Non-Mendelyen Kalıtım Ders Notu PDF

Non-Mendelyen Kalıtım 1 Mendel’in I. Yasası dominant bir özellik için kalıtsal karakterlerin ayrışımı, 1:2:1 oranı 2 Mendel’in II. Yasası; dominant bir özellik için bağımsız dağılım 9:3:3:1 3  Mendelyen olmayan kalıtım pedigri...

Non-Mendelyen Kalıtım 1 Mendel’in I. Yasası dominant bir özellik için kalıtsal karakterlerin ayrışımı, 1:2:1 oranı 2 Mendel’in II. Yasası; dominant bir özellik için bağımsız dağılım 9:3:3:1 3  Mendelyen olmayan kalıtım pedigrisi Çocuklarda doğumsal anomaliler ve zeka geriliği, erişkinlerde kalp hastalığı, kanser, diyabet, inme, hipertansiyon, artritis ve psikiyatrik hastalıkların kalıtımını gösteren tipik bir pedigri örneği. 4 Koyu simgeler etkilenmiş bireylerdir. MENDEL KALITIMINDAN SAPMALAR Allel Gen Etkileşimleri Allel Olmayan Genetik Etkileşimler  Kodominantlık(Eş baskınlık) Kodominantlık: Bu tip etkileşimde, allel genlerin fenotipte belirme kuvvetleri eşittir, bu nedenle heterozigot durumlarda her ikisi de etkilerini birlikte gösterirler. (A1=A2) Kodominantlık Kodominantlık Öldürücülük (Letalite): Bazı allellerin homozigot durumda bulunduğu zaman organizmanın ölümüne yol açmasıdır. Öldürücü etkiler bireyin gelişiminin çok erken evrelerinde ortaya çıkabildiği gibi bazı hallerde daha ileri aşamalarda hatta ergin bireylerde de kendini gösterebilmektedir. Bu şekilde bireyin gelişmesine bir süre izin veren ve daha sonra öldürücü etkisini gösteren genlere yarı öldürücü (semi veya subletal) gen de denilmektedir. Öldürücü etkileri olan alleller dominant veya resesif olabilirler. Öldürücülük (Letalite) Katallelik (Multipl Allelizm): Aynı türe ait bireylerin oluşturduğu bir populasyonda genlerin çok sayıda alleli (allel serisi) bulunabilir. Bu durum katallelik (multipl allelizm) olarak tanımlanır. Katallelik (Multipl Allelizm) Pleiotropi;Bir genin çok sayıda fenotipik özelliğinin olması durumudur. İnsanda Fenilketonüri hastalığına sebep olan PAH genindeki mutasyon, aynı zamanda hastaların saç,göz ve deri renklerinin açık olmasına sebep oluyor. 17 Pleiotropi Bir gen çiftinin ekspresyonu bir başka gen çiftinin ekspresyonunu MASKELİYOR veya DEĞİŞTİRİYORSA bu duruma EPİSTASİ adı verilmektedir. Maskeleyen lokus EPİSTATİK Maskelenen loku HİPOSTATİK Huntington Miyotonik Distrofi Spinoserebellar Atrofi (SCA) Frajil X Klasik kalıtıma uymayan tek gen hastalıkları Bazı tek gen hastalıklarının, klasik Mendel Kanunlarına uymadığı bilinmektedir. Bunlar 4 bölüme ayrılır. 1. Üçlü nukleotid tekrar mutasyonları 2. Mitokondriyal genlerdeki mutasyonlar 3. Genomik imprinting 4. Gonadal mozaiklik 23 1. Üçlü nükleotid tekrar mutasyonları 1990 ların başlarında tanımlanan ve kuşaklar arasında aktarımı sırasında artış göstermesi ile dinamik mutasyon tanımlaması içerisinde yer alan bir grup, 3 nukleotidli uzun tekrar artışı ile karakterizedir. Başlıca trinukleotid tekrar bozuklukları Frajil X sendromu CGG Friedreich ataksisi CAA Myotonik distrofi CTG Huntington hastalığı CAG Spinoserebellar ataksinin çeşitli tipleri *** Üçlü tekrar artışına bağlı hastalıkların,üçlü tekrar miktarına bağlı olarak hastalığın ortaya çıkışına yol açan artış 3 grup altında toplanabilmektedir. -Normal aralıkta artış -sınırda yada premutasyon 24 -hastalık oluşturma aralığı 25  FRAGİL X SENDROMU Frajil X sendromu, CGG; genetik nedenli mental gerilikler içinde Down sendromundan sonra 2.sıradadır. X’e bağlı bir hastalıktır FMR-1 gen mutasyonu vardır; X uzun kolunda devamlılık bozulmuştur IQ 20-60 arasındadır Uzun yüz, büyük mandibula, büyük testisler, Yüksek damak, Aşırı ekstansiyona gelen eklemler Erkek hastalığa yakalanır; X’e bağlı hastalıklardaki gibi Ancak bazı geçiş özellikleri X’e bağlı res. Geçiş paternine uymaz: Bu mutasyonu taşıyan erkeklerin %20’si hasta değildir %50 taşıyıcı kadın mental retardedir 26 Frajil-X sendromunun kalıtımı 27 2. Mitokondriyal genlerdeki mutasyonlar Genlerin çoğu çekirdekteki kromozomlarda yer alır. Bu genler, Mendel kanunlarına uyarak kalıtıma uğrar. Oysa bazı genler bu kurallara uymaz. Mendel kurallarına uymayan, maternal(anne)kalıtım ve ya çekirdek dışı kalıtıma Mitokondrial kalıtım denir. 