moléculaires (PAMPs) par les PRRs Les PRRs (Pattern Recognition Receptors ou 7 sur 9 Récepteurs de Reconnaissance de Motifs) détectent les PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns), qui sont des motifs moléculaires caractéristiques des agents pathogènes (bactéries, virus, champignons). Types de PRRs : PRRs membranaires : Localisés à la surface cellulaire ou dans les endosomes. Ces récepteurs reconnaissent les PAMPs présents à l’extérieur de la cellule ou sur les agents pathogènes internalisés. Exemples : Toll-like receptors (TLRs). PRRs cytoplasmiques : Présents dans le cytoplasme, ces récepteurs détectent les motifs pathogéniques qui se trouvent à l’intérieur de la cellule (par exemple, des ARN viraux). Exemples : NOD-like receptors (NLRs), RIG-I-like receptors (RLRs). Conséquence de la reconnaissance : La reconnaissance des PAMPs par les PRRs entraîne l’activation de voies de signalisation intracellulaires menantdecrivez rp à l’activation de la réponse immunitaire. 2. Activation des voies de l’immunité innée Après la reconnaissance des PAMPs, les PRRs activent plusieurs voies de signalisation intracellulaires. Ces voies convergent vers le noyau de la cellule, où elles induisent l'expression de gènes responsables de la réponse immunitaire. Cette activation des voies de signalisation conduit à la production de médiateurs pro- inflammatoires, dont : Cytokines pro-inflammatoires : Recrutent et activent d'autres cellules immunitaires, augmentant la réponse inflammatoire. Interférons de type I : Essentiels pour la défense antivirale, ces interférons (par exemple, IFN-α et IFN-β) inhibent la réplication virale et activent les cellules NK (Natural Killer). 3. Synthèse des médiateurs de l’immunité innée L'activation des PRRs aboutit à la synthèse de plusieurs médiateurs de l’immunité innée qui agissent de façon concertée pour éliminer le pathogène : Cytokines pro-inflammatoires : Favorisent le recrutement des cellules immunitaires (neutrophiles, macrophages) sur le site de l’infection. Interférons de type I : Stimulent les réponses antivirales. Ces médiateurs permettent de coordonner la réponse immunitaire et de signaler aux cellules voisines la présence d’un agent pathogène, amplifiant ainsi la réaction locale contre l’infection. 4. Résumé des trois étapes clés Reconnaissance de PAMPs par les PRRs : Les PRRs détectent les motifs spécifiques aux pathogènes. Activation des voies de l'immunité innée : Les voies de signalisation intracellulaires sont activées, menant à l’expression de gènes de réponse immunitaire. 8 sur 9 Synthèse des médiateurs de l’immunité innée : Les cytokines et interférons produits initient une réponse immunitaire visant à éliminer le pathogène. => Exemples de PRR : Les TLR ▪ Importance des cellules « sentinelles » qui expriment les récepteurs de PAMP/MAMP chez les vertébrés ▪ TLR = Toll-like receptors ▪ Toll : découvert chez la drosophile : petite mouche très connue dans le monde de la recherche scientifique ▪ Molécules très conservées => Exemple de MAMP/PAMP → motifs exprimés par tous les pathogènes d’un même groupe, par exemple : - lipopolysaccharide (LPS) : bactéries Gram négatives - peptidoglycanes : bactéries Gram + - flagelline : bactéries flagellées - mannanes : champignons, levures - ARNdb : virus à ARN - mannose : bactéries - etc…. (fin CM1 amphi série A) 9 sur 9