Neuroscienze Cognitive PDF

NEUROSCIENZE COGNITIVE Definizione delle neuroscienze cognitive --> studio delle basi fisiologiche delle funzioni cognitive; studio della relazione tra cervello e comportamento. Neuroscienze: studio dell'organizzazione del sistema nervoso e del suo funzionamento. Cognitive: dal latino facoltà di con...

NEUROSCIENZE COGNITIVE Definizione delle neuroscienze cognitive --> studio delle basi fisiologiche delle funzioni cognitive; studio della relazione tra cervello e comportamento. Neuroscienze: studio dell'organizzazione del sistema nervoso e del suo funzionamento. Cognitive: dal latino facoltà di conoscere; processo di conoscenza che deriva dalla percezione e dal ragionamento. Le neuroscienze cognitive sono scienze che studiano i processi mentali e la loro base biologica. Le neuroscienze sono un settore interdisciplinare in cui influiscono diverse materie come biologie (neurofisiologia), neuroimaging, statistica, ingegneria, fisica, psicologica e medicina (neurologia). Lo studio del sistema nervoso può essere suddiviso in diversi livelli di analisi che corrispondono alla dimensione degli oggetti studiati: - livello molecolare: studio di molecole del cervello - livello cellulare: studio del neurone - livello dei sistemi: complessi circuiti di elaborazione come il sistema visivo -livello comportamentale e cognitivo: come i diversi sistemi neurali lavorano sinergicamente per produrre un comportamento (es. ripetizione di un concetto --> miglior memoria). STORIA Il cervello è la sede del pensiero; nel 1800 sono arrivate conferme decisive. Gli Egizi nel 1500 a. C. per loro, la sede del pensiero era il cuore (visione cardiocentrica). Aristotele nel 350 a. C. pensava al cervello come un viscere misterioso con funzioni di raffreddamento del sangue. Galeno nel 150 d. C. è stato il primo ad ipotizzare una relazione tra cervello e comportamento osservando le lesioni che subivano i gladiatori. Thomas Willis nel 1650 fu il primo anatomista ad associare i sintomi di pazienti alle lesioni cerebrali osservate nelle dissezioni. Cartesio sostiene che la fisicità del corpo può essere separata dal ragionamento e dalla mente. 1800 --> danno al cervello --> effetto sul comportamento 1810 --> la frenologia (teoria pseudoscientifica, si fonda su un estremo localizzazionismo); Gall è il padre della frenologia --> il cervello è l'organo della mente e sostiene che le facoltà sono localizzate in regioni specifiche. Il cervello è suddiviso in molte funzioni specifiche intellettuali, morali e affettive; ciascuna funzione ha una sede cerebrale con un rilievo sulla scatola cranica; le protuberanze sul cranio riflettono rigonfiamenti del cervello che sono espressione dell’utilizzo di certe funzioni; lo sviluppo di una funzione è in stretto rapporto con lo sviluppo anatomico – crea protuberanze. Marc e Gustave Dax padre e figlio --> osservazioni cliniche e autoptiche; prime evidenze di associazione tra emisfero sinistro e linguaggio. La comunità medico scientifica non accolse questa ipotesi e i due medici francesi non riuscirono mai a pubblicare i loro dati. Paul Broca -> stabilisce la lateralizzazione del linguaggio (lobo frontale dell'emisfero sinistro). Tra fine 800 e inizio 900 --> studio del cervello dal livello macroscopico e microscopico (Golgi --> metodo di colorazione dei neuroni, neuroni attaccati tra loro in una rete; Ramon y Cajal --> neuroni unità discrete; Sherrington --> ha studiato le sinapsi, riflesso sensomotorio e motoneurone). Jackson --> a fine 1800: alcuni attacchi epilettici iniziano con il movimento di una parte del corpo e poi si diffondono con una sequenza definita; ipotizzò che le crisi originassero dalla corteccia motoria e che la corteccia cerebrale fosse suddivisa in aree, ciascuna responsabile del movimento di una parte del corpo; Penfield (metà 1900): le cortecce sensoriale e motoria hanno un'organizzazione topografica: regioni cerebrali vicine sono associate a parti del corpo vicine --> homunculus Hebb --> quando il neurone A eccita con i suoi impulsi il neurone B contribuendo a fargli emettere a sua volta impulsi, la sinapsi tra A e B si rafforza, aumentando la probabilità che successivi impulsi di A riescano ad eccitare B --> quando due neuroni si attivano contemporaneamente la loro connessione si rafforza --> "neuroni che scaricano insieme diventano interconnessi". Miller --> uno dei fondatori delle neuroscienze cognitive, termine coniato in una conversazione con Gazzaniga. Rifiuta l'idea che la psicologia si debba occupare solo di comportamento; i fenomeni mentali possono essere indagati e rappresentano oggetto di studio legittimo; effettuò studi sulla memoria a breve termine. Milner Chomsky N.B: pelle =scalpo, Cranio =osso I METODI DELLE NEUROSCIENZE COGNITIVE 1) Comportamentali 2) Elettrofisiologici 3) Bioimmagine I METODI COMPORTAMENTALI Metodi utilizzati per studiare i processi mentali in termini di elaborazione di informazione. Lo scopo è identificare i processi interni alla base del comportamento, come sono rappresentati i concetti. Assunto che i processi cognitivi non sono osservabili direttamente, il modo di percepire non è diretto, ma percezioni, pensieri e azioni dipendano piuttosto da trasformazioni o elaborazioni interne delle informazioni prodotte dagli organi di senso. Input (es. parola) che sarebbe il dato di ingresso --> processi mentali interni --> comportamento (lettura). La psicologia cognitiva intende capire quali sono i processi che fanno emergere il comportamento --> studia i processi cognitivi in termini di elaborazione delle informazioni nei soggetti sani, tipicamente giovani adulti. Gli psicologi cognitivi progettano esperimenti che consentono di sottoporre a verifica le ipotesi avanzate sulle operazioni mentali adattando ciò che entra nel cervello e controllando ciò che ne viene fuori. Le neuroscienze cognitive studiano i processi cognitivi con vari metodi come imaging o risonanza magnetica. Entrambe studiano non solo adulti ma anche bambini e anziani --> processi in evoluzione. Quando si parla di studiare i pazienti si parla di neuropsicologia. I due testi sono un esempio di esperimento comportamentale che cerca di capire i processi cognitivi utilizzati per leggere, come l’informazione è manipolata dal cervello; Se manteniamo le lettere in posizione iniziale e finale, la lettura risulta abbastanza conservata; → le lettere in posizione iniziale e finale sono particolarmente importanti. Ci sono due concetti chiave all’approccio cognitivo: - l'elaborazione delle informazioni dipende da rappresentazioni mentali interne (esistono diverse forme di rappresentazione di un oggetto a seconda del contesto). Il contesto può aiutare a determinare quale forma di rappresentazione sarebbe più utile (es, palla che scende da un pendio, è più utile una rappresentazione pittorica che una formula algebrica). - le rappresentazioni mentali sono soggette a trasformazioni. Es, coppie di figure R che differiscono per una rotazione angolare: decidere se sono uguali o