28 Hücrede enerji siklusunda önemli bir role sahip olan insan mitokondrial DNA’sı, nükleus DNA’sının aksine sirküler yapıda olup sitoplazma içerisinde yer alır ve 16 kb uzunluğundadır. Her hücrede hücrenin fonksiyonlarına göre değişmekle birlikte yüzlerce mitokondrium ve bu mitokondriumlar içerisinde de birden fazla sirküler DNA vardır. Ovum sitoplazması ile yüzbinlerce mitokondrium bulunurken bu sayı sperm sitoplazmasında çok azdır (birkaç yüz). Bunun nedenle, mitokondrial DNA’daki mutasyonlar maternal olarak kalıtılırlar. 29 Mitokondri Kendi genomuna (mtDNA) sahip bir organeldir. Her mitokondride, mitokondriyal kromozomun 5 ila 10 kopyası vardır. Tek bir halkasal Electron micrograph of a kromozom 16.569 baz çifti mitochondrion uzunluğundadır. Protein sentezi için 2 rRNA ve 22 tRNA’yı kodlar. Oksidatif fosforilasyon için gerekli olan 13 proteini sentezler. Mitokondrial proteinlerin %99.9’u Electron micrograph of a nüklear genler tarafından kodlanır mitochondrial DNA 30 Mt DNA maternal olarak kalıtılır Sitoplazmik kalıtım karakteristiktir. Çünkü zigottaki mtDNA’nın sadece 1/10.000’i sperm kaynaklıdır. mtDNA defektleri Mendel kalıtımına uymaz, Hasta annelerin çocuklarının tamamı yada tamamına yakını hastadır. 31 Mitokondriyal Kalıtım 32 Mt DNA’nın replikasyonu ve transkripsiyonu yapılırken nükleer DNA’dan gelen mitokondri içinde ki enzimler kullanılır. Trankripsiyonda ağır zincir için 2, hafif zincir için 1 tane olmak üzere toplam 3 promoter bölge bulunmaktadır. Her iki durumda da uzun tek bir transkript oluşur. 33  mtDNA’nın genomunun büyük bir çoğunluğu %93’ü kodlanabilen dizilerden oluşmaktadır. Mitokondrial genomdaki genler intron içermez ve zayıf oranda paketlenmiştir. Bazı genler üst üste binmiştir, diğer genler ise genellikle bir iki bazlık kodlanmayan bölgelerle ayrılır veya ara vermeksizin devam eder. 34  Nüklear ve Mitokondriyal DNA Nüklear DNA Mitokondriyal DNA 3 x 106 kbp 17 kbp Doğrusal Halkasal >30,000 gen 37 gen Hücrede her bir genin iki Hücrede 1000’lerce kopyası kopyası vardır vardır Mitokondrileride içine alan tüm Sadece mitokondriyal hücre fonksiyonlarını kodlar fonksiyonları kodlar 35  Oksidadif fosforilasyon İşlevleri ve mtDNA Hastalıkları OXPHOS(Mitochondrial Oxidative Phosphorylation System) kompleksi mitokondrilerin üç temel görevi için merkezi bir role sahiptir. 1 Hücre için gerekli olan enerjinin büyük bir kısmını sağlar. 2 Reaktif O2 moleküllerinin üretiminde rol alır. 3 Apopitozun başlaması için gerekli olan sinyalleri bir sistem halinde bütünleştirir. 36 Mitokondriyal hastalıkların nedeni mtDNA’nın primer mutasyonlarından kaynaklanmayabilir. Örneğin antikanser ilacı olan doxorubicin serbest radikaller üzerinden mtDNA’yı hasarlayabilir. Ayrıca mitokondriyal fonksiyonların çoğu nükleer genom tarafından sağlandığından nükleer mutasyonlar da mitokondriyal fenotipi değiştirebilir. 37 Mitokondriyal hastalıklara örnekler: Miyoklonik epilepsi ve düzensiz kırmızı lif hastalığı (myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease; MERRF). Maternal kalıtıma uyar. İncelemeler lizini taşıyan mitokondriyal tRNA geninin 8344 bp pozisyonunda A G yönünde bir nokta mutasyonunun varlığını göstermiştir. Nadir görülen bu Hastalıkta sağırlık, bunama ve nöbetler görülür, kas lifleri etkilenir. Körlük oluşturan diğer bir mitokondriyal hastalık, Leber’in kalıtsal optik nöropatisi (Leber’s hereditary optic neuropathy; LHON). Bu hastalığa neden olan 19 mutasyon tanımlanmıştır. Vakaların çoğu yeni mutasyon sonucu ortaya çıkmaktadır. Görme, işitme kaybı ve kalp ile ilgili problemlerin görüldüğü Kearns-Sayre sendromunda (KSS) mtDNA’nın çeşitli pozisyonlarında oluşan delesyonlar saptanmıştır. 38  3. Genomik imprinting İmprinting, genetik materyalin anneden veya babadan kalıtılmış olmasına bağlı olarak, farklı ekspresyonudur. Bir allel ekspresse olurken diğeri inaktif kalır. Böyle bölgelerdeki gen lokusları, parental kökenlerine göre aktivite farklılıkları gösterebilirler. Her genin 2 kopyası, anne ve babadan çocuğa geçer. Anne veya babadan geçen kopyanın birisi bazen inaktive olabiliyor: genomik imprinting Hastalığın fenotipik ekspresyonunun, bazı genetik hastalıklarda, aynı mutant allelin anneden veya babadan kalıtıldığına bağlı olarak değişmesidir. Memelilerde genlerin yaklaşık %1’i imprint olmaktadır. Ovum veya spermde olur, mitozla tüm hücrelere geçer Aynı allelin anneden kalıtılanı ile babadan kalıtılanı arasındaki gen expresyonundaki farklılıklar genomik imprintingin bir sonucudur. Örn: Kromozom 15q11-q13 delesyonu babadan kalıtıldığında Prader-Willi, anneden kalıtıldığında Angelman sendromu oluşur. 