Capítulo 17 La Respuesta Inmune PDF

662 virus se propague rápidamente por todo el bulos blancos. A medida que la enfermedad progresa, las cuerpo. membranas endoteliales y órga...

662 virus se propague rápidamente por todo el bulos blancos. A medida que la enfermedad progresa, las cuerpo. membranas endoteliales y órganos se dañan, causando una El Ébola parece emplear un ataque múltiple que le permite extensa hemorragia. evadir una gran cantidad de defensas celulares que normal- La investigación científica sugiere que, cuando el daño ti- CAPÍTULO 17 La respuesta inmune mente se activan en respuesta a una infección viral. Los inter- sular se convierte en un daño grave, las células inmunes algu- ferones, por ejemplo, son proteínas de señalización que des- nas veces se activan para liberar de forma repentina una gran empeñan un papel clave en la inmunidad innata mediante la cantidad de moléculas de señalización proinflamatorias, o cito- regulación de un gran número de actividades antivirales, in- cinas, en un intento tardío de controlar la infección viral. Se cluida la reducción de la traducción de proteínas, destruyendo cree que esta dosis masiva de citocinas, llamada tormenta de RNA, induciendo muerte celular e inflamación, y la señaliza- citocinas, es uno de los eventos que contribuye a las altas ta- ción a las células vecinas de la presencia de una infección. La sas de mortalidad del Ébola. investigación científica ha demostrado que el Ébola ha desa- En la actualidad se están realizando esfuerzos para desa- rrollado numerosas formas de eludir diferentes clases de inter- rrollar una vacuna que ayude a prevenir futuros brotes de ferones, previniendo la activación de la respuesta inmune in- Ébola y a desarrollar tratamientos basados en anticuerpos pa- nata. La combinación de la muerte de la célula hospedera, la ra los que ya están infectados. Los investigadores también in- apoptosis “espectadora” de células T no infectadas (lo cual tentan esclarecer cómo el Ébola y otros patógenos pueden aún no se comprende bien), y la falta de proliferación adicional evadir las numerosas defensas inmunológicas de nuestros de glóbulos blancos produce linfopenia o un bajo nivel de gló- cuerpos. 17.1 Visión general de la respuesta inmune Órganos Tejidos linfoides linfoides Los organismos vivos proporcionan hábitats ideales en los que primarios secundarios otros organismos pueden crecer. No es sorprendente, por tanto, que los animales estén sujetos a infecciones por virus, bacterias, Amígdala protistas, hongos y parásitos animales. Los vertebrados han desa- rrollado varios mecanismos que les permiten reconocer y destruir Timo (sitio de estos agentes infecciosos. Como resultado, los vertebrados son Ganglios maduración linfáticos capaces de desarrollar una inmunidad contra los patógenos inva- de células T sores. La inmunidad es resultado de las actividades combinadas de varias células diferentes, algunas de las cuales vigilan el cuer- Bazo po, mientras que otras se encuentran concentradas en los órga- nos linfoides, como la médula ósea, el timo, el bazo, y los ganglios Placas de linfáticos (véase FIGURA 17-1). Juntas, estas células dispersas y los Peyer del órganos discretos forman el sistema inmune del cuerpo. intestino Las células del sistema inmune se involucran en un tipo de selección molecular mediante el cual reconocen las macromolé- Apéndice culas “extrañas”, es decir, aquellas cuya estructura es diferente de Médula ósea las macromoléculas normales del cuerpo. Si se encuentra mate- (origen de las rial extraño, el sistema inmune lleva a cabo un ataque específico células B y células T y sitio y concertado contra él. Las armas del sistema inmune incluyen 1) de maduración de células que matan o ingieren células infectadas o alteradas y 2) las células B) Vasos proteínas solubles que pueden neutralizar, inmovilizar, aglutinar linfáticos o matar patógenos. Los patógenos, a su vez, continuamente evo- lucionan mecanismos contrarrestantes para evitar la destrucción inmune. El hecho de que los humanos padecemos una serie de enfermedades infecciosas crónicas, como el sida (causado por un virus), la tuberculosis (causada por una bacteria), y la malaria (causada por un protozoario) ilustra cómo los sistemas inmunes no siempre son exitosos para combatir estos patógenos microscó- picos En algunos casos, el sistema inmune puede llevar a cabo una respuesta inapropiada que ataca a los propios tejidos del cuerpo. Como se discutió en Perspectiva Humana (véase sección 17.3) estos incidentes pueden conducir a una enfermedad grave. Es imposible abarcar por completo el tema acerca de la inmu- nidad en un solo capítulo. En su lugar, nos enfocaremos en un número de aspectos seleccionados que ilustran principios de la FIGURA 17-1 El sistema inmune humano incluye varios órganos linfoi- biología celular y molecular que han sido analizados en capítulos des, como el timo, la médula ósea, el bazo, los ganglios linfáticos y cé- lulas dispersas localizadas como placas dentro del intestino delgado, el previos. Para ello, es necesario examinar los eventos básicos de la apéndice y las amígdalas. El timo y la médula ósea a menudo se descri- respuesta corporal ante la presencia de un microbio intruso. ben como el sistema inmune central debido a su papel clave en la dife- La superficie externa del cuerpo y los revestimientos de su renciación de linfocitos. tracto interno proporcionan una excelente barrera para evitar la Fuente: De Wessner, Microbiology, 1e, Figura 20.4. John Wiley & Sons penetración de virus, bacterias y parásitos. Si se rompen estas Publishers. Reimpreso con permiso de John Wiley & Sons, Inc. barreras de superficie, una serie de respuestas inmunes se inician cual Janeway propuso que sus células poseen una variedad de 663 para intentar contener y luego eliminar a los invasores. Las res- sensores microbianos que reconocen directamente ciertas macro- puestas inmunes se pueden dividir en dos categorías generales: moléculas altamente conservadas, las cuales desempeñan pape- respuestas innatas y respuestas adaptativas (o adquiridas). Ambos les esenciales en la propagación de virus o bacterias, pero que no 17.1 Visión general de la respuesta inmune tipos de respuestas dependen de la capacidad del cuerpo para son producidas por las células del cuerpo. Janeway llamó a tales distinguir entre los materiales que se supone existen (es decir, sensores receptores de reconocimiento de patrón (o PRR). En las úl- “propios”) y aquellos que no están (es decir, extraños o “no pro- timas dos décadas, se han identificado varias familias de PRR, la pios”). También podemos distinguir dos categorías de patógenos: más importante es la de los receptores tipo Toll (TLR), el único los que se producen principalmente dentro de una célula hospe- grupo que se tratará en este capítulo. El descubrimiento de los dera (todos los virus, algunas bacterias y ciertos parásitos proto- TLR se produjo a través de una serie de eventos interesantes e zoarios) y aquellos que se reproducen en los compartimientos ex- inesperados. tracelulares del hospedero (la mayoría de las bacterias y otros La mosca de la fruta Drosophila melanogaster es bien conocida patógenos celulares). Diferentes mecanismos inmunes han evolu- por su estatus icónico en el campo de la genética y también por cionado para combatir estos dos tipos de infecciones. Una visión las contribuciones que a través de ella se han hecho en el estudio general de algunos de estos mecanismos se muestra en la FIGU- y desarrollo de la