diverse/speculari. Relazione tra angolo e tempi di risposta → quanto è più grande l’angolo, ovvero la rotazione da fare, maggiori saranno i tempi. Compito di associazioni di lettere (esperimento 1)--> Posner Le lettere sono uguali (due consonanti /due vocali) o sono diverse? Si misurano i tempi di risposta per analisi dei processi interni Ci costruiamo diverse rappresentazioni degli stimoli: - rappresentazione fisica ovvero visiva - rappresentazione basata sull’identità ( ) - rappresentazioni sulla categoria (AU, vocale o consonante) La mente estrae una molteplicità di rappresentazioni a partire da stimoli specifici! Compito di confronto mnemonico (esperimento 2) → Sternberg (1975) La lettera era presente nella precedente serie? Si misurano i tempi di risposta Eseguiamo 4 operazioni mentali: - codifica del target - confronto - presa della decisione - risposta Domanda: il confronto è simultaneo o seriale? Risultati → RT aumentavano in maniera lineare, al crescere dell’insieme memorizzato Conclusioni → l’operazione mentale è un processo seriale Compito di denominazione di colori, Stroop (esperimento 3) Compito di riportare il colore dell’inchiostro Risultati: i tempi di lettura variano → siamo più lenti nella terza condizione rispetto alla seconda e ancora di più rispetto alla prima, nonostante la richiesta sia la stessa (riportare il colore dell’inchiostro) Conclusioni: viene attivata la rappresentazione del significato della parola, oltre alla rappresentazione del colore dello stimolo da riportare → vengono attivate varie rappresentazioni degli stimoli, anche se sono irrilevanti ai fini del compito. Neuropsicologia (nata nell’ambito della neurologia nella metà dell’800): scopo di descrivere e interpretare i deficit di processi/funzioni quali linguaggio, riconoscimento degli oggetti, controllo motorio, causati da lesioni cerebrali; utilizza il metodo anatomo-clinico. Si avvale del contributo di altre discipline come neurologia, psicometria, neuroimmagini, fisiologia e quindi di altre tecniche di indagine e ha dimostrato che la mente non è unitaria, ma si articola in diverse componenti tra loro collegate. La neuropsicologia nasce con l’osservazione di Paul Broca (1861). Il caso del signor Tan ha portato a concludere che le lesioni al giro frontale inferiore sinistro portano al deficit nel linguaggio parlato. Neuropsicologia: studio delle funzioni cognitive in pazienti con disturbi neurologici le cui cause sono disturbi vascolari (ictus emorragici o ischemici), tumori, traumi cranici, malattie degenerative, epilessia; la neuropsicologia studia i deficit cognitivi ed emotivi causati da lesioni cerebrali con l’obbiettivo di esplorare la relazione tra struttura e funzione e fare diagnosi e riabilitazione. Neuropsicologia sperimentale: esplorazione della relazione tra funzione e correlato neurale. Ricerca di base in università, centri di ricerca. Neuropsicologia clinica: finalità diagnostiche e riabilitative in contesti ambulatoriali e ospedalieri. Neuropsicologia: disciplina scientifica perché utilizza il metodo scientifico introdotto da Galileo. - Osservazione di un fenomeno e sperimentazione come strumenti per rispondere a domande: 1) osservazione di un fenomeno 2) formulazione di un’ipotesi 3) progettazione di un esperimento 4) conseguimento di risultati, verifica dell’ipotesi e replica dei risultati La neuropsicologia descrive e interpreta i principali deficit causati da lesioni cerebrali ad esempio linguaggio e memoria. Dalla seconda metà del 900 la neuropsicologia utilizza i modelli a scatole e frecce di elaborazione delle informazioni. Il modello cognitivo standard del linguaggio: modello box and arrow (diagrammi) --> box (scatola/magazzino) rappresenta un processo, un’elaborazione; arrow (frecce) vie di comunicazione delle informazioni. La neuropsicologia si avvale sia di casi singoli che di gruppo. Lo studio dei casi singoli nasce nell’800 e proseguono fino ad oggi; i pazienti vengono studiati e confrontati con soggetti sani su test standardizzati; limite della difficoltà a replicare i risultati. Per gli studi di gruppi, i gruppi devono essere omogenei per il deficit neuropsicologico e la sede lesionale; permette di applicare un metodo più sistematico su grandi numeri; limite che le lesioni non sono mai uguali e i deficit possono essere più eterogenei. La neuropsicologia permette di testare un'ipotesi o una teoria della psicologia cognitiva, di confermare dei dati di modelli. Moderna neuropsicologia: combina dati comportamentali con dati provenienti da altre tecniche di indagine, ad esempio risonanza magnetica strutturale e funzionale e potenziali evento-relati (ERP). Esame neuropsicologico: consiste nella valutazione delle funzioni cognitive attraverso un esame di base comune a tutti i pazienti e un esame mirato con test utili per lo specifico paziente. Finalità: - Diagnosi: fornire un quadro completo di un paziente  - Prognosi: fornire indicazioni sull’esito di patologie come i traumi cranici - Riabilitazione: sviluppare un progetto mirato a ripristinare o sostituire le funzioni deficitarie individuando le abilità residue - Legale-assicurativa: in seguito ad un atto criminale, c’è una patologia I neuroni hanno bisogno di un costante apporto di ossigeno e glucosio. Il cervello è vulnerabile alle lesioni sia dall’esterno che dall’interno; la mancanza di ossigeno e glucosio non è l’unica causa di morte dei neuroni: la sovrapproduzione di glutammato (neurotrasmettitori eccitatorio) ha effetti tossici, con danneggiamento e infine morte del neurone. Un’anossia (mancanza di ossigeno) per più di 10 minuti può portare a morte neuronale. Principali patologie neurologiche: 1) DISTURBI CEREBROVASCOLARI (O ICTUS): principale causa di disabilità nell'adulto; insorgenza improvvisa di segni o sintomi indicativi di un danno focale conseguente ad un'alterazione della circolazione cerebrale (es. deficit di linguaggio o memoria). I neuroni possono sopravvivere poco senza ossigeno e glucosio (pochi minuti se l'arresto è totale), infatti hanno bisogno di un apporto costante di tutte e due le sostanze; il cervello usa il 20% di ossigeno che respiriamo che è una grande quantità considerando che esso rappresenta solo il 2% della massa corporea. Poi si innescano delle alterazioni metaboliche che portano alla morte cellulare; un’anossia (mancanza di ossigeno) anche solo per 10 minuti causa la morte delle cellule nervose. Il quadro clinico dipende dalla sede della lesione. Ictus --> in inglese stroke e si divide in: - ictus ischemico (85%) - ictus emorragico (15%) --> sanguinamento di un tessuto (c'è una rottura di un vaso) Ictus ischemico:(85%) alterazione o interruzione improvvisa dell'afflusso di sangue al cervello (un vaso viene occluso) provocata da una sostanza estranea, per: - meccanismo trombotico: il vaso è occluso da un trombo (coagulo di sangue). I trombi si formano lungo le pareti di un vaso sanguigno, crescono e il sangue non riesce più a passare. - meccanismo embolico: il vaso è occluso da un embolo, ovvero