39  Uniparental Dizomi Uniparental dizomi (UPD), homolog kromozom çiftinin her ikisinin de bir ebeveynden gelmesi ve diğer ebeveynden gelmemesi şeklindeki anormal durumdur. Uniparental dizomi(UPD)bir homolog kromozom çiftinin tamamının veya bir parçasının aynı ebeveynden gelmesi olarak tanımlanmaktadır. Mendel kalıtımına uymayan bu durum, homolog kromozomların her ikisi de anneden aktarılmışsa anne kaynaklı (maternal) UPD babadan aktarılmışsa baba kaynaklı (paternal) UPD olarak adlandırılmaktadır. 40 Uniparental Dizomi Uniparental dizomi (UPD), sadece bir ebeveyne ait iki homolog kromozomun (veya kromozom segmentinin) var olması, diğer ebeveyne ait aynı kromozomun bulunmamasıdır. Bazı kistik fibrozis olguları örnek olarak verilebilir. I. İzodizomi: Bir ebeveyndeki bir kromozom çiftinden sadece birinin iki kopya olarak kalıtılmasıdır. II. Heterodizomi: Bir ebeveyndeki homolog kromozomun iki üyesinin de kalıtılmasıdır. 41 Uniparental dizomi (UPD) P Anne Baba 7A 7B X 7C 7D F1 7A 7C 7A 7D 7B 7C 7B 7D Izodizomi 7A 7A Heterodizomi 7A 7B 42 Homodizomi(İzodizomi) Heterodizomi 43 44  Prader-Willi ve Angelman Syndromlarının etyolojileri: Otozomal resesif (E6-AP ubiquitin protein ligaz geninin maternal kopyasındaki mutasyonlar AS’ye neden olur. PWS’de bir imprint gen mutasyonu gözlenmemiştir 15q11-13 deletion: Genomik imprinting ile oluşur AS maternal delesyonla oluşur PWS paternal delesyonla oluşur UPD: PWS anneden gelen iki adet 15 numaralı kromozom nedeniyle oluşur AS babadan gelen iki adet 15 numaralı kromozom nedeniyle oluşur 45  Angelman sendromu Prader Willi sendromu Prader Willi sendromu; Mental retardasyon, Kısa boy, Hipotoni, Obezite, Küçük el ve ayak Angelman sendromu; mental retardasyon, ataksi, konvülziyon ve anormal gülme 46  Prader Willi Sendromu-Angelman Sendromu Prader-Willi Sendromu ve Angelman Sendromu genomik imprinting ile ilk tanımlanan insan hastalıklarıdır. PWS babadan gelen 15q11-q13 kromozomun üzerindeki genlerin ifade eksikliğinden kaynaklanmaktadır. Bu bölgede PWS için aday genler imprintinge uğrar ve anneden kalıtılan kromozomda susturulur. Paternal alleller kusurlu olduğu durumda PWS ortaya çıkar. Olguların %75‘ınde paternal 15q11-q13 delesyonu , %22’sinde maternal uniparental dizomi, %3’ünde sporadik ya da imprinting merkezinin (IC) kalıtsal mikrodelesyonu nedeniyle imprinting hataları, %1’inden azında ise paternal kromozomda bir translokasyon vardır 47 48 Uniparental Dizomi Oluşum Mekanizmaları 49  Dizomik yumurta ve monozomik sperm birleşir bunu takiben paternal 15 nolu kromozom kaybolur. Dizomik yumurta ve nullizomik sperm birleşir, monozomik yumurta ve nullizomik spermden oluşan monozomik zigot oluşumunu takiben maternal 15 nolu kromozom kendini duplike eder veya post fertilizasyonda ayrılamama sonucu trizomik ve monozomik hücre dizileri oluşur sonraki aşamada monozomik dizi duplike olur böylece UPD oluşur. UPD ile oluşan PWS olgularında genellikle 15 nolu kromozom için maternal heteredizomisi görülür ve çoğunlukla trizomik bir embriyonun postzigotik düzeltilmesinin sonucu olduğu düşünülmektedir 50  15, 11, 7, 14 ve 16 nolu kromozomlar UPD oluşumana en sık dahil olan kromozomlardır. 51 52 53 54 4) Mozaizm Somatik Mozaisizm Germinal Mozaisizm Somatik mozaisizm: Bir hastanın sadece bazı hücrelerinin genetik hastalığı taşıması sonucu sadece vücudun bazı bölgelerinde o hastalığın görülmesi durumudur. Germline (Eşey hücresi) mozaisizm: Hastanın tüm hücrelerinin genetik yapısının sağlıklı olması; ancak eşey hücrelerinin tamamı veya bir kısmının hastalığı taşıması durumudur. Erken embriyonik dönemde gonad dokusunu oluşturacak toti-potansiyel hücrelerde meydana gelen durumdur. Bu durumda otozomal dominant bir hastalık anne ve babada görülmediği halde tekrarlayan şekilde pek çok çocukta görülebilir. 