neurobiología. Pero, al ser un invertebrado, la RA 17-2. Drosophila no se había considerado un organismo probable para un descubrimiento importante sobre el funcionamiento del siste- Respuestas inmunes innatas ma inmune humano. Sin embargo, en 1996, Jules Hoffmann y sus colegas en Francia identificaron una mosca de la fruta mutan- Las respuestas inmunes innatas son aquellas que el cuerpo te que era muy susceptible a las infecciones fúngicas, como se realiza sin requerir un contacto previo con el microbio. Por tanto, ilustra en la imagen de la FIGURA 17-3. La mosca representada en proporcionan al cuerpo una primera línea de defensa. Un patóge- esa figura carece de una proteína llamada Toll, que ha sido iden- no invasor generalmente hace su contacto inicial con el sistema tificada previamente como una proteína necesaria para el desa- inmune innato cuando es reconocido por una célula fagocítica, rrollo normal de la polaridad dorsoventral (“superior-inferior”) como un macrófago o una célula dendrítica (véase la figura 17- del embrión de la mosca. Además, encontraron que Toll actuó en 10), cuya función es reconocer objetos extraños y hacer sonar una las moscas a través de una vía que implica el factor de transcrip- alarma apropiada. En 1989, Charles Janeway, Jr., de la Universidad ción NF-!B, que era conocido por ser un elemento clave en la de Yale, publicó una propuesta con visión de futuro para abordar activación de una respuesta inmune en los vertebrados. Parece el papel del sistema inmune innato tanto en su rol de proporcio- que Toll cumple una doble función en las moscas, como director nar al cuerpo una protección inmediata contra los patógenos co- de la polaridad embrionaria y como factor que promueve la inmu- mo en el de estimular las células del sistema inmune adaptativo nidad innata ante una infección. para involucrarse posteriormente en la superación de la amenaza. El descubrimiento del gen Toll como un importante contribu- Limitaremos el análisis actual al sistema inmune innato, sobre el yente al sistema de defensa de la mosca de la fruta llevó a Janeway Bacteria INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA (NO ESPECÍFICA) Célula B (ESPECÍFICA) Bacteria recubierta con moléculas de anticuerpo e Complemento f a Anticuerpo Capa de anticuerpo Célula dendrítica Bacteria Toxina o macrófago bacteriana Célula T b g Virus IFN-α Célula NK Virus c d Célula infectada Célula infectada Célula resistente Células infectada apoptótica a infección viral apoptótica FIGURA 17-2 Visión general de algunos de los mecanismos a través de los cuales el sistema inmune libera al cuerpo de patógenos invasores. El pa- nel izquierdo representa varios tipos de inmunidad innata: a) fagocitosis de una célula bacteriana; b) destrucción de células bacterianas por complemen- to; c) apoptosis inducida en una célula infectada por una célula asesina natural (NK), y d) inducción de resistencia viral por el interferón alfa (IFN-alfa). El panel de la derecha muestra varios tipos de inmunidad adaptativa: e) célula B produciendo anticuerpos que neutralizan una toxina bacteriana; f ) célula bacteriana recubierta con anticuerpo (opsonizado), que la hace susceptible a la fagocitosis o muerte inducida por complemento, y g) apoptosis inducida en una célula infectada por un linfocito T activado (célula T). Las respuestas inmunes innatas y adaptativas están vinculadas entre sí (flecha verde horizon- tal) debido a que las células, como las células dendríticas y los macrófagos, que fagocitan los patógenos, usan las proteínas extrañas para estimular la producción de anticuerpos específicos y células T dirigidas contra el patógeno. Las células NK también producen sustancias (p; ej. IFN-γ) que influyen en la respuesta de las células T.  664 piel, incluidas las verrugas genitales, fue descubierto posterior- mente por actuar estimulando un TLR. Las respuestas innatas a los patógenos invasores suelen ir acompañadas de un proceso de inflamación en el lugar de la CAPÍTULO 17 La respuesta inmune infección, donde determinadas células y proteínas plasmáticas salen de los vasos sanguíneos y penetran en los tejidos afectados (véase sección 7.8). Estos eventos son acompañados por enrojeci- miento local, hinchazón y fiebre. La inflamación proporciona un medio para concentrar los agentes de defensa del cuerpo en el sitio donde son necesarios. Durante la inflamación, las células fagocíticas migran hacia un sitio de infección en respuesta a las sustancias químicas (quimioatrayentes) liberadas en el sitio (véase sección 9.14). Una vez allí, estas células reconocen, engullen y destruyen el patógeno (véase figura 17-2a). La inflamación es una espada de doble filo. Aunque protege al cuerpo contra un patóge- no invasor, si la inflamación no finaliza de manera oportuna, pue- de llevar a daño de los tejidos normales del cuerpo y enferme- dades crónicas. La regulación de la inflamación es un proceso complejo y poco comprendido que involucra un equilibrio entre FIGURA 17.3 Microfotografía electrónica de barrido de una mosca de la las actividades pro y antiinflamatorias. fruta mutante que ha muerto por una infección fúngica. El cuerpo está Otros mecanismos también están anclados para atacar pató- cubierto de hifas fúngicas en germinación. Este individuo era susceptible genos extracelulares. Tanto las células epiteliales como los linfoci- a la infección porque carecía de un gen Toll funcional. tos secretan una variedad de péptidos antimicrobianos, llamados FUENTE: De Bruno Lemaitre et al., Cell 86:978, 1996, con permiso de defensinas, que pueden unirse a virus, bacterias u hongos y provo- Elsevier. Cortesía de Jules A. Hoffmann. car su muerte. La sangre también contiene un grupo de proteínas solubles llamado complemento que se une a los patógenos, lo que desencadena su destrucción. En una de las vías del comple- y su colega Ruslan Medzhitov a clonar y caracterizar un homólo- mento, un conjunto activado de estas proteínas perfora la mem- go humano de la proteína Toll. Además, encontraron que el ho- brana plasmática de una célula bacteriana, lo que conduce a la mólogo humano Toll también actuó a través de la vía NF-!B, lisis celular y la muerte (véase figura 17-2b). induciendo la expresión de un número de proteínas efectoras in- Las respuestas innatas contra los patógenos intracelulares, munológicas (llamadas citocinas). Sin embargo, no se sabía qué como los virus, se dirigen principalmente contra las células que papel específico desempeñaba este “Toll humano” en la respuesta inmune. Mientras tanto, Bruce Beutler y sus colegas del (Sou- thwestern Medical Center), Centro Médico del Suroeste, en la Universidad de Texas, buscaban genes de mamíferos involucra- dos en el reconocimiento de componentes bacterianos, particu- larmente un componente de la membrana externa de bacterias gramnegativas, llamado lipopolisacárido (LPS). Descubrieron que una cepa de ratón que no podía responder al LPS carecía de un gen particular que codificaba un receptor de LPS. Sorpren- dentemente, este receptor de LPS fue el mismo homólogo de Toll (TLR4) que había sido caracterizado por Janeway y Medzhitov, definiendo así su papel como sensor bacteriano específico. Como sucede, los humanos expresan al menos 10 TLR funcionales, los cuales son proteínas transmembrana que se encuentran en una variedad de células. Los TLR pueden estar presentes ya sea en la superficie de la célula (donde interactúan con los microbios extra- celulares) o dentro de las membranas endosómicas/lisosomales (donde interactúan con