materiale che si forma in una parete di un vaso, es. deposito lipidico, si stacca ed è trasportato dal flusso sanguigno finché raggiunge un vaso che è troppo piccolo per passarci attraverso. FATTORI DI RISCHIO: età, genere, struttura genetica, ipertensione arteriosa, patologie cardiache, diabete, obesità, fumo, alcool. TIA (attacco ischemico transitorio); i sintomi regrediscono entro 24 ore. A seconda della sede colpita, varierà il quadro clinico. Sulla base dell'anatomia della circolazione cerebrale, è quindi possibile distinguere: - ictus nel territorio dell'arteria cerebrale interiore: segni e sintomi da lesione frontale, parietale, meno occipitale ad esempio emiparesi (perdita parziale dell'attività motoria volontaria di una metà del corpo), emiplegia (perdita totale dell'attività motoria volontaria di una metà del corpo), afasia, emianestesia (perdita della sensibilità da un solo lato del corpo), deficit visuospaziali... e i sintomi legati all'emisfero leso. - ictus nel territorio dell'arteria cerebrale posteriore: segni e sintomi da lesione del tronco cerebrale e/o cervelletto (es. atassia, diplopia, disfagia) e da lesione occipitale e parietale. Ictus emorragico --> rottura di un vaso e conseguente fuoriuscita di sangue nella zona circostante. Cause: - ipertensione arteriosa - rottura di aneurismi: un aneurisma è una dilatazione, simile a una sacca, di un'arteria del cervello la cui rottura provoca un'emorragia cerebrale. - malformazione artero-venosa (MAV): gomitolo di vasi arteriosi e venosi malformati senza interposizione di una rete capillare. ANEURISMA: dilatazione simile ad una sacca, di un’arteria del cervello la cui rottura provoca emorragia cerebrale. Sintomi: - Aneurisma non rotto: disturbi visivi, mancanza di sensibilità a un lato della faccia, difficoltà a parlare, mal di testa, perdita di equilibrio e difficoltà a concentrarsi. - Aneurisma rotto: mal di testa improvviso forte, nausea e vomito, irrigidimento del collo, disturbi visivi, convulsioni, perdita di coscienza, debolezza da un lato del corpo. CARATTERISTICHE ICTUS EMORRAGICO: simile a quello dell'ictus ischemico; emorragia intracerebrale/intraparenchimale --> il quadro clinico è simile ad ictus ischemico, ma la sintomatologia non è riconducibile a un territorio vascolare definito; presenza di danno focale più ematoma (raccolta di sangue) che produce effetto massa comprimendo e dislocando i tessuti circostanti. Ematoma: raccolta di sangue che può avvenire in diverse sedi (es. Tra osso e la dura). Sedi tipiche: nucleo della base, cervelletto, ponte e tronco cerebrale. L'interruzione sanguigna e quindi la mancanza di ossigeno e glucosio non è l'unica causa di morte dei neuroni; la morte neuronale è causata anche dalla presenza eccessiva di glutammato; In presenza di interruzione sanguigna, i canali sodio potassio smettono di funzionare ovvero la cellula ha difficoltà a mantenere il potenziale di riposo; le membrane dei neuroni si depolarizzano e questo causa il rilascio di glutammato. Questo porta ad un ulteriore aumento di sodio nelle cellule e anche di calcio: la presenza di quantità eccessive di sodio e calcio è tossica. Il sodio intracellulare porta la cellula ad assorbire acqua e gonfiarsi. La cascata di eventi generati da ischemia induce rilascio di glutammato eccessiva che porta a un flusso eccessivo di NA+ e CA++ all'interno del neurone, che causa morte neuronale; il sodio depolarizza --> iperstimolazione. L'accumulo eccessivo di calcio attiva enzimi che degradano proteine, lipidi e DNA, contribuendo alla morte cellulare per necrosi e apoptosi. 2) TRAUMA CRANICO: principale causa di disabilità nell'età giovanile (fino a 45 anni); tipicamente causato da contusioni esempio incidenti auto, cadute o ferite; Il cervello è protetto da meningi, osso e liquor, grazie al quale può essere un po' mobile... tuttavia la scatola cranica in cui il cervello risiede è un contenitore non espansibile. Un brusco movimento del capo (trauma da accelerazione) o un brusco arresto (trauma da decelerazione) possono determinare movimenti di torsione e rotazione, o causare lesioni per urto contro l'osso; il trauma può portare a un contraccolpo nella parete opposta (lesione da colpo e contraccolpo); il cranio può anche restare intatto, ma il cervello risulta danneggiato dalle forze meccaniche generale dal colpo (rotazione e accelerazione); gli assoni possono essere allungati e lacerati: torsione e strappamento degli assoni dai corpi neuronali (danno assonale) --> se il trauma è diffuso (più grave) è un danno assonale diffuso. Quando il trauma cranico causa la frattura dell'osso si può avere anche la frattura di una delle 3 membrane protettive che contiene i vasi venosi, la dura; in questo caso il trauma è definito aperto (non chiuso); la frattura ossea può lacerare un vaso provocando emorragia; inoltre, il trauma cranico induce l'aumento di glutammato che causa infiammazione. Le terapie farmacologiche che inibiscono il rilascio di glutammato tentano di contenere il danno. Il trauma cranico provoca indebolimento dell'autoregolazione cerebrovascolare, che può essere locale nei danni più limitati e diffusa nei danni più gravi. Edema: aumento del liquido intracellulare ed extra cellulare che determina un rigonfiamento. Il trauma cranico può essere: - minore: mantenimento dello stato di coscienza o breve perdita di coscienza o amnesia peri traumatica. L'alterazione dello stato di coscienza dura da qualche secondo ad alcuni minuti. Difficilmente visibile nella TAC. - moderato/grave: perdita di coscienza di durata maggiore e prolungato stato confusionale; le contusioni più grandi possono causare edema, aumento della pressione e ingrandirsi nei giorni successivi e necessitare intervento chirurgico. Alla tac si possono vedere iperintensità derivanti da emorragie puntiformi (legati al danno assonale diffuso). La perdita di coscienza potrebbe essere causata da un momentaneo scollegamento funzionale a livello della formazione reticolare (struttura del tronco che porta a stare svegli); anche un trauma cranico lieve può causare sintomi persistenti; i deficit più frequenti sono legati all'attenzione e alle funzioni frontali. 3) TUMORI CEREBRALI:o neoplasia o neoplasma; massa di tessuti che cresce in modo abnorme; il sistema nervoso centrale può essere sede di Neoplasie primitive ovvero tumori che originano dalle cellule del cervello oppure di metastasi da tumori sviluppati in altri organi. Tra i tumori primitivi quelli che si formano dalla glia sono i più frequenti (50%); possono presentarsi in acuto con cefalea, crisi epilettiche o alterazioni delle funzioni cerebrali (motorie, sensitive o cognitive). Alcuni tumori possono formarsi anche nella sostanza grigia, cioè nei neuroni, però sono meno comuni. Essi possono essere: - benigni: non si riforma se asportato; può essere grave se localizzato in aree eloquenti (ovvero aree rilevanti per le funzioni cognitive); sono benigni se tendono a rimanere nella loro area di formazione originaria, anche se possono raggiungere dimensioni abbastanza grandi - maligni (fa recidiva anche se asportato e si diffonde in molte aree del corpo) I tumori possono essere infiltranti (distrugge i neuroni) oppure dislocanti (genera una pressione sui tessuti circostanti) Meningioma: tumore benigno derivato dalle cellule che costituiscono le meningi (grande capacità dislocativa) Glioblastoma: tumore primario, nasce nel cervello, molto aggressivo; ha una crescita infiltrante che invade altre parti del cervello e mostra un effetto massa --> effetto di infiltrazione e compressione. 