55 Mozaizm 56 57 58  Mozaizm Mozaizm pek çok mekanizmanın sonucu olabilir.Bunlar Kromozomal Ayrılmama Anafaz gecikmesi Endoreplikasyon olabilir. X-kromozom inaktivasyonu,paternal ya da maternal kromozomlardan bir tanesinin randomize inaktivasyonu sonucu ortaya çıkan non-patojenik bir mozaizm örneğidir. 59  Mozaizm Prenatal dönemde en sık karşılaşılan mozaizm türü trizomilerdir.Her nekadar trizomiler büyük çoğunlukla mayotik problemler sonucu ortaya çıkan ve tüm hücrelerde görülen bir genetik problem olsa da,bazı vakalarda erken mayotik bölünmelerde ortaya çıkan kromozomal ayrılmama sonucu ,trizomiden kaçışın bazı hücrelerde başarılı olması ile mozaizim karşımıza çıkmakta ve genellikle tam etkilenmiş bireye göre daha hafif klinik tablo gözükür. Ör)Mozaik turner,mozaik klinefelter,mozaik down gibi 60  Kimerizm Bazi bireylerde iki ayrı zigottan köken almış hücreler birarada olabilir. Bu durum. ayrı yumurta zigotlarında erken dönemde füzyon sonucu olabildigi gibi, yumurta ve kutup hücresinin beraberce fertilizasyonu sonucu gBazi bireylerde iki ayrı zigottan köken almış hücreler Bazı bireylerde iki ayrı zigottan köken almış hücreler birarada olabilir. Bu durum. ayrı yumurta zigotlarında erken dönemde füzyon sonucu olabildigi gibi, yumurta ve kutup hücresinin beraberce fertilizasyonu sonucu gerçekleşebilir.erçekleşebilir. 61  Kimerizm oluşum mekanizmalarına ve klinik sonuçlarına göre üç grupta değerlendirilir. 1.Suni(artifisial) kimerizm 2.İkiz/çoğul gebelik kimerizm 3.Tetragametik kimerizm Suni kimerizm genellikle transplantasyonlar(k.iliği,organ)sonucu ve labaratuvarda deneysel transgenik olarak ortaya çıkarılan canlı türlerinde görülen immünogenetik sessizleştirme/sesizleşme ile sonuçlanan bir durumdur. 62  İkiz/çoğul gebelik kimerizm;genellikle ortak kan akımı paylaşımı nedeni ile hücre dizilerinin birbirine aktarımı ile sonuçlanır.(anne-bebek) Tetragametik kimerizm; İki yumurta ve iki spermin meydan getirdiği 2 embriyonun füzyonu ve ortaya çıkardığı erken embriyonik varlığın bölünerek tek bir zigot gibi davranması ile karakterize durumdur. 63 64 EPİGENETİK Epigenetik, DNA dizisinde bir değişiklik olmadan DNA’nın fonksiyonel modifikasyonu olarak tanımlanır. Genomun çevresel sinyallere verdiği yanıt olarak da tanımlayabiliriz. Klasik kalıtımda, DNA dizisindeki farklılıklar temel alınırken epigenetik kalıtımda dizinin farklılığı değil modifikasyonu temel alınır. Epigenetik nedenlerden dolayı oluşan hastalıklarda nonmendelyel kalıtım içinde yer alır. 65 EPİGENETİK DNA dizisi değişmeksizin DNA’nın metilasyonu ve histon modifikasyonu gibi değişimler ile gen ekspresyonunun düzenlenmesi olup kalıtılabilir bir biyolojik mekanizmadır. Epigenetik Faktörler DNA Metilasyonu Histon modifikasyonları İmprinting Antisens RNA’lar 66  Multifaktöriyel Kalıtım Bu hastalıklardaki temel genetik özellik,genellikle bir veya daha fazla genin polimorfizm veya varyasyon göstermesi ve bunun sonucu ortaya çıkan genotipik tablonun bir kümülasyon ile var olmasıdır. Bu hastalık grubunda genelde tek gen hastalıklarında görülen mendelian kalıtsal geçiş kuralları izlenmez ve genelde tek gen hastalıklarına göre toplımda daha sık görülür. 67 Multifaktöriyel hastalıkların farklı yaş gruplarında ortaya çıkması,semptom çeşitlilikleri,prognoz farklılıkları,ortaya çıkan komplikasyonlar ve farklı tedavi yanıtları,hastalığa neden olan gen veya genlerin hastalık üzerine etki çeşitliliği ile çevresel faktöelere maruziyet farklılıkları sonucu ile oluşmaktadır. 68  Terminoloji Kalıtsallık (heritability)= poligenik kalıtımlı bir özelliğin oluşmasına katılan pek çok etken arasında kalıtımın oranını gösterir Kalıtsal (hereditary) = ebeveylerden geçen Ailesel (familial) = jenerasyonlar boyunca gametlerle aktarılan Doğumsal (congenital) = doğuştan olan (daima genetik değildir – örnek: congenital syphilis, toxoplasmosis); ancak tüm genetik hastalıklar da doğumda görülemez – örnek: Huntington hastalığı hayatın 3.– 4. 