los microbios endocitositosados). Dentro de la familia de TRL humana se encuentran los TLR que recono- cen los componentes lipopolisacáridos o peptidoglucanos de la pared celular bacteriana, la proteína flagelina que se encuentra en los flagelos bacterianos, el RNA de doble cadena característico de virus replicantes y dinucleótidos CpG no metilados (que son característicos del DNA bacteriano). En la FIGURA 17-4 se mues- tra un modelo de un TLR unido a su ligando de RNA de doble cadena. La activación de un TLR por una de estas moléculas derivadas FIGURA 17-4 Modelo de un receptor tipo Toll (TLR3) unido a una molé- de patógenos inicia una cascada de señales dentro de la célula cula de RNA de doble cadena (dsRNA). Los dominios extracelulares para que puede conducir a una variedad de respuestas inmunes pro- la unión del ligando de los TLR contienen una gran superficie curva com- tectoras incluyendo la activación de las células del sistema inmu- puesta principalmente de repeticiones ricas en leucina que proporcionan ne adaptativo (representado por la flecha verde horizontal en la flexibilidad en la unión al ligando. El ligando de dsRNA (doble hélice azul y naranja) se une a un dímero de TLR cuyos dominios transmembranales y figura 17-2). Por esta razón, varias compañías farmacéuticas están citoplásmicos se ponen en contacto cercano como se muestra en este trabajando en fármacos que estimulan los TLR con el objetivo de modelo. El complejo está “listo” para enviar una señal intracelular que mejorar la respuesta del cuerpo contra las infecciones persisten- alerta a la célula de la presencia de la molécula de ácido nucleico extraña. tes, como la causada por el virus de la hepatitis C. El Aldara, que FUENTE: De Lin Liu et al., Cortesía de David R. Davies, Science 320: se aprobó en 1997 y se receta para una serie de afecciones de la 381,2008; © 2008.Impreso con permiso de AAAS.  sona que acaba de recuperarse del sarampión contiene anticuer- 665 pos que reaccionan con el virus que causa el sarampión, pero no con un virus relacionado, como el que causa las paperas. A dife- rencia del sistema innato, el sistema adaptativo también tiene 17.1 Visión general de la respuesta inmune una “memoria”, que generalmente significa que la persona no volverá a sufrir del mismo patógeno más adelante en su vida. Mientras que todos los animales poseen algún tipo de inmu- nidad innata contra microbios y parásitos, solo se sabe que los vertebrados desarrollan una respuesta adaptativa. Hay dos am- plias categorías de inmunidad adaptativa: Inmunidad humoral, que se lleva a cabo por anticuerpos (véase figura 17-2e,f ). Los anticuerpos son proteínas globula- res, transportadas por la sangre, de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF). Inmunidad mediada por células la cual se lleva a cabo por FIGURA 17-5 Inmunidad innata. Microfotografía electrónica de escaneo diversos leucocitos como macrófagos y linfocitos T coopera- seudocoloreada de una célula asesina natural (amarilla) unida a una célula dores 1 (Th1 por sus siglas en inglés) (véase figura 17-2g). diana (naranja). Las células NK matan a sus objetivos por un mecanismo similar al descrito para los CTL en la Sección 17.6. Ambos tipos de inmunidad adaptativa están mediados por linfo- FUENTE: Eye of Science/Science Source. citos, que son leucocitos nucleados (glóbulos blancos) que circu- lan entre la sangre y los órganos linfoides. La inmunidad humoral ya están infectadas. Las células infectadas con ciertos virus son está mediada por linfocitos B (o células B) que, cuando se acti- reconocidas por un tipo de linfocito no específico llamado célula van, se diferencian en células que secretan anticuerpos. Los anti- asesina natural o Natural Killer (NK, por sus siglas en inglés). cuerpos se dirigen principalmente contra materiales extraños que Como su nombre lo indica, las NK actúan causando la muerte de se encuentran fuera de las células del cuerpo. Dichos materiales la célula infectada (véase figura 17-2c), pues la induce a sufrir incluyen la proteína y los componentes polisacáridos de las pare- apoptosis (véase sección 15.17). Las células NK también pueden des de las células bacterianas, toxinas bacterianas y proteínas de matar ciertos tipos de células cancerosas in vitro (véase FIGURA 17-5) la cubierta viral. En algunos casos, los anticuerpos se pueden unir y proporcionar un mecanismo para destruir dichas células in vivo a una toxina bacteriana o partícula de virus e impedir directa- antes de que se conviertan en un tumor. Las células normales (es mente que el agente ingrese a una célula hospedera (véase figura decir, no infectadas y no malignas) poseen moléculas de superfi- 17-2e). En otros casos, los anticuerpos funcionan como “etiquetas cie que las protegen del ataque de las células asesinas. moleculares” que se unen a un patógeno invasor y lo marcan Otro tipo de respuesta antiviral innata se inicia dentro de la para su destrucción. Las células bacterianas recubiertas con mo- propia célula infectada. Las células infectadas por el virus produ- léculas de anticuerpos (véase figura 17-2f ) son ingeridos rápida- cen proteínas llamadas interferones tipo 1 (IFN-α e IFN-β) que se mente por fagocitos ambulantes o destruidos por moléculas de secretan en el espacio extracelular, donde se unen a la superficie complemento transportadas en la sangre. Los anticuerpos no son de las células no infectadas haciéndolas resistentes a la infección efectivos contra los patógenos presentes dentro de las células, de posterior (véase figura 17-2d). Los interferones logran esto por ahí la necesidad de un segundo tipo de sistema de armas. La in- varios medios, incluida la activación de una vía de transducción munidad mediada por células es llevada a cabo por linfocitos T de señales que da como resultado la fosforilación y la consiguien- (o células T) que, cuando se activan, pueden reconocer y matar te inactivación del factor de traducción eIF2 (véase página 443). específicamente a una célula infectada (o extraña) (véase figura Las células que han experimentado esta respuesta no pueden sin- 17-2g). tetizar las proteínas virales que se requieren para la replicación Las células B y T surgen del mismo tipo de célula precursora del virus. IFN-β también puede inducir la síntesis de microRNA (una célula madre hematopoyética) en la médula ósea, pero se dife- celulares que se dirigen a genomas de RNA viral. rencian a lo largo de distintas vías en diferentes órganos linfoides. El sistema inmune innato y adaptativo no funcionan de ma- Un resumen de las diversas vías de diferenciación de la célula nera independiente, sino que trabajan en estrecha colaboración madre hematopoyética se muestran en la FIGURA 17-6. Los linfo- para destruir un invasor extraño. La dependencia de las respues- citos B se diferencian en el hígado fetal o en la médula ósea adul- tas inmunes adaptativas a eventos previos orquestados por célu- ta, mientras que los linfocitos T se diferencian en la glándula del las del sistema innato fue un principio importante de la hipótesis timo, un órgano ubicado en el pecho que alcanza su tamaño original de Janeway (véase página 663). Más importante, las mis- máximo durante la infancia. Debido a estas diferencias, la inmu- mas células fagocíticas y células NK que llevan a cabo una res- nidad humoral mediada por células puede disociarse en gran me- puesta innata inmediata también son responsables de iniciar la dida. Por ejemplo, los humanos pueden sufrir una rara enferme- respuesta inmune adaptativa mucho más