4) DEMENZE: o disturbo neurocognitivo maggiore, complesso di patologie croniche-degenerative caratterizzate da una progressiva perdita di funzioni (deficit cognitivi e disturbi del comportamento). Patologie acquisite, c'è una modificazione rispetto alla condizione precedente. Non è una malattia specifica, ma un complesso di malattie. Caratteristiche comuni: esordio insidioso (confuso con altro) e gradualmente ingravescente, riduzione progressiva del numero di neuroni, spesso in una specifica sede, spesso patologie sporadiche (non riconducibili ad una specifica alterazione del DNA e quindi non trasmissibili), ma per alcuni si conoscono varianti familiari o mutazioni genetiche, spesso non esistono marcatori affidabili di malattia, ci possono essere sovrapposizioni tra quadri clinici. Diverse forme di demenza --> Alzheimer, fronto-temporale, Parkinson, demenza a corpi diffusi di Lewy, còrea di Huntington, demenze vascolari (multi-infartuali), infettive (encefalite erpetica) e altre demenze. Ognuna di queste forme è caratterizzata da uno specifico quadro sintomatologico e neuroradiologico (e da specifici biomarcatori). N.B: i neuroni non si replicano e a parte la presenza di un numero limitato di cellule staminali (es. ippocampo), non possono essere sostituiti. Per questo si parla di danno irreversibile dei neuroni. La maggioranza dei ricoveri nei reparti di neurologia sono lesioni cerebrali traumatiche (TBI); una delle conseguenze di una lesione primaria è l’edema attorno alle lesione. Alzheimer --> forma più comune di demenza associata all'invecchiamento, colpisce il 10% della popolazione con età maggiore di 65 anni e il 50% della popolazione con età maggiore di 85 anni; progressiva perdita di memoria e di altre funzioni mentali. Inizia con una grave degenerazione dell'ippocampo e della corteccia entorinale (in generale del lobo temporale). La corteccia è atrofica e i solchi sono molto ampi --> degenerazione della corteccia. Da un punto di vista fisiologico l'alzheimer è caratterizzato da: 1) presenza di matasse neurofibrillari (proteina tau) all'interno del neurone Condizioni fisiologiche: La proteina tau costituisce il citoscheletro dei neuroni in particolare dei microtubuli; i microtubuli rappresentano l'impalcatura del neurone, ovvero forniscono supporto strutturale e servono al trasporto intracellulare assonale; la proteina tau stabilizza i microtubuli. In condizioni patologiche (AD) la proteina tau subisce delle modifiche che la portano a comportarsi in modo anomalo causando danni ai neuroni, in particolare viene eccessivamente fosforilata, ovvero si legano più gruppi fosfato (gli enzimi diventano iperattivi e aggiungono alla tau gruppi fosfato in abbondanza); la tau fosforilata in eccesso tende a distaccarsi dai microtubuli (non è più riconosciuta dai microtubuli) e si accumula nel soma sotto forma di filamenti e grovigli noti come "tangles" --> grovigli neurofibrillari; Questa alterazione del citoscheletro causa l'avvizzimento (appassimento) degli assoni, poiché il citoscheletro non riesce a sintetizzare neurotrasmettitori: i grovigli neurofibrillari si diffondono dalle cellule colpite a quelle circostanti, contribuendo alla progressione della malattia. 2) depositi extra cellulari di beta- amiloide (proteina costituita da una quarantina di amminoacidi e si accumula al di fuori dei neuroni, formando placche senili); è un frammento proteico che deriva dalla proteina precursore dell'amiloide (APP) che è una proteina di membrana espressa in diversi tipi di cellule (in particolare nel cervello, cuore, milza e reni); essa gioca un ruolo importante nella crescita e riparazione dei neuroni (funzione neurotrofica es nei nervi, e neuroprotettiva). Svolge un certo ruolo quando è intatta, svolge un altro ruolo quando è ridotta in frammenti. 3) di conseguenza perdita diffusa di neuroni. Essa viene scissa da diverse secretasi (enzimi) che scompongono la APP per regolare vari aspetti della funzione cellulare e del metabolismo proteico. Questo è un processo naturale ma il suo taglio errato può portare alla formazione di beta-amiloide. Peptide beta-amiloide: provoca danni enormi in rapporto alle sue piccole dimensioni; quando diventa libero, cambia forma e si aggrega in lunghe fibrille; queste fibrille sono resistenti e formano placche dense all'interno dei neuroni. La graduale accumulazione di queste placche di amiloide insolubile fuori dal neurone, accompagnata dall'accumulo della proteina tau all'interno del neurone, porta all'insorgere della demenza perché il cervello perde lentamente la sua funzionalità. A causa delle alterazioni strutturali descritte, nell'AD si verifica la diminuzione di acetilcolina cerebrale perché si perdono i neuroni colinergici. L'ACH è il neurotrasmettitore legato al funzionamento dei circuiti della memoria e di altre capacità cognitive. In particolare, avviene a livello del nucleo basale di Meynert (telencefalo basale) le cui proiezioni colinergiche raggiungono diffusamente la corteccia cerebrale, l'ippocampo, l'amigdala, il talamo e anche il tronco (in condizioni fisiologiche). Ippocampo importante per la memoria: nel lobo temporale, sono due, localizzato medialmente. Disturbi cognitivi a insorgenza progressiva e perdita irreversibile delle funzioni cognitive. Ordine tipico: disturbi della memoria (dichiarativa, in particolare episodica), linguaggio, funzioni esecutive e prassia; presenti anche disturbi comportamentali, motivazionali e dell'umore (depressione); il paziente diventa totalmente dipendente anche per le funzioni di base. Malattia di Parkinson: malattia degenerativa con prevalenti disturbi del movimento; colpisce l'1% della popolazione maggiore a 65 anni; disturbo causato dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici nella sostanza nera; esordio graduale, spesso asimmetrico; la diagnosi è fondamentalmente clinica. Sintomatologia: - assenza o riduzione del movimento volontario - lentezza nei movimenti - instabilità posturale - rigidità muscolare - tremore a riposo Caratteristiche cliniche: - esordio graduale - decorso lentamente ingravescente - sintomi cognitivi: deficit esecutivi, memoria di lavoro, attenzione ridotta - depressione Il globo pallido è meno inibito dalla sostanza nera e quindi aumenta l'inibizione del globo pallido al talamo --> riduzione dell'eccitazione della corteccia a causa di una eccessiva inibizione talamica; la corteccia può pianificare i movimenti, ma sono lenti a iniziare e a proseguire: Degenerazione del circuito nigro-striale, dei neuroni dopoaminergici della substantia nigra che inviano gli assoni ai gangli della base: Terapia: L-dopa (precursore della dopamina); fa aumentare la sintesi di dopamina da parte delle cellule della substantia nigra. In un soggetto sano 1) La sostanza nera produce dopamina 2) La dopamina stimola il corpo striato (caudato+putamen) che facilita il movimento 3) Lo striato invia segnali al globo pallido interno 4) Il globo pallido interno inibisce moderatamente il talamo 5) Il talamo a sua volta eccita la corteccia motoria, che pianifica e comanda i movimenti In un soggetto con Parkinson 1) Nella sostanza nera la produzione di dopamina è ridotta a causa della degenerazione dei neuroni dopaminergici 2) La mancanza di dopamina porta a una minore stimolazione dello striato 3) Il globo pallido interno diventa ipereccitato e inibisce eccessivamente il talamo  4) Il talamo non può più eccitare correttamente la corteccia motoria e questo porta a difficoltà nei movimenti 5) EPILESSIA: condizione neurologica caratterizzata da un'attività cerebrale eccessiva ed anomala; interessa l'1% della popolazione; la frequenza delle crisi è variabile: da poche a settimana/mese a centinaia al giorno. La terapia farmacologica ha un'efficacia nel 70/80% dei casi. Il sintomo principale è la crisi epilettica (temporanea perdita di coscienza). In alcuni casi l’attacco epilettico si manifesta con delle convulsioni mentre altre volte è debole da catturare l’attenzione solo di amici e familiari più attenti. La crisi è confermata dalla elettroencelografia (EEG). La frequenza degli attacchi è variabile. L'epilessia può essere primaria ovvero rappresentare una malattia di per sè, oppure secondaria ad altre malattie (tumore, emorragie, traumi cranici); la diagnosi è basata su una valutazione clinica ed esami diagnostici (EEG ed RM); in EEG ci sono oscillazioni molto ampie. IPOTESI SU MECCANISMI NEURALI: si ritiene che le crisi riflettano un'alterazione dell'equilibrio tra processi neuronali eccitatori e inibitori. I possibili meccanismi sono modificazioni intrinseche delle proprietà neuronali, quindi aumentata trasmissione eccitatoria, deficit dei meccanismi inibitori o abnorme connettività fra i neuroni. Crisi epilettiche: popolazione neuronali contigue iniziano a scaricare in maniera sincrona (attivazione ipersincrona); la registrazione della attività elettrica dei singoli neuroni mostra una depolarizzazione di entità e durata eccessiva. Crisi: - focali: attività anomala si limita a un'area circoscritta della corteccia. La coscienza può essere mantenuta. La sintomatologia varia a seconda della sede: sintomi motori, sensitivi o cognitivi; origina da una zona della corteccia e si diffonde alle aree circostanti. - generalizzata: scarica elettrica coinvolge l'intera corteccia cerebrale. Improvvisa perdita di coscienza, con irrigidimento muscolare e poi comparsa di contrazioni ritmiche. Amnesia per l’episodio. Essa origina dal talamo e si propaga in tutto l’encefalo. I METODI DELLE NEUROSCIENZE COGNITIVE: - COMPORTAMENTALI - ELETTROFISIOLOGICI - BIOIMMAGINE I METODI ELETTROFISIOLOGICI: studiano i segnali bioelettrici negli esseri viventi; strumenti che misurano e controllano l'attività elettrica --> perché? il funzionamento del sistema nervoso (cervello) è strettamente legato alla sua attività elettrica: il linguaggio delle cellule neuronali è di tipo elettrico. I metodi elettrofisiologici sono utilizzati per comprendere il sistema nervoso dal livello cellulare a quello comportamentale. Questi metodi elettrofisiologici monitorano/registrano l'attività --> io do un compito, fornisco stimoli e questo permette di studiare un processo (riconoscimento facce, colori...etc.) che mi permette di andare a fare delle misurazioni di come il cervello cambia a seconda di questi stimoli e registro l'attività. Metodi: FISICA DELLE ONDE Frequenza e ampiezza sono inversamente correlate: le onde ad alta frequenza hanno bassa ampiezza e viceversa. Onde complesse possono essere scomposte in una somma di componenti sinusoidali FREQUENZA E AMPIEZZA Uguale frequenza, diversa ampiezza Tipicamente frequenza e ampiezza sono inversamente correlate: le onde ad alta frequenza hanno bassa ampiezza e viceversa: 2 segnali Elettroencefalografia (EEG): tecnica neurofisiologica non invasiva; permette di registrare l'attività elettrica cerebrale spontanea mediante elettrodi posti sul cuoio cappelluto (scalpo). Esso permette di registrare tramite elettrodi l'attività elettrica che deriva dalle interazioni neuronali. La rappresentazione grafica si chiama elettroencefalogramma e mostra i tracciati dei vari elettrodi = il voltaggio fluttuante di ciascun elettrodo: Elementi base: - elettrodi (montati sul cuoio cappelluto con gel elettroconduttore), collegati a un amplificatore per amplificare l'ampiezza del segnale (differenze di voltaggio); - Applicazione filtri (si riferisce al processo di eliminazione o riduzione dei segnali indesiderati dati da EEG registrati). - convertitore analogico-digitale (dispositivo che trasforma i segnali elettrici degli elettrodi, in segnali digitali che vengono poi memorizzati dai dispositivi). - dispositivo di registrazione (elettroencefalografo). Sul monitor si osserva un’attività elettrica continua per ogni elettrodo. È possibile utilizzare cuffie preclabate, in cui gli elettrodi sono posizionati in modo fisso in una calotta di tessuto (da 12 a 256 elettrodi). Nelle registrazioni di routine clinica ospedaliera (esempio epilessia) vengono tipicamente usati 19/21 elettrodi. - Posizione standard degli elettrodi (sistema internazionale 10-20)  - F (frontale), t (temporale), p (parietale), o (occipitale), c (centrale) --> posizione degli elettrodi rispetto ai 4 lobi + centrale - Z = posizione mediana - I numeri pari sono a destra e i numeri dispari a sinistra - Esempio: F3 --> elettrodo frontale sinistra L’EEG registra l’attività, in particolare la differenza di potenziale, tra due aree dello scalpo, ovvero tra due elettrodi: tipicamente un elettrodo attivo e uno di riferimento elettricamente neutro (es. Osso mastoide o lobo dell’orecchio) - registrazione unipolari. Si può anche avere una registrazione bipolare e si calcola la differenza tra le attività dei due elettrodi. La registrazione ottenuta da ciascun elettrodo riflette l’attività elettrica della regione sottostante; ogni registrazione riflette l’attività corticale sincrona di 6 cm2 --> registrazione continua dell’attività globale del cervello. Cosa genera le fluttuazioni nell’EEG? L’EEG misura il flusso di correnti generato dall’attività di un numero elevato di neuroni. L' EEG riflette l’attività dei potenziali post-sinaptici eccitatori e inibitori; questi potenziali (o differenze di potenziale) si osservano come una transitoria depolarizzazione o iperpolarizzazione (non portano necessariamente a potenziali d’azione) causate dalla continua trasmissione dei segnali nervosi; (L'ampiezza della variazione del potenziale di membrana viene