10 yıllarında ortaya çıkar 69 Multifaktöriyel: genetik ve çevresel faktörlerin her ikiside fenotipi etkiler 70  Genotype to Phenotype Genotype + Environment Genotype  Environment Environmental Context Genotype 71  Akrabalar arasında paylaşılan genlerin oranı İlişki Derece Paylaşılan genlerin yüzdesi Kardeşler 1 %50 Ebeveyn-çocuk 1 %50 Amca/hala ve dayı/teyze 2 %25 Büyük ebeveyn ve torun 2 %25 Birinci yeğenler 3 %12.5 72  Paylaşılan genler ve çevre Monozigotik (MZ) ya da özdeş ikizler: Genetik yapıları aynıdır, bir arada yetiştirildiklerinde çevresel şartlar da aynıdır. Dizigotik (DZ) ya da ayrı yumurta ikizleri: Genetik benzerlik diğer kardeşler kadardır (%50). Ayrı yetiştirilen MZ ikizler: Genetik yapı aynı, çevre farklıdır. Konkordans (uygunluk): Fenotipik ifadenin değerlendirilmesi Konkordant: Bir özellik ikizlerin her ikisinde de görülür Diskonkordant: Araştırılan özellik ikizlerden birinde görülür diğerinde görülmez 73 Genetik hastalıkların ikizlerde konkordans (uyum) oranı Konkordans Monozigotik Dizigotik Tek-gen %100 Kardeşlerle aynı Kromozomal %100 “ Multifaktöriyel kardeşler “ Somatik hücre gent. Kardeşlerle aynı “ Mitokondriyal %100 %100 Genetik olmayan et. Kardeşlerle aynı Kardeşlerle aynı 74  Kalıtımda çoklu-faktör hipotezi Bu hipoteze göre birçok gen (ya da faktör) kantitatif olarak fenotipe katkıda bulunur Poligenik bir özelliğin analizi, birçok çaprazlama verilerine dayanır Sonuçlar, çan eğrisi şeklinde dağılım gösteren frekans eğrileri ile ifade edilir 75 2 gen çiftinin yer aldığı poligenik (çok-genli) kalıtımda iki heterozigotun çaprazlama sonuçlarını gösteren histogram. 76 4 gen çiftinin yer aldığı poligenik kalıtımın frekans dağılımı. Her bir fenotip allellerin katkılı etkisi ile meydana gelir. 77  İnsanda multifaktöriyel özellik ve hastalıklara örnekler Çan eğrisi oluşturan (kesiksiz) multifaktöriyel özellikler: boy, kilo, zeka, parmak izleri, kan basıncı, deri rengi v.b Kesikli dağılım gösteren multifak. hastalıklar: Konjenital olanlar; Yarık dudak ve damak, doğumsal kalp hastalıkları, Nöral tüp defektleri, pilor stenozu Yetişkinlerde görülenler: Romatoid artrit, epilepsi, şizofreni, manik depresyon, diabetes mellitus, hipertroidizm v.b. 78  GENETİK ÇEVRESEL Hemofili Duchenne Osteogenezis Peptik ülser Diabet Müsküler imperfekta Pilor stenozu disrofi Kalça çıkığı Tüberkiloz Fenilketonuri Sipina bifida Skorpüt Galaktozemi Ankilosing spondilit Nadir Yaygın Tek gen Multifaktöriyel Yüksek tekrarlama riski Düşük tekrarlama riski İnsanda hastalıkların genetik ve çevre etkilerine göre dağılımı 79  Eğer bir hastalık ya da durum ölçülebilir ise, var olup olmamasından çok, bu durum muhtemelen multigenik, veya multifaktoriyel olur, HOMO-zigot hastalıkların HOMO-gen olması, ve HETERO-zigot hastalıkların değişken olması spektrumun sadece bir parçasıdır. 80  Devamlı normal dağılım gösteren ve dolayısı ile multifaktoriyel olan insan nitelikleri Tansiyon Dermatoglifikler Baş çevresi Boy Zeka Deri rengi Kalp hastalıklar Bir çok daha..................... 81  Kaynaklar 1 The cell A molecular Approach, 2016, 7th edition. Geoffrey M Cooper. 2 Molecular Biology of the cell, 2015, sixth edition. Bruce Alberts. 3 Molecular cell biology, 2016, 8.th edition, H.Lodish. 82 GENLER ARASINDAKİ ETKİLEŞİMLER  BİR GENİN ALLELLERİ ARASINDAKİ ETKİLEŞİMLER Heterozigotlarda farklı allellerin etkileşim biçimleri karakterlerin fenotipte ortaya çıkış ve kalıtımını etkiler. Mendel yasalarından sapma genlerin allelleri arasında farklı etkileşimler.  Tam Dominantlık Bir karakterin ortaya çıkmasından sorumlu olan genin allelleri arasında dominantlık- resesiflik ilişkisi Tam dominantlık ilişkisinin var olduğu durumlarda bir karakterin dölden döle geçişinde Mendel yasalarına uygun bir dağılım oranı gözlenir.  Tam Olmayan (Kısmi) Dominantlık Allellerden biri diğeri üzerinde tam baskın değildir, etkisini tamamen örtemez. Bu özellikteki iki farklı allel bir arada bulunduğunda (heterozigotlarda) fenotipte iki homozigotun arasında bir karakter gözlenir. Mirabilis jalapa (gece sefası)  Hayvanlardan Endülüs tavuklarının rengi Siyah Beyaz F1 Gri F2 Siyah Gri Beyaz 1:2:1  Kodominantlık (Eş Baskınlık) Allellerin fenotipte belirme kuvvetleri eşittir. Heterozigot durumda her ikisi de etkilerini birlikte ve eşit şekilde gösterirler. Bir genin allellerinin aynı yapı veya işleve ait değişik bileşenlerin oluşumunu etkilediği durumlarda ortaya çıkar ve heterozigot durumda iki bileşen de meydana gelir.  