lenta y más específica. dad conocida como agammaglobulinemia congénita en la que el Como veremos a continuación, son las células no específicas del anticuerpo humoral es deficiente y la inmunidad mediada por sistema innato las responsables de activar solo aquellas células células es normal. específicas del sistema adaptativo que son capaces de lidiar con la amenaza particular que está presente. REPASO Respuestas inmunes adaptativas 1. Compare las propiedades generales de las respuestas inmu- nes innatas y adaptativas. A diferencia de las respuestas innatas, las respuestas inmunes 2. Enumere cuatro tipos de respuestas inmunes innatas. ¿Cuál adaptativas requieren un periodo lento durante el cual el siste- sería más eficaz contra un patógeno dentro de una célula in- ma inmune se prepara para un ataque contra un agente extraño. fectada? A diferencia de las respuestas innatas, las respuestas inmunes 3. ¿Qué significan los términos “inmunidad humoral” y “mediada adaptativas son altamente específicas y pueden discriminar entre por células”? dos moléculas muy similares. Por ejemplo, la sangre de una per-  666 Basófilo Mastocitos Célula dendrítica 17.2 La teoría de la Selección Clonal Eosinófilo aplicada a las células B Neutrófilo Si una persona está infectada con un virus o expuesta a material CAPÍTULO 17 La respuesta inmune extraño, su sangre pronto contendrá una alta concentración de Eritrocitos anticuerpos capaces de reaccionar con la sustancia extraña, los mismos se conocen como antígenos. La mayoría de los antíge- nos son proteínas o polisacáridos, pero los lípidos y los ácidos Monocito nucleicos también pueden poseer esta capacidad. ¿Cómo puede Plaquetas Macrófago el cuerpo producir anticuerpos que reaccionan específicamente Célula progenitora con un antígeno al que está expuesto? En otras palabras, ¿cómo mieloide un antígeno induce una respuesta inmune adaptativa? Inicial- mente, se pensó que los antígenos, de alguna manera, instruían a los linfocitos para producir anticuerpos complementarios. Se su- Célula T girió que un antígeno se envuelve a sí mismo alrededor de una molécula de anticuerpo, moldeando el anticuerpo en una forma capaz de combinarse con ese antígeno particular. En este modelo “instructivo”, el linfocito solo adquiere su capacidad de producir Célula troncal Célula Célula B Célula un anticuerpo específico después de su contacto inicial con el hematopoyética progenitora plasmática antígeno. En 1955, Niels Jerne, un inmunólogo danés, propuso linfoide un mecanismo radicalmente diferente. Jerne sugirió que el cuer- Médula po produce pequeñas cantidades de anticuerpos estructurados Célula NK aleatoriamente en ausencia de antígenos. Como grupo, estos an- ticuerpos podrían combinarse con cualquier tipo de antígeno al que una persona pueda estar expuesta en algún momento. De FIGURA 17-6 Vías de diferenciación de una célula troncal hematopoyé- acuerdo con el modelo de Jerne, cuando una persona está ex- tica de la médula ósea. Una célula troncal hematopoyética puede dar lu- gar a dos células progenitoras diferentes: una célula progenitora mieloi- puesta a un antígeno, este se combina con un anticuerpo especí- de que puede diferenciarse en la mayoría de las diversas células fico, que conduce a la producción posterior de la molécula de ese sanguíneas (p. ej., eritrocitos, basófilos y neutrófilos), macrófagos o célu- anticuerpo particular. Así, en el modelo de Jerne, el antígeno se- las dendríticas; o una célula progenitora linfoide que puede diferenciarse lecciona a aquellos anticuerpos preexistentes capaces de unirse a en cualesquiera de los diversos tipos de linfocitos (células NK, células T o ella. En 1957, el inmunólogo australiano F. MacFarlane Burnet células B). Los precursores de células T migran al timo donde se diferen- amplió el concepto de selección antigénica de anticuerpos a un cian en células T maduras. Por el contrario, las células B sufren diferen- ciación en la médula ósea. Las células en las diversas etapas de diferen- modelo integral de formación de anticuerpos. La teoría de se- ciación de células B y T se pueden distinguir por las especies de lección clonal de Burnet rápidamente ganó amplia aceptación. proteínas en su superficie celular y/o los factores de transcripción que En la FIGURA 17-7 se muestra una descripción general de los determinan los genes que deben ser expresados. pasos que ocurren durante la selección clonal de células B. Un Proliferación y compromiso Polisacárido Proliferación de la Células plasmáticas secretando con la formación de un anticuerpo de la cápsula célula B específica anticuerpos capaces específico que se produce en bacteriana para el antígeno de unirse a 4 1 después de su antígenos ausencia de antígeno selección 2 + 3 Célula troncal Bacteria encapsulada Exposición a la bacteria 5 La célula de memoria se Linfocitos B comprometidos mantiene viva para con “muestras” de sus futuros encuentros con anticuerpos incrustados en el antígeno (responsable de su membrana plasmática la inmunidad a largo plazo) FIGURA 17-7 La selección clonal de células B por un antígeno independiente del timo. Los pasos se exponen en la figura y también se analizan en el texto. análisis más detallado de estos eventos se proporciona más ade- 667 lante en el capítulo. La selección clonal de células T se describe en la siguiente sección. Las principales características de la selec- Bazo ción clonal de células B son la siguientes: 17.2 La teoría de la Selección Clonal aplicada a las células B 1. Cada célula B se compromete a producir una especie de anti- cuerpo. Las células B surgen de una población de células pro- genitoras indiferenciadas e indistinguibles. A medida que se diferencia, una célula B se compromete como resultado de reordenamientos del DNA (véase figura 17-8) para producir solo una especie de molécula de anticuerpo (véase figura 17-7, 1 paso 1). Miles de diferentes reordenamientos de DNA son po- sibles, de modo que diferentes células B producen distintas Se preparan las células del bazo moléculas de anticuerpos. Por tanto, aunque las células B ma- duras parecen idénticas bajo el microscopio, pueden distin- guirse por los anticuerpos que producen. 2. Las células B se comprometen en la formación de anticuerpos en ausencia de antígeno. El repertorio básico de células pro- ductoras de anticuerpos que una persona poseerá a lo largo de su vida ya está presente en los tejidos linfoides antes de la Suspensión de células B estimulación por un antígeno y es independiente de la presencia 2 de materiales extraños. Cada célula B presenta su anticuerpo particular en su superficie con la parte reactiva antigénica Perla con unión Célula del bazo covalentemente a orientada hacia afuera. Como resultado, la célula está recu- unida a la perla antígeno A bierta con receptores antigénicos que pueden unirse específi- camente con antígenos que tienen una estructura comple- mentaria. Aunque la mayoría de las células linfoides nunca se requiere durante la vida de una persona, el sistema inmunita- rio está preparado para responder inmediatamente a cual- quier antígeno al que pueda estar expuesta una persona. La Célula del bazo Células del presencia de células con diferentes anticuerpos unidos a la 3 que ha estado bazo que no membrana puede demostrarse experimentalmente, como se se unen a ve en la FIGURA 17-8. unida a la Perla Célula con antígeno A perlas con 3. La producción de anticuerpos se lleva a cabo despúes de la 4a antígeno A 4b de unión selección de células B por el antígeno. En la mayoría