graduata in funzione dell’intensità dello stimolo che l’ha generata: uno stimolo debole produce un piccolo cambiamento del potenziale di membrana, mentre uno stimolo più intenso provoca una variazione del potenziale di membrana di maggiore ampiezza); Questi potenziali hanno una durata abbastanza lunga (15/20 ms) e quindi possono essere sommati, sebbene il voltaggio sia basso; l’EEG non registra i potenziali d’azione perché sono troppo brevi (1ms) e raramente sincroni in assoni limitrofi; l’attività che si registra è generata principalmente dai neuroni piramidali della corteccia: ¾ dei neuroni corticali, eccitatori, utilizzano glutammato; sono orientati verticalmente, disposti in parallelo con i dendriti apicali verso la superficie. I neuroni piramidali ricevono impulsi da migliaia di neuroni afferenti. Questi impulsi portano a una modifica del potenziale post-sinaptico (differenza di potenziale) e creano una corrente (extra cellulare). B: il rilascio di un neurotrasmettitore causa una depolarizzazione locale che rende la porzione dendritica più positiva rispetto al soma, che continua ad essere più negativo. C) si crea una differenza di potenziale e un flusso di corrente elettrica. Il potenziale post-sinaptico si diffonde passivamente (decrescendo) e genera un flusso di corrente --> questa differenza di potenziale è misurabile in superficie. Se le afferenze scaricano a intervalli irregolari, l’attività rilevata dall’elettrodo ha un’ampiezza piccola, mentre se le afferenze scaricano in modo ravvicinato l’EEG avrà un’ampiezza maggiore. Il contributo di ciascun neurone è minimo e il segnale deve passare diversi strati prima di arrivare all’elettrodo: sono necessari migliaia di neuroni, che si attivano contemporaneamente, perché il segnale EEG possa essere rilevato. L'EEG ha una bassa risoluzione spaziale (capacità di localizzare la sorgente del potenziale) di 6/10 cm, perché le correnti ioniche vengono fortemente attenuate nell’attraversare i diversi strati di tessuto (osso e scalpo) e il segnale può essere distorto. La risoluzione temporale invece è ottima, nell’ordine dei millisecondi (ogni millisecondo si registra il segnale). Un tracciato EEG normale è costituito da un insieme di ritmi a frequenze differenti nella banda da 0 a 70Hz. Perché l’EEG è utile? Perché l’EEG riflette stati comportamentali specifici; uno stato comportamentale specifico è associato a tracciati EEG specifici con una forma diversa, costante e prevedibile. Ritmi cerebrali registrati con EEG: caratterizzati da ampiezza (si misura in voltaggio) e frequenza (si misura in hertz); passando dallo stato di veglia attiva allo stato di sonno e coma, le onde EEG diventano sempre più ampie e meno frequenti; la frequenza diminuisce al diminuire dell’attività. I ritmi EEG sono correlati agli stati comportamentali: Applicazioni cliniche dell’EEG: ruolo essenziale nella diagnosi dell’epilessia, usato anche nel monitoraggio di pazienti sottoposti a intervento neurochirurgico: EEG nell’epilessia Epilessia: caratterizzata da un’attività cerebrale eccessiva e anomala; i neuroni scaricano in maniera sincrona come mai accade durante la veglia --> oscillazioni ampie: - Crisi generalizzata A: coinvolge l’intera corteccia cerebrale (origina dal talamo e si propaga in tutto l’encefalo) - Crisi focale B: area circoscritta della corteccia (origina da una zona della corteccia e di diffonde alle aree circostanti). Tracciato EEG durante una crisi di assenza Crisi generalizzate a bassa frequenza (3hz), durano 10/20 sec; onde generalizzate su tutto lo scalpo, ampio voltaggio (sono alte nel tracciato), pattern regolare (onde seguono un ritmo costante) e ritmico con oscillazioni punta-onda; durante l’infanzia perdita di coscienza. Oltre allo studio dell’epilessia, l’EEG può essere utilizzato anche per valutare episodi di perdita di coscienza, studiare i disturbi del sonno e valutare patologie cerebrovascolari. Durata esame EEG: la durata dell’esame è variabile, cambia a seconda dello scopo: - Circa 30/60 minuti (compreso il montaggio) per patologie cerebrovascolari - Un'intera notte se lo scopo è lo studio del sonno - Un'intera settimana se lo scopo è registrare crisi epilettiche (o comunque finché non se ne registrano diverse) Vantaggi: - Indolore, non invasiva - Ottima risoluzione temporale  - Economica e veloce - Adatta per studiare gli stati fisiologici (es. Arousal, stati del sonno, diagnosi di morte cerebrale); non ci dice cosa una persona pensa, ma se una persona pensa. Limiti: - Risoluzione spaziale scarsa --> uso localizzatori molto limitato - Tecnica non specifica per indagare le funzioni cognitive - Uso limitato in campo neuropsicologico Potenziali evento-relati (ERP) Come l’EEG, gli ERP vengono registrati con elettrodi di superficie; EEG: attività elettrica spontanea. ERP: derivano dal segnale EEG e fanno seguito ad un evento --> risposte evocate da un evento esterno, come la comparsa di uno stimolo. Gli ERP sono estratti dell’EEG: sono rappresentati sotto forma di onde (variazioni di voltaggio nel tempo) e consistono in una serie di deflessioni positive e negative; i potenziali evocati riflettono l’attività sincrona di un ampio numero di neuroni che rispondono alla presentazione di uno stimolo e lo elaborano. Gli ERP sono estratti dell’EEG, facendo la media di numerose registrazioni (averaging) correlate con un evento; hanno un’ampiezza molto ridotta. Con l’EEG abbiamo variazioni del potenziale elettrico registrate sullo scalpo con ampiezza da –100 a +100 mV. ERP: risposte cerebrali di pochi mV ovvero più piccole del segnale grezzo EEG, “legate al tempo” (time-locked) allo stimolo; la registrazione degli ERP comincia circa 100 ms prima e termina circa 1000 msec dopo la presentazione dello stimolo. ERP: sono costituiti da oscillazioni del potenziale elettrico (osservabili per ciascun elettrodo); hanno una forma d’onda caratterizzata da una serie di deflessioni positive o negative, definite componenti. Da ciascun elettrodo si registrano diversi tracciati (onde); ciascuno rappresenta una condizione sperimentale (es. Violazione sintattica). Caratteristiche degli ERP: - Onde: variazioni di voltaggio nel tempo - Polarità dell’onda (N=negativo, P=positivo) - Topografia cioè la posizione sullo scalpo (F,P,O,T) - Latenza dell’onda (ovvero il tempo in cui quest’onda appare dopo la comparsa dello stimolo), misurata dall’inizio dello stimolo indicata con un numero (1=100 ms): minore è l’intervallo, più precoce è lo stadio di elaborazione di una certa informazione. - Ampiezza: è misurata in microvolt --> grado di attivazione neuronale sincrona. Maggiore è l’ampiezza, maggiore è il numero dei neuroni coinvolti nell’elaborazione dello stimolo a un certo stadio. Ciascuna componente (P1,N1 o N2) viene considerata il risultato della generazione di potenziali post-sinaptici sincroni di un gruppo di neuroni corticali, in grado di generare una differenza di potenziale sufficientemente ampia da essere registrata in superficie. Le componenti (picchi positivi e negativi) si