İnsanlarda M-N kan grubu İnsanda bu sistem bakımından 3 çeşit kan grubu: LMLM homozigotları M, LMLN heterozigotları MN, LNLN homozigotları ise N kan grubu İnsanda A-B-0 kan grubu sistemindeki A ve B allelleri arasında da söz konusudur. Orak hücreli anemi hastalığında Genotipleri HbAHbA Genotipleri HbSHbS Genotipleri HbAHbS  Öldürücülük (Letalite) Bazı allellerin genellikle homozigot durumda bulunduğu zaman organizmanın ölümüne yol açması – Zigotik öldürücü gen: Öldürücü (letal) etkiler bireyin gelişiminin çok erken evrelerinde ortaya çıkabilir. – temel genlere aittir; bu genlerdeki değişimler yaşamın başlangıcında ölüme yol açarlar. – yarı öldürücü (semi veya subletal) gen: Bireyin gelişmesine bir süre izin veren ve öldürücü etkisini daha sonra gösteren genler  Öldürücü etkileri olan alleller dominant veya resesif – Dominant öldürücü allellerin sıklığı çok yüksek değil. – Dominant allellerin öldürücü etkisi genellikle döllenmeden hemen sonra ortaya çıktığı için saptanmaları zor – Resesif öldürücü allelin etkisi ancak homozigotlarda kendini gösterebilir. – Heterozigot bireyler aracılığıyla varlıklarını kuşaklar boyunca belli bir sıklıkta sürdürür.  Yy Yy (yeşil) (yeşil) YY Yy Yy yy (yeşil) (yeşil) (yeşil) (albino) Genotip: 1:2:1 Cuénot (1905) yabani tipteki fareler AA x AA AYA x AA AYA x AYA (siyah) (siyah) (sarı) (siyah) (sarı) (sarı) AA AYA AA AYAY AYA AYA AA (siyah) (sarı) (siyah) (sarı) (sarı) (sarı) (siyah) 1/2 1/2 ölü 1/4 2/4 1/4 AY alleli tüy rengi ve yaşam yeteneği Heterozigot durumda tüylerin sarı olmasına neden olmakta fakat homozigot durumda ölüm Castle ve Little (1910), sarı tüylü homozigotların embriyoda ölü Bu tip çaprazlamalarda gebe farelerin uteruslarındaki embriyoların 1/4’inin ölü olduğu saptanmış  İnsanlarda dominant veya resesif allellerin öldürücü etkisi doğum öncesi, daha geç (çocuklukta veya ergin bireyde) Öldürücü allellerin bir kısmı tanımlanabilen bir fenotip Farabee (1905), insanlarda anormal şekilde kalın ve kısa parmaklı (brakidaktili) karakterin kalıtımının Mendel yasalarına uygun – dominant allel homozigot durumda öldürücü – Etkisi embriyonik aşamada  Huntington koresi (Huntington hastalığı),  Vücutta istem dışı sıçrama hali, giderek artan fiziksel ve zihinsel bozukluklar  Hastalığın etkeni yarı öldürücü bir dominant allel  Belirtileri orta yaşlarda (35−40) başlar, hastalık kuşaklar boyunca devam edebilir. Retinoblastoma hastalığı  Yarı öldürücü etkili bir dominant allel  Çocuklarda gözün retina kısmında tümör oluşumu ve görme yeteneğinin kaybolması ve bu çocuklar genellikle ergenlik çağından önce ölür.  Tay-Sachs hastalığı – yarı öldürücü resesif bir allel – Bu hastalığın en sık rastlanan tipinde, doğduklarında normal olan homozigotlarda, yaklaşık bir yaşından sonra merkezi sinir sisteminde bozulmalar ortaya çıkmakta, ilerleyen tipte zeka geriliği, körlük, nöromüsküler kontrol kaybı – çocuklar 3-4 yaşlarında ölürler. Orak hücreli anemi ve hemofili – Yarı öldürücü resesif alleller  KATALLELLİK Katallellik (çoklu allellik, multipl allelizm): Aynı türe ait bireylerin oluşturduğu bir populasyonda genlerin çok sayıda (bazen yüzlerce) allelleri bulunur. Diploid bireylerde sadece iki allel taşınabilir. – A geninin A1, A2 , A3 , A4 ,... An sayıda alleli varsa, diploid bir bireyde (A1A2 , A1A4 , A2A3,... vb.) Haploid sayıda kromozom taşıyan organizmalarda, her bireyde (A1, A3 , A4 ,... vb.) – Bir genin “n” sayıda alleli varsa, bu gene ait “n(n+1)/2” sayıda farklı genotip olasılığı bulunur; – homozigot çeşitlerin olasılığı “n”, – heterozigotlarınki ise “n(n-1)/2”dir.  Allel Genotip Homozigot Heterozigot sayısı çeşidi çeşidi çeşidi 1 1 1 0 2 3 2 1 3 6 3 3 4 10 4 6 5 15 5 10 n n (n+1) / 2 n n (n-1) / 2  Çoklu allel serisine sahip genlerde, alleller arasında değişik etkileşimler: – Örn. A1, A2, A3, A4 gibi dört allelli bir gende, A1 ile A2 arasında kodominantlık, – A1, A2 ve A3, – A3 de A4 üzerinde dominant Hayvanlarda, insanlarda ve bitkilerde birçok katallellik örneği – Tavşan, kedi, fare gibi hayvanların vücutlarındaki tüylerin rengi çoklu allel serileri tarafından meydana getirilir.  