de los casos, la activación de una célula B por antígeno requiere la Perlas con unión participación de células T (descritas en la figura 17-12 y en la a antígeno B página 689). Sin embargo, algunos antígenos, como los poli- sacáridos presentes en las paredes de las células bacterianas, Célula de unión activan las células B por sí mismos; antígenos de este tipo se describen como antígenos timo-independientes. Para una mejor ilustración del tema, dedicaremos el análisis en este punto del Perlas con unión capítulo a un antígeno timo-independiente. Supongamos que a antígeno A una persona estuviera expuesta a Haemophilus influenzae tipo B, una bacteria capsulada que puede causar meningitis fatal. La cápsula de estas bacterias contiene un polisacárido que se puede unir a una pequeña fracción de las células B del cuerpo (véase figura 17-7, paso 2). Las células B que se unen al polisa- cárido contienen anticuerpos unidos a la membrana cuyo si- tio de combinación les permite interactuar de manera especí- fica con ese antígeno. De esta forma, un antígeno selecciona FIGURA 17-8 Demostración experimental de que diferentes células B aquellos linfocitos que producen anticuerpos capaces de inte- contienen un anticuerpo distinto unido a la membrana y que estos anti- cuerpos se producen en ausencia de antígeno. En este experimento, las ractuar con ese antígeno. La unión al antígeno activa la célula células B están preparadas a partir de un bazo de ratón (etapa 1). En la B, causando su proliferación (véase figura 17-7, paso 3) y for- etapa 2, las células del bazo pasan a través de una columna que contiene ma una población (o clon) de linfocitos, que produce el mismo perlas recubiertas con un antígeno (antígeno A) al que el ratón nunca ha- anticuerpo. Algunas de estas células activadas se diferencian bía sido expuesto. Una pequeña fracción de las células del bazo se une a en células plasmáticas de vida corta que secretan grandes las perlas, mientras que la gran mayoría de las células del bazo pasa di- cantidades de moléculas de anticuerpos (véase figura 17-7, pa- rectamente a través de la columna (que se muestra en la etapa 3). En la etapa 4, las células del bazo del experimento anterior pasan a través de so 4). A diferencia de sus precursores de células B (véase una de dos columnas diferentes: una columna cuyas perlas están recu- FIGURA 17-9a), las células plasmáticas poseen un extenso re- biertas con antígeno A o una columna cuyas perlas están recubiertas con tículo endoplasmático rugoso característico de células espe- un antígeno no relacionado (antígeno B) al que el ratón nunca había sido cializadas en la síntesis y secreción de proteínas (véase figura expuesto. En la etapa 4a, las células del bazo probadas son aquellas que 17-9b). se habían unido a las perlas en el paso anterior. Se descubrió que estas 4. La memoria inmunológica proporciona inmunidad a largo células se volvieron a unir a las perlas recubiertas con el antígeno A, pero no se unen a las perlas recubiertas con el antígeno B. En la etapa 4b, las plazo. No todos los linfocitos B que se activan por el antígeno células del bazo probadas son aquellas que no se unieron a las perlas en diferencian células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Al- la etapa anterior. Ninguna de estas células se une a las perlas recubiertas gunos permanecen en los tejidos linfoides como células B de con el antígeno A, pero una pequeña fracción se une a las perlas recu- memoria (véase figura 17-7, paso 5) que pueden responder rá- biertas con el antígeno B.  668 CAPÍTULO 17 La respuesta inmune a) b) FIGURA 17-9 Comparación de la estructura de una célula B a) y una célula plasmática b). La célula plasmática tiene un compartimiento citoplásmico mucho más grande que la célula B, con más mitocondrias y un retículo endoplásmico rugoso desarrollado extensivamente. Estas características reflejan la síntesis de un gran número de moléculas de anticuerpos por parte de la célula plasmática. FUENTE: Steve Gschmeissner/Photo Researchers, Inc. pidamente en un encuentro posterior si el antígeno reaparece medida que se desarrollan, muchas de las células B capaces de en el cuerpo. Aunque las células plasmáticas mueren después producir autoanticuerpos se destruyen o se vuelven inactivas. de la eliminación del estímulo antigénico, las células B de me- Como resultado, el cuerpo desarrolla una tolerancia inmunoló- moria pueden perdurar durante toda la vida de una persona. gica hacia sí mismo. Como se analiza en Perspectiva humana Se ha demostrado, por ejemplo, que las personas mayores que (sección 17-3) una rotura del estado tolerante puede conducir vivieron durante la pandemia de influenza de 1918 todavía al desarrollo de enfermedades autoinmunes debilitantes. contienen células B circulantes que son específicas para el pa- tógeno al que estuvieron expuestos 90 años antes. Cuando se Varios principios de la teoría de la selección clonal se pueden estimulan por el mismo antígeno, algunas de las células B de ilustrar al considerar brevemente el tema de la vacunación. memoria proliferan rápidamente en células plasmáticas, ge- nerando una respuesta inmune secundaria en cuestión de horas en lugar de los días necesarios para la respuesta original (véa- REPASO se la figura 17-13). 1. Compare los mecanismos instructivos y selectivos de produc- 5. La tolerancia inmunológica evita la producción de anticuer- ción de anticuerpos. pos hacia sí mismo. Como se analiza a continuación, los 2. ¿Cuáles son los principios básicos de la teoría de la selección genes que codifican anticuerpos se generan mediante un pro- clonal? ceso en el que los segmentos de DNA se combinan aleatoria- 3. ¿Qué significa para una célula B comprometerse a la forma- mente. Como resultado, se forman de modo invariable genes ción de anticuerpos? ¿Cómo es influido este proceso por la que codifican anticuerpos que pueden reaccionar con los pro- presencia de antígeno? ¿Qué papel desempeña el antígeno pios tejidos del cuerpo, lo que podría producir la destrucción en la producción de anticuerpos? generalizada del órgano y la enfermedad posterior. Obvia- 4. ¿Qué significan los términos memoria inmunológica y toleran- mente, lo mejor para el cuerpo es prevenir la producción de cia inmunológica? tales proteínas, las cuales son llamadas autoanticuerpos. A 17.3 PERSPECTIVA HUMANA Enfermedades autoinmunes El sistema inmune requiere interacciones complejas y altamente respuesta inmune contra una parte de sí mismo. Se han carac- específicas entre muchos tipos diferentes de células y molécu- terizado más de 80 enfermedades autoinmunes diferentes, que las. Numerosos eventos deben tener lugar antes de que se pue- afectan aproximadamente al 5% de la población. da iniciar una respuesta inmune humoral o mediada por células, Debido a que la especificidad de los receptores de antí- lo que hace que estos procesos sean vulnerables a la alteración genos de las células T y B está determinada por un proceso en varias etapas por numerosos factores. Entre los diversos tipos de reordenamiento genético aleatorio, es inevitable que algunos de disfunción inmune están incluidas las enfermedades autoin- miembros de estas poblaciones celulares posean receptores di- munes, que se producen cuando el cuerpo pone en práctica una rigidos contra las propias proteínas del cuerpo (autoantígenos). Linfocitos que se unen a sí mismos tienden a ser eliminados de esta enfermedad, los autoanticuerpos se unen al receptor de 669 la población de linfocitos, haciendo al sistema inmune