presentano nei momenti di elevata attività, quando si osserva una grossa differenza di potenziale. I picchi positivi e negativi non hanno un chiaro significato funzionale: P e N indicano che c’è attività in quella finestra temporale, nell’area sottostante l’elettrodo (o gli elettrodi) non possiamo interpretare la positività e negatività. Le componenti rappresentano l’attività neurale associata all’elaborazione degli stimoli, ovvero sono riconducibili ai vari stadi del processamento dell’informazione. Gli ERP riflettono: - Processi sensoriali evocati dalle caratteristiche fisiche dello stimolo (e. Luminanza dello stimolo visivo, o l’intensità dello stimolo uditivo) - Processi cognitivi (es. Prestare attenzione a una posizione spaziale, elaborazione semantica) Le componenti ERP Componenti Esogene-precoci —> entro 10ms dallo stimolo; le onde I-VI rappresentano l’attività evocata nelle vie più periferiche (esempio per suoni nervo acustico e tronco); dipendono dalle caratteristiche fisiche dello stimolo; sono generate automaticamente, non sono influenzate dallo stato psicologico; modificazioni degli ERP precoci sono segno di patologia nervosa. Componenti endogene –tardive --> dopo i 100 ms dallo stimolo; legate ai processi di elaborazione del soggetto. Con gli ERP è possibile fare un confronto tra due o più condizioni per vedere quando vengono elaborati i diversi stimoli (che differenze ci sono). Es. Presentazione di parole singole a diverse frequenze lessicali --> lettura. Es. Stimolo in bianco e nero vs stimolo a colori; Es riconoscimento visivo di parole (es tavolo) vs stringhe di lettere (shajn). Quando registriamo le onde EEG/ERP possiamo osservare questo tipo di tracciati da 4 diversi elettrodi: possiamo immaginare che il potenziale sia generato in una zona circoscritta (aree concentriche); quando l'elettrodo è localizzato in una posizione corrispondente alla sorgente elettrica, si avrà un'oscillazione molto ampia; più ci si allontana dal potenziale, più l’ampiezza diminuisce (c’è un’attenuazione dell’ampiezza). Componenti principali: le componenti sono diverse a seconda della modalità (visiva, uditiva, tattile); per ciascuna modalità, gli ERP hanno componenti tipiche (esempio P100 oppure N400 con una specifica latenza, ampiezza, sequenza e topografia) ERP visivi P100 --> picco che si osserva dopo la presentazione di uno stimolo (oggetto, parola, colore) N150 --> picco specifico per il tipo di stimolo visivo (cambia per oggetto vs parola) P200 --> indica un’ulteriore elaborazione associata a processi attentivi e di MBT. La localizzazione delle componenti permette di identificare le aree corticali più attive in seguito alla presentazione dello stimolo. -ERP uditivi P100 e N100 --> prime fasi di elaborazione di uno stimolo uditivo a livello corticale, in particolare elaborazione attentiva. P300 --> evocata quando il soggetto deve compiere operazioni mentali, ad esempio, identificare stimoli rari (nuovi) vs frequenti N400 --> onda negativa evocata da stimoli verbali inattesi e semanticamente incongruenti; ad esempio “oggi ho mangiato un panino buonissimo” vs “oggi ho mangiato un temperino buonissimo” Rilevanza degli ERP negli studi di neuroscienze cognitive - in soggetti sani: comprendere come le funzioni cognitive sono correlate all'attività cerebrale; - in pazienti cerebrolesi: studiare le malattie neurologiche come le demenze o i deficit neuropsicologici in pazienti con lesioni focali come ad esempio le agnosie. Criteri di anormalità: assenza di componenti, aumento delle latenze, anomalie di ampiezza. Esempio: esperimento in pazienti con decadimento cognitivo affetti dalla malattia di Alzheimer, la componente P300 mostra un aumento di latenza --> tempi di elaborazione anormali. Limiti e vantaggi degli ERP VANTAGGI: - non invasiva, indolore; - è utile per studiare le funzioni cognitive; - ottima risoluzione temporale; - economica e veloce. SVANTAGGI: - risoluzione spaziale scarsa; - difficile distinguere le varie componenti; - l'attività può essere associata al compito, ma non essenziale; CONFRONTO EEG VS ERP EEG: esame condotto in stato di riposo; utile a valutare lo stato generale di attività cerebrale; inutile per lo studio delle funzioni cognitive specifiche. ERP: esame che misura l'attività elettrica cerebrale associata a uno stimolo (o alla produzione di risposte; utile per lo studio delle funzioni cognitive come linguaggio o attenzione; la durata dell’esame corrisponde a quella di un esperimento, ovvero circa 1h. Magnetoencefalogramma (MEG) Tecnica neurofisiologica non invasiva per lo studio delle funzioni cerebrali; registra i campi magnetici generati dall'attività elettrica del cervello (dai potenziali sinaptici dei neuroni piramidali corticali); utile per studiare l'attività cerebrale spontanea ed evocata (come EEG e ERP); macchina molto complessa. Origine del segnale MEG La corrente elettrica associata all'attività sinaptica produce piccoli campi magnetici, quindi misura i campi magnetici prodotti dall’attività elettrica del cervello. La MEG misura i campi magnetici generati da correnti ioniche parallele alla superficie del cranio (flusso magnetico tangenziale allo scalpo); questi flussi magnetici subiscono una minima distorsione dai diversi strati tra corteccia e sensori (meningi, osso, pelle): per questo la risoluzione spaziale è buona. La MEG può essere usata in modo simile all'ERP/EEG, ovvero può essere utilizzata per studiare: - l'attività cerebrale spontanea - l'attività correlata ad uno stimolo: i tracciati MEG possono essere registrati tante volte in risposta ad un evento e possono essere mediati tra loro per ottenere campi correlati ad eventi (come i potenziali correlati ad eventi --> ERP) → ERF. Campi correlati ad eventi (ERF) --> sono prodotti da uno stimolo. Ogni tracciato mostra il segnale magnetico registrato da una serie di sensori. Squid: sensori capaci di rilevare i deboli campi magnetici del cervello, il segnale viene poi trasformato in segnale elettrico. Post-processing (post-elaborazione dei dati): 1) Filtraggio spazio-temporale (rimuove i rumori ambientali e altri segnali indesiderati che contaminano i dati MEG; consente di migliorare la qualità del segnale)  2) Rimozione di artefatti (Gli artefatti possono includere movimenti del soggetto, attività muscolare, battito cardiaco e altre fonti di rumore non correlate all'attività cerebrale) 3) Creazione di un modello matematico che descriva la modalità di propagazione del segnale dal cervello ai sensori (descrive come i segnali magnetici si propagano dal cervello ai sensori MEG; Tali modelli includono fattori come la conduttività dei tessuti cerebrali e la posizione dei sensori). 