Hayvanlarda katallellik: Tavşanların vücut renkleri farklı olan çeşitli tipleri koyu renkli (yabani tip) gümüş renkli olanlar (“chinchilla” tipi), vücutları beyaz, kulak, burun, ayak ve kuyrukları renkli olanlar (Himalaya tipi) vücutları tamamen beyaz olanlar (albino tipi) Bu farklı tavşanlar arasında çaprazlamalar yapıldığında, F1ve F2 döllerinde ortaya çıkan fenotipler ve oranları Ana-Baba F1 Dölü F2 Dölü (1) Yabani x Gümüş rengi Yabani 3 Yabani : 1 Gümüş (2) Gümüş rengi x Himalaya Gümüş 3 Gümüş : 1 Himalaya (3) Himalaya x Albino Himalaya 3 Himalaya : 1 Albino (4) Albino x Albino Albino Albino  Fenotip Genotip Yabani tip CC, Ccch, Cch, Cca Gümüş rengi cch cch, cch ch, cch ca Himalaya tipi ch c h , ch ca Albino ca c a Yabani tip için C, gümüş renkli için cch , Himalaya tipi için ch, albino için ca olarak gösterilirse; C > cch > ch > ca sıfır (amorfik )allel albinoluk alleli gibi işlevi olmayan allel hipomorfik allel Gümüş ve Himalaya gibi kısmen işlevsel olanlar (yabani tip gibi daha işlevsel olanlara karşı resesif) Drosophila'da göz rengini etkileyen genlerden birinde de katallelik görülür. Genotip Fenotip Pigment miktarı w+ w+ Kırmızı (yabani tip) 1.000 wco wco Mercan rengi 0.0798 ww ww Şarap rengi 0.0650 wch wch “Cherry” rengi 0.0410 wbl wbl Kan rengi 0.3100 wcolwcol Koyu renkli 0.1636 wsatwsat Satsuma rengi 0.1404 we we Eozin rengi 0.0324 wa wa Kayısı rengi 0.0197 ww Beyaz 0.0044  Bitkilerde katallellik: kendine kısırlık (self sterilite) ya da kendine uyuşmazlık (S) genleri – Gelişmiş bitkilerin çoğu hermafrodit – Bir çiçekte meydana gelen polenler aynı çiçekteki yumurta hücrelerini dölleyebilir (kendileşme). – Bazı hermafrodit bitkilerde kendileşmeye engel olunur. Genotip olarak birbirine çok yakın bitkiler arasındaki döllenmeler de engellenebilir. Nicotiana tabacum’da (tütün) kendine kısırlık bir gendeki geniş bir allel serisi (S1, S2 , S3 , S4 ,... Sn) Çok çeşitli genotipler olabilir (S1S2, S1S3, S2S4... vb.)  Bitkilerde katallellik: Trifolium (yonca) cinsinde, V karakteri ni belirleyen gen bir allel serisi Alleller arasında hem dominantlık hem de kodominantlık ilişkisi bulunur.  İnsanlarda Kan Grubu Sistemleri Çeşitli kan gruplarının meydana gelişine neden olan genler katallel AB0 Sistemi Gerekli olduğu durumlarda bir insandan diğerine kan aktarımı (transfüzyon) İlk kez, Landsteiner (1901) bir bireyin kanındaki alyuvarlar (eritrositler) ile başka bir bireyin kan serumu arasında meydana gelen reaksiyonlara göre, insanların kanlarını dört farklı gruba ayırdı. – A, B, AB ve 0. – AB0 sistemi  Bu reaksiyonlar sonucu alyuvarlarda meydana gelen kümelenmenin temelinin bir antijen- antikor reaksiyonu. İnsanlarda alyuvarların yüzeyinde iki çeşit hücresel antijenin (A ve B antijenleri) ve kan serumlarında iki çeşit antikorun (anti-A ve anti-B antikorları) AB0 sisteminde antikorlar kan serumunda doğal olarak bulunurlar. Kanlarındaki bu immünolojik özelliğe göre, AB0 sistemi bakımından farklı kan gruplarına sahip insanlarda antijen ve antikorları Kan grubu Antijenler Antikorlar A A anti-B B B anti-A AB A ve B  0  anti-A ve anti-B  O (genel verici) A B AB (genel alıcı)  Bernstein (1924) AB0 kan grubu sisteminde, – bir genin üç alleli (IA, IB, I0) – altı farklı genotip grubu – dört farklı fenotip grubu A grubu (IAIA veya IAI0), B grubu (IBIB veya IBI0) , AB grubu (IAIB) ve 0 grubu (I0I0).  IA , IB ve I0 allelleri bir katallel serisi. IA ve IB arasında kodominantlık ilişkisi IA ve IB allellerin ikisi de I0 alleli üzerinde dominant (IA = IB > I0) (A = B > 0)  A ve B allellerinin antijenleri arasındaki farklılıklar oldukça belirgindir: A, B, 0 başlıca temel alleller Bunların yanı sıra AB0 lokusunda A veya B ye yakın olan başka (en az 30 kadar) allellerin varlığı da belirlenmiştir (A2 , A3 , AX , Am, vb.). Antijenlerinin özellikleri arasındaki farkların çok az olduğu bu alleller AB0 sistemindeki alt grupları oluştururlar. Farklı veya aynı kan gruplarına ait bireylerin evlenmesinden doğacak çocukların A-B-0 kan grupları olasılıklarına ait bazı örnekler  Bombay Fenotipi Bir bireyin genotipinde A, B ya da AB allellerini taşıdığı halde, fenotipinin 