tolerante TSH, lo cual genera la estimulación prolongada de las células hacia sí mismo. Sin embargo, algunos de los linfocitos autorre- tiroideas, provocando hipertiroidismo (es decir, niveles eleva- activos generados en el timo y la médula ósea escapan a los dos de hormona tiroidea en la sangre). La tiroiditis (o tiroidi- procesos de selección negativa del cuerpo, obteniendo el po- tis de Hashimoto) se desarrolla a partir de un ataque inmune 17.3 Perspectiva humana tencial para atacar los tejidos corporales normales. La presen- contra una o más proteínas comunes de las células tiroideas, cia de linfocitos B y T capaces de reaccionar contra los tejidos incluida la tiroglobulina. La destrucción resultante de la glán- del cuerpo se demuestran fácilmente en individuos sanos. Por dula tiroides conduce a hipotiroidismo (es decir, disminución ejemplo, cuando las células T se aíslan de la sangre y se tratan de los niveles sanguíneos de la hormona tiroidea). in vitro con una proteína propia normal, junto con la citocina IL- 4. La artritis reumatoide afecta aproximadamente al 1% de la 2, es probable que prolifere un pequeño número de células en población y se caracteriza por la destrucción progresiva de la población para formar un clon de células que pueden reac- las articulaciones del cuerpo debido a una cascada de res- cionar ante ese autoantígeno. Del mismo modo, si los animales puestas inflamatorias. En una articulación normal, la membra- de laboratorio son inyectados con una proteína propia purificada na sinovial que recubre la cavidad sinovial es solo una capa junto con un adyuvante, que es una sustancia no específica que de células de grosor. En personas con artritis reumatoide, es- potencia la respuesta al antígeno inyectado, crean una respuesta ta membrana se inflama y engrosa debido a la infiltración de inmune contra los tejidos en los que normalmente se encuen- células inmunitarias autorreactivas y/o autoanticuerpos en la tra esa proteína. Bajo circunstancias normales, las células B y T articulación. Con el tiempo, el cartílago es reemplazado por capaces de reaccionar a los autoantígenos son inhibidas por cé- tejido fibroso, lo que provoca la inmovilización de la articula- lulas TReg específicas a antígeno (véase página 678) o por otros ción. mecanismos supresores. Cuando estos mecanismos fallan, una 5. El lupus eritematoso sistémico (SLE) recibe su nombre de persona puede sufrir una enfermedad autoinmune, incluidas las “lobo rojo” por una erupción rojiza que se desarrolla en las que se describen a continuación. mejillas durante las primeras etapas de la enfermedad (véase FIGURA 1). A diferencia de otras enfermedades autoinmunes 1. La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad inflamatoria analizadas anteriormente, el SLE rara vez se confina a un ór- crónica que generalmente ataca a adultos jóvenes, causando gano en particular, sino que a menudo ataca los tejidos de daño neurológico grave y a menudo progresivo. La MS es el todo el cuerpo, incluidos el sistema nervioso central, los ri- resultado de un ataque de células inmunes y/o anticuerpos ñones y el corazón. El suero de pacientes con SLE contiene contra la vaina de mielina que rodea los axones de las células anticuerpos dirigidos contra una serie de componentes que nerviosas (véase figura 4.5). Estas envolturas forman la sustan- se encuentran en el núcleo de las células, incluidas las peque- cia blanca del sistema nervioso central. La desmielinización ñas ribonucleoproteínas nucleares (snRNP); proteínas de los de los nervios que es resultado de este ataque inmunológico centrómeros de los cromosomas, y, más notablemente, DNA interfiere con la conducción de los impulsos nerviosos a lo lar- de doble cadena. Estudios recientes sugieren que la autoin- go de los axones, provocando en el individuo disminución de munidad ocurre cuando los TLR que normalmente reconocen la vista, problemas con la coordinación motriz y alteraciones el DNA y el RNA microbianos (véase página 664) se unen por en la percepción sensorial. Una enfermedad similar a la MS, error a las macromoléculas informativas propias del cuerpo. llamada encefalomielitis alérgica experimental, puede inducir- La incidencia de SLE es particularmente alta en mujeres en se en animales de laboratorio mediante inyección de proteína edad fértil, lo que sugiere una función de las hormonas feme- básica de mielina, uno de los principales componentes de la ninas en el desencadenamiento de la enfermedad. membrana plasmática de mielina. Sin embargo, se han plan- 6. Las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD), como la teado interrogantes sobre la validez de este y otros modelos enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, se caracterizan por de ratón de enfermedades autoinmunes humanas debido a inflamación dolorosa del intestino. La acumulación de eviden- que los agentes que han demostrado eficacia en el tratamien- cia sugiere que estas condiciones son el resultado de una to de estos ratones afectados a menudo no se traducen en respuesta inapropiada por el sistema inmune a las bacterias tratamientos efectivos para los humanos. comensales normales que habitan en nuestro sistema diges- 2. La diabetes tipo 1 (T1D) generalmente se presenta en niños tivo. Los estudios de asociación de genoma completo (véase y es el resultado de la destrucción autoinmune de las células página 400) han vinculado más de 50 loci genéticos con sus- β secretoras de insulina del páncreas. La destrucción de es- ceptibilidad a estas enfermedades. tas células está mediada por células T autorreactivas, cuya proliferación puede ser estimulada por una infección viral. En No todas las personas en la población son igualmente sus- la actualidad, a los pacientes con T1D se les administran do- ceptibles a desarrollar una de estas enfermedades autoinmunes. sis diarias de insulina. Mientras que la hormona les permite La mayoría de estos trastornos aparecen con más frecuencia sobrevivir, estos individuos aún pueden estar sujetos a en- en ciertas familias que en la población general, lo que indica un fermedades degenerativas renales, vasculares y de la retina. Los pacientes generalmente poseen una fracción significativa de sus células β (p. ej., 10-20%) en el momento en que se les diagnostica la enfermedad. Se espera que se puedan desa- rrollar tratamientos que detengan la pérdida adicional de es- tas células e incluso aumente su reproducción en el páncreas. Al igual que con la MS, un modelo de ratón muy estudiado para la T1D, llamado ratón NOD (diabético no obeso), a menu- do se utiliza para probar fármacos en estudios preclínicos. 3. La enfermedad de Graves y la tiroiditis son enfermedades autoinmunes de la tiroides que producen síntomas muy dife- rentes. En la enfermedad de Graves, el objetivo del ataque inmune es el receptor de TSH en la superficie de las células FIGURA 1 Una erupción “mariposa” que aparece con frecuencia como tiroideas que normalmente se unen a la hormona estimulante uno de los primeros síntomas del SLE. de la hormona pituitaria tiroidea (TSH). En los pacientes con FUENTE: American College of Rheumatology. (continúa)  670 fuerte componente genético para su desarrollo. Aunque se ha das y otras autorreactivas en el cuerpo. Las pruebas de fase demostrado que muchos genes diferentes aumentan la suscep- IIb de esta vacuna anti-células T específica para el paciente tibilidad a enfermedades autoinmunes, aquellos que codifican (Tovaxin o Tcelna) comenzaron en 2011 y arrojaron resultados polipéptidos de MHC de clase II están más estrechamente vin- prometedores. Otra forma de inducir tolerancia inmunológica culados. Por ejemplo, las personas que heredan ciertos alelos es administrar una versión modificada de la proteína CTLA4, CAPÍTULO 17 La respuesta inmune del locus del MHC son particularmente susceptibles a desarrollar la cual se une a la proteína coestimulante B7 en la superficie diabetes tipo 1. Se cree que las células que portan moléculas de APC e inhibe la capacidad de estas células para activar las MHC codificadas por los alelos sensibles pueden unirse a pépti- células T autorreactivas. Orencia, que actúa de esta mane- dos particulares que estimulan la formación de autoanticuerpos ra, ha sido aprobado para pacientes con artritis reumatoide. contra las células β secretoras de insulina del páncreas. Otros Muchos investigadores creen que el mejor enfoque a largo loci que están correlacionados con un mayor riesgo de enfer- plazo, el enfoque específico del antígeno para restablecer la medades autoinmunes incluyen genes que codifican proteínas tolerancia, es tratar al individuo con sus propias células TReg. implicadas en las vías de señalización de las células T, como la En este enfoque, las células TReg deseadas se aislarían de la proteína tirosina fosfatasa PTPN22 y los genes que codifican sangre del paciente, se dejaría proliferar extensivamente in ciertas citocinas proinflamatorias o sus receptores. vitro, y luego se reinyectarían de nuevo en un intento para La posesión de alelos de alto riesgo puede ser necesaria suprimir las células inmunes autorreactivas específicas que para un individuo para desarrollar ciertas enfermedades autoin- están librando el ataque autoinmune. Varios análisis clínicos munes, pero no es el único factor contribuyente. Los estudios que implican la transferencia de células TReg han comenzado de gemelos idénticos indican que, si un gemelo desarrolla una en pacientes que están experimentando complicaciones in- enfermedad autoinmune, la probabilidad de que el otro geme- munológicas después del trasplante de órganos. lo también desarrolle la enfermedad oscila entre 25 y 75%, no El bloqueo del efecto de las citocinas proinflamatorias, que se 100% como se esperaba si la genética fuera el único factor con- encuentran entre los agentes que causan la mayor destruc- tribuyente. Identificar los factores ambientales o epigenéticos ción tisular en muchas enfermedades autoinmunes. Los ejem- específicos (véase sección 12.7) que contribuyen al desarrollo de plos mejor estudiados de este enfoque son los anticuerpos estas enfermedades ha demostrado ser aún más elusivo que la (p. ej., Remicade, Cimzia, Simponi y Humira) y una proteína de identificación de los genes predisponentes. fusión recombinante (Enbrel) que actúan contra la citocina pro- El gran progreso que se ha logrado en las últimas dos dé- inflamatoria TNF-α. Estos fármacos han sido aprobados para cadas en nuestra comprensión de las bases celulares y mole- el tratamiento de la artritis reumatoide y pueden tener efec- culares de la inmunidad ha llevado a nuevos tratamientos pa- tos curativos significativos en muchos pacientes. Al mismo ra una serie de enfermedades autoinmunes que involucran la tiempo, el bloqueo de la acción del TNF-α puede aumentar manipulación del sistema inmune del cuerpo. Estos tratamientos el riesgo de infecciones (incluyendo tuberculosis) y linfoma. han sido probados en modelos animales (que pueden desarrollar La IL-1 es otra citocina proinflamatoria clave, y una cantidad de enfermedades similares a los humanos) y su seguridad y eficacia inhibidores de la IL-1 están presentes en el fármaco pipelina. determinadas en pruebas clínicas en humanos. Entre los enfo- Kineret, una proteína recombinante que bloquea la actividad ques tomados están: de IL-1 uniéndose al receptor de IL-1, ha estado en uso durante más de una década para el tratamiento de la artritis reuma- Terapia con fármacos inmunosupresores, como la ciclospori- toide. Del mismo modo, un anticuerpo monoclonal humano na A o CellCept, que bloquean la respuesta autoinmune. Los (Stelara) dirigido contra IL-12 e IL-23 muestra eficacia contra la corticosteroides, como la prednisona, también se recetan por enfermedad de Crohn y la psoriasis. periodos cortos. Dado que estos fármacos son inespecíficos, Tratamiento con citocinas. En la actualidad, el tratamiento más inhiben todos los tipos de respuestas inmunes y, por tanto, ampliamente prescrito para la esclerosis múltiple es una de hacen al paciente susceptible a infecciones peligrosas. varias citocinas IFN-β probadas (Avonex, Rebif, Extavia y Be- Restauración de la tolerancia inmunológica hacia los autoan- taseron), que reducen la progresión de la enfermedad en un tígenos para que el cuerpo deje de producir autoanticuerpos promedio de 35%. IFN-β tiene muchas actividades y se debate y células T autorreactivas. De todos los enfoques analizados el mecanismo de acción preciso. en esta sección, este es el único que promete el potencial Tratamiento con agentes que destruyen las células B o blo- para la terapia antígena específica que se dirige a una pobla- quean su activación. Aunque generalmente se cree que las ción determinada de células inmunitarias autorreactivas; todos enfermedades autoinmunes son el resultado de la disfunción los demás ejercen una influencia inespecífica en el sistema de las células T, particularmente de las células T cooperado- inmune. Una forma de inducir tolerancia a antígenos específi- ras, existe considerable evidencia de que las células B au- cos es administrar péptidos (denominados APL) semejantes a torreactivas tienen varias funciones que cumplir. Además de los péptidos que se generarían a partir de los autoantígenos producir anticuerpos, las células B pueden servir como APC responsables de causar la enfermedad. Se espera que tales para células T específicas de antígeno, y secretan una varie- APL se unan a los TCR de una manera subóptima, bloquean- dad de citocinas. La importancia de las células B en los tras- do la activación de las células T y reduciendo la secreción tornos autoinmunes se ha confirmado en estudios clínicos de citocinas inflamatorias (p. ej., TNF-α e IFN-α). Un fármaco con dos anticuerpos monoclonales (Rituxan y Arzerra) que se de este tipo (Copaxona) consiste en una mezcla de péptidos unen a las células B y las destruyen. El rituxan ha sido utilizado sintéticos cuya estructura se parece a la de la proteína bási- como un tratamiento seguro y exitoso para el linfoma (véa- ca de mielina. La copaxona sigue siendo la única terapia es- se página 655), antes fue probado en pacientes con artritis pecífica de antígenos para enfermedades autoinmunes que reumatoide y esclerosis múltiple, donde ha demostrado ser ha sido aprobada hasta la fecha, pero varios tipos similares muy eficaz. Es notable que, a pesar de que estos fármacos de péptidos “vacunas” se encuentran bajo pruebas clínicas. basados en anticuerpos virtualmente disminuyen la sangre de Mientras la copaxona puede reducir la frecuencia de recaídas las células B circulantes durante un periodo de varios meses, en pacientes con esclerosis múltiple, no detiene la progre- no limitan la capacidad del paciente para iniciar respuestas in- sión de la enfermedad y puede provocar efectos secundarios munes contra agentes infecciosos. En 2011, se aprobó un anti- alérgicos graves. Otro enfoque para inducir tolerancia inmu- cuerpo (Benlysta) que inhibe indirectamente la producción de nológica a proteínas derivadas de mielina en pacientes con células B para el tratamiento del SLE, el primer fármaco nuevo MS ha sido aislar las células T autorreactivas del paciente, aprobado para el tratamiento de la enfermedad en 50 años. expandir su número en cultivo, hacerlas incapaces de repli- Benlysta actúa dirigiéndose a BLyS, una proteína que estimula carse e inyectarlas nuevamente al paciente con el objetivo la proliferación y diferenciación de las células B, y proporciona de inducir una reacción inmune contra las células reintroduci- beneficios a una fracción de los pacientes con SLE.  