0 grubu olması İlk kez, 1952 yılında Bombay’da A ve B antijenleri yok (0 grubundan olduğu) ana-babasından birinde AB, çocuklarında da B grubu var. Bu kadın B kan grubundan olmalı A ve B antijenlerinin öncülü H antijeni Bireyde H antijeni bulunmadığı (hh) için genotipinde A (veya B) alleli bulunsa bile 0 grubuna ait reaksiyonu gösterir. h allellinin toplumlarda bulunma sıklığı oldukça düşüktür. Salgı Lokusu AB0 sistemiyle ilişkili olan bu lokustaki Se alleli H antijeninin oluşumu ve vücut sıvılarına salınmasından sorumlu İnsanların çoğunda A ve B antijenleri sadece alyuvarlarda değil, tükürük, sperm vb vücut sıvılarında da bulunur. Salgılayıcı bireyler, antijen salgılanmasını kontrol eden dominant salgılama alleli bakımından homozigot (Se Se) veya heterozigot (Se se). Bu antijenlerin vücut sıvılarına salınması, kan dışındaki doku örneklerinde de AB0 tiplendirmesi adli tıpta önem taşır. İnsanlarda AB0 sisteminden başka, 30 kadar kan grubu sisteminin varlığı bilinmektedir. MNS Sistemi Antijenleri belirleyen alleller birbirine çok yakın iki lokusta bulunurlar. Lokuslardan birinde M(LM) ve N(LN). MN kan grubu Landsteiner (1927) İnsanlar genotip olarak LMLM, LMLN veya LNLN LM ve LN allelleri arasında kodominantlık ilişkisi olduğundan fenotipleri M, MN ya da N grubu LMLN genotipindeki bireylerde iki çeşit antijen (M ve N) Çeşitli populasyonlarda farklı frekanslar görülmekte Örn. ABD, beyaz populasyonun yaklaşık % 83'ü M. Bilinen antijenlerin sayısı 20. Bunlar arasında, S ve s antijenlerini belirleyen ve başka bir lokusta bulunan alleller de önem taşır. MNS sisteminde antikorlar insan serumunda doğal olarak bulunmaz. Farklı gruplarda aktarımlar sonrası meydana gelirler ve tıp açısından genelde önemli bir sorun çıkarmazlar.  Kan grubu Bulunma tarihi Başlıca allel sistemi sayısı AB0 1901 5 MNS 1927 20 P 1927 4 Rh 1940 30 Lutheran 1945 3 Kell 1946 10 Lewis 1946 4 Duffy 1950 3 Kidd 1951 3 Diego 1955 2 Yt 1956 2 I 1956 4 Xg 1962 2 Dombrock 1965 2 Rh Sistemi Rh antijeni (faktörü) ilk kez Macaca mulatta (Rhesus maymunu) türünde (Landsteiner ve Wiener, 1940) Bu türdeki maymunlardan aldıkları kanı enjeksiyonla tavşanlara verdiler ve onlarda antikorlar oluştuğunu Bu tavşanlardan elde edilen kan serumu ile farklı insanlardan alınan kan örnekleri arasındaki reaksiyonlar incelendiğinde, – Avrupada yaşayan insanların yaklaşık % 85'inin kanında aglütinasyon meydana geldiği. Avrupalı insanların çoğunluğunun Rhesus ile aynı antijene sahip İnsanlarda Rhesus'un antijenine benzer antijeni tayin eden allel dominant "Rh“, diğeri resesif “rh” Tıpta Rh+ ve Rh− simgeleri – Günümüzde Rh sistemi için en az 30 farklı allelin bulunduğu yani bu sistem içinde de katallellik serisinin varlığı bilinmektedir. – Başlıca antijenler (C, c, D, E ve e) yan yana bulunan iki gen lokusundaki alleller tarafından belirlenir. RHD geni D antijenini, RHCE geni de C ve E antijenlerini belirler. Rh faktörü RhD antijenine eşdeğerdir. Kan grupları oranı ( % ) 0 A B AB ABD 44.0 42.0 10.0 4.0 Almanya 41.0 43.0 11.0 5.0 Avustralya 49.0 38.0 10.0 3.0 Brezilya 45.0 42.0 10.0 3.0 Çin 43.9 27.0 23.3 5.8 Fransa 41.7 45.3 9.1 3.9 Hindistan 38.5 22.9 32.0 6.6 İngiltere 44.0 42.0 10.0 4.0 Japonya 31.1 36.7 22.7 9.5 Kanada 46.0 42.0 9.0 3.0 Macaristan 29.9 45.2 17.0 7.9 Nijerya 51.5 21.4 23.2 3.9 Suudi 52.0 26.0 18.0 4.0 Arabistan Türkiye 44.0 42.0 10.0 4.0  AB0, MNS ve Rh kan grubu sistemleri ve diğer kan grupları birbirinden tamamen bağımsız. Bir insan bu farklı sistemlere ait değişik allelleri taşıyabilir: Örn., A M Rh+, B MN Rh−, AB MN Rh+, O N Rh− vb. Kan gruplarının (AB0 ve Rh gruplarının) bilinmesi, – kan aktarımlarının güvenilir olması – bazı şüpheli durumlarda bir çocuğun gerçek babasının tayini – diğer kanıtlara rağmen kesin karara varılamadığı zaman ikizlerin tek yumurta ikizi olup olmadıklarını – hastanelerde aynı anda doğmuş olan bebeklerin karıştığı iddia edildiği durumda – Bununla birlikte, tek başına kan grubu tayiniyle çocuğun ana-babasının tam olarak belirlenemez. Ancak, bir bireyin çocuğun annesi (ya da babası) olmadığını ortaya çıkarabilir. Örneğin, AB fenotipindeki bir çocuğun anne ya da babası 0 grubundan olamaz.