Interrupción del movimiento de las células autorreactivas a las Las células que carecen de los receptores de superficie no 671 áreas de inflamación. El primer tratamiento efectivo basado pueden responder a su ligando normal, lo que promovería su en este concepto para ser aprobado por la FDA fue un anti- migración desde el timo y los ganglios linfáticos hacia el to- cuerpo monoclonal (Tysabri) que está dirigido contra la sub- rrente sanguíneo, desde donde podrían alcanzar el sistema unidad alfa-4 de las integrinas presentes en la superficie de nervioso central. Otro fármaco oral para tratar la MS, llamado 17.4 Vacunación las células T activadas. El fármaco tiene como objetivo evi- El Aubagio, fue aprobado en 2012. Aubagio es conocido co- tar que estas células T crucen la barrera hematoencefálica mo un inhibidor de la síntesis de pirimidina, y un compuesto (véase página 247) y atacar las vainas de mielina del sistema relacionado se ha utilizado para tratar la artritis reumatoide. nervioso central de los pacientes con MS. Siempre existe la El mecanismo de acción actualmente no se comprende bien, preocupación con cualquier tipo de terapia inmune de que el pero parece actuar inhibiendo la expansión y la migración de tratamiento interfiera con la capacidad del cuerpo para com- las células T y B al CNS. batir la infección. Esta preocupación apareció cuando Tysabri Trasplante de células troncales hematopoyéticas (véase página se retiró temporalmente del mercado en 2005 después de 18) del paciente (un trasplante autólogo) o de un donante que que varios pacientes desarrollaran una infección cerebral vi- sea lo bastante compatible (un trasplante alogénico). Debido a ral grave (llamada PML). En la actualidad, Tysabri se prescribe que este procedimiento puede causar complicaciones poten- ampliamente para tratar la MS, aunque el pequeño riesgo de cialmente mortales, representa un tratamiento solo para aque- contraer la PML sigue siendo una preocupación. En 2010, el llos pacientes con enfermedad autoinmune grave y debilitante. primer fármaco para la MS que se podía tomar por vía oral, Sin embargo, a diferencia de los fármacos descritos anterior- llamado Gilenya, fue aprobado por la FDA basado en su ca- mente, los receptores de trasplantes comienzan el resto de sus pacidad para reducir las recaídas y retrasar la progresión de vidas con un sistema inmune significativamente transformado la enfermedad. Al igual que Tysabri, Gilenya también bloquea y la posibilidad de estar por completo curados de su enferme- la migración de células T pero lo hace por un mecanismo muy dad. Se estima que alrededor de un tercio de los receptores diferente. Gilenya es un pequeño compuesto sintético que, de trasplantes experimenta beneficios significativos del pro- una vez fosforilado por el cuerpo, se une a los receptores de cedimiento a largo plazo, mientras que otro tercio no obtiene esfingosina 1-fosfato en la superficie de las células T, lo que beneficio aparente en absoluto. Las razones de esta marcada provoca que los receptores se internalicen por endocitosis. discrepancia en la respuesta continúan sin esclarecerse. que puede ingresar al cuerpo a través de una herida punzante. A 17.4 Vacunación medida que crece, la bacteria produce una poderosa neurotoxina que bloquea la transmisión a través de las sinapsis inhibidoras de Edward Jenner ejerció la medicina en el campo inglés en un pe- las neuronas motoras, lo que lleva a la contracción muscular sos- riodo en que la viruela era una de las enfermedades más preva- tenida y la asfixia. A los 2 meses de edad, la mayoría de los bebés lentes y temidas. Con el paso de los años, se dio cuenta de que las son inmunizados contra el tétanos mediante la inoculación con empleadas que atendían a las vacas generalmente se libraban de una versión modificada e inofensiva de la toxina tetánica (llama- los estragos de la enfermedad. Jenner concluyó que las lecheras da toxoide). El toxoide tetánico se une a las superficies de las célu- eran, de algún modo, “inmunes” a la viruela porque eran infecta- las B, cuyas moléculas de anticuerpos unidas a la membrana tie- das a temprana edad con la viruela vacuna, una enfermedad in- nen un sitio de unión complementario. Estas células B proliferan ofensiva que habrían contraído de sus vacas. La viruela vacuna para formar un clon de células que producen anticuerpos capaces produce ampollas que se asemejan a las ampollas de viruela lle- de unirse a la toxina tetánica real. Esta respuesta inicial pronto nas de pus, pero las ampollas de la viruela bovina se localizan y mengua, pero a la persona le quedan células de memoria que desaparecen, sin causar nada grave más que una cicatriz en el responden rápidamente si la persona desarrolla una infección por lugar de la infección. C. tetani en una fecha posterior. A diferencia de la mayoría de las En 1796, Jenner realizó uno de los experimentos médicos más inmunizaciones, la inmunidad a la toxina tetánica no dura toda la famosos (y arriesgados) de todos los tiempos. Primero, infectó a vida, razón por la cual las personas reciben una vacuna de refuer- un niño de 8 años con viruela vacuna y le dio tiempo al niño para zo cada 10 años aproximadamente. La vacuna de refuerzo contie- recuperarse. Seis semanas después, Jenner infectó intencional- ne la proteína toxoide y estimula la producción de células de me- mente al niño con viruela inyectándole pus de una lesión de vi- moria adicionales. ¿Qué sucede si una persona recibe una herida ruela directamente debajo de la piel. El niño no mostró signos de que tiene el potencial de causar tétanos y no recuerda haber reci- la enfermedad mortal. En unos pocos años, miles de personas se bido una inyección de refuerzo? En estos casos, es probable que volvieron inmunes a la viruela al infectarse intencionalmente con la persona reciba una inmunización pasiva, que consiste en anti- viruela vacuna. Este procedimiento se denominó vacunación, de- cuerpos que pueden unirse a la toxina del tétanos. La inmuniza- rivado de vacca, la palabra latina que significa vaca. ción pasiva es efectiva solo por un corto periodo y no protege al El experimento de Jenner fue exitoso porque la respuesta in- receptor contra una infección posterior. mune generada contra el virus que causa la viruela vacuna es efectiva contra el virus que causa la viruela, ya que ambos están estrechamente relacionados. La mayoría de las vacunas modeR- NA contiene patógenos atenuados, que son capaces de estimular REPASO la inmunidad pero que han sido genéticamente “paralizados” por lo que no pueden causar la enfermedad. La mayoría de las vacu- 1. ¿Por qué la inoculación con viruela vacuna ha protegido exito- nas actuales en uso son para la activación de células B, como la samente a las personas de la infección por viruela? 2. ¿Qué se entiende por el término inmunización pasiva? empleada para combatir el tétanos. El tétanos es el resultado de la infección por la bacteria anaeróbica del suelo Clostridium tetani,