4) Localizzazione delle sorgenti dell’attività elettrica (per identificare le regioni cerebrali che hanno generato i segnali osservati) 5) Co-registrazione delle immagini MEG con immagini strutturali (RM) Applicazioni tecniche alla MEG - nei pazienti con epilessia, studio di localizzazione dei generatori di attività epilettica (la MEG è utilizzata per identificare le aree cerebrali che generano le crisi epilettiche). - identificazione delle aree eloquenti (ovvero importanti per le funzioni cognitive) rispetto alla lesione --> mappaggio pre-chirurgico dell’area motoria primaria, della corteccia sensoriale, della corteccia uditiva primaria, della corteccia visiva primaria e delle aree del linguaggio. Registrazione singole cellule (single- cell recording) Metodo invasivo - permette di rilevare l'attività di singoli neuroni e di descrivere le caratteristiche di risposta; Si inserisce un sottile elettrodo nel cervello (nella corteccia o strutture più profonde del cervello) per misurare le variazioni dell'attività elettrica della cellula; si può registrare anche l'attività di un piccolo gruppo di cellule e con speciali algoritmi si differenzia l’attività dei singoli neuroni. La registrazione di solito avviene a livello extra cellulare (elettrodo localizzato all’esterno del neurone); in questo modo però è più probabile che la punta registri l’attività di un piccolo gruppo di cellule, e non di una singola cellula, quindi degli algoritmi vengono applicati per isolare e differenziare i contributi dei singoli neuroni. Il modo più sicuro sarebbe a livello intracellulare, ma la procedura è difficile e spesso perforare la membrana danneggia la cellula. Scopo: capire quali manipolazioni sperimentali (stimoli) producono un cambiamento nella risposta del neurone. Il neurone risponde a uno stimolo presentato in una specifica regione dello spazio chiamata campo recettivo; il campo recettivo di un neurone è quella regione dello spazio (campo visivo) in cui, se viene presentato uno stimolo, il neurone risponde. I ricercatori spesso ottengono registrazioni da una singola cellula di un ammasso o cluster di neuroni in un’area target di interesse; i dati sono rappresentati nella matrice di punti (raster plot), poi si sommano i dati che vengono presentati sotto forma di grafico a barre chiamato istogramma dell’attività relativa a ciascuno stimolo. Una cellula non è sensibile a tutti gli stimoli visivi; i parametri dello stimolo sono diversi, come colore, forma o se sono in movimento o meno; un fattore importante è la posizione dello stimolo; infatti tutte le cellule sensibili a stimoli visivi rispondono solo agli stimoli che appaiono in una regione limitata dello spazio, indicata con l’espressione campo recettivo; le cellule danno origine alle mappe retinotopiche, in cui ogni cellula all’interno della mappa è correlata con la posizione dello stimolo nello spazio. Si sviluppò poi la registrazione multicellulare → registrazione dell’attività tra più neuroni (più di 400 cellule simultaneamente). Elettrocorticografia (ECoG) - elettrocorticogramma Metodo invasivo - tecnica simile all'EEG perché registra l'attività elettrica, ma direttamente dalla superficie del cervello, sotto le meningi (non dallo scalpo) e l’attività di popolazioni di neuroni viene registrata per un periodo di tempo sostenuto; il segnale è molto pulito (non è distorto); è utile durante gli interventi chirurgici per monitorare l'attività cerebrale (e identificare eventuali anormalità). I chirurghi posizionano gli elettrodi nella procedura chirurgica iniziale e vengono lasciati in posizione per una settimana, permettendo di monitorare l’attività del cervello per identificare posizione e frequenza di attività cerebrale anormale, come le crisi epilettiche; vengono poi rimossi e viene eseguita l’operazione correttiva; i ricercatori sono in grado di stimolare il cervello usando gli elettrodi, utilizzandoli per mappare e localizzare funzioni neurologiche corticali e sottocorticali, come quelle motorie o linguistiche. LIMITI - molto invasiva (limitata ad animali – aspetti etici) - nell'uomo limitata ad un'area cerebrale VANTAGGI - misura diretta dell'attività neuronale; - eccellente risoluzione spaziale e temporale (perché gli elettrodi sono in contatto direttamente con il cervello). - molto specifica. Elettrocorticogramma → prodotto dell’elettrocorticografia - registrazione della variazione temporale dei segnali dagli elettrodi; rappresenta i segnali fisiologici in termini di frequenza e ampiezza (power) in base al tempo. Si suddivide la frequenza o spazio spettrale in bande (delta, teta, alfa, beta, gamma e gamma alto); nonostante ciò non si assume che i neuroni oscillino a queste frequenze. METODI DI STIMOLAZIONE 1) stimolazione elettrica intracranica 2) stimolazione cerebrale profonda (DBS) 3) stimolazione magnetica transcranica (TMS) 1) STIMOLAZIONE ELETTRICA INTRACRANICA --> invasiva Utilizzata clinicamente per il trattamento dell'epilessia; vengono applicate delle correnti elettriche al cervello in pazienti sottoposti a intervento chirurgico; il paziente era sveglio in sala operatoria e comunicava al chirurgo le sue sensazioni; Inventata da Penfield (gli interessava capire la stimolazione di una certa area a che cosa portasse). Quando la stimolazione dell'area epilettogena portava a una crisi, l'area veniva delimitata e asportata; questa stimolazione crea una lesione transitoria e reversibile; una stimolazione provoca l'attivazione di neuroni e innesca un comportamento, ad esempio, la stimolazione dell’area motoria della mano provoca il movimento della mano --> indica cosa fanno quei neuroni normalmente. Le cortecce motoria e sensoriale contengono una mappa del corpo: le regioni sono associate a specifiche parti del corpo; Penfield scopre che più fine e specifico è il movimento o sensibilità, più ampia è la sua rappresentazione corticale. Stimolazione elettrica per il mappaggio corticale: si applicano deboli correnti elettriche direttamente sulla superficie corticale (sotto la dura); il paziente può essere sveglio o addormentato: -sveglio per mappaggio aree del linguaggio (risponde a domande) -addormentato per mappaggio motorio: si registrano le risposte motorie con l’elettromiografia (EMG). La stimolazione viene effettuata con: - Una stimolazione bipolare: si applica una corrente che arriva a un max di 10 mA - Una piattina- strip di elettrodi con 4 contatti (fino a un massimo di 25 mA) LIMITI - tecnica invasiva (limitata ad animali e pazienti chirurgici); - le regioni che si possono stimolare sono poche. VANTAGGI -fornisce perturbazioni neurali specifiche -indica che una regione è essenziale per un compito 2) STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA (deep brain stimulation) Implica una procedura chirurgica in cui vengono impiantati elettrodi in regioni specifiche per periodi prolungati al fine di modulare l’attività neuronale; tecnica invasiva. L’applicazione più comune è il trattamento del morbo di Parkinson (disfunzione dei gangli della base, curabile con farmaco ma l’efficacia del farmaco può cambiare nel tempo e portare effetti collaterali; in questo caso i chirurghi possono impiantare elettrodi nella sottocorteccia, solitamente il nucleo subtalamico dei gangli della base). Impianto in profondità di elettrodi per la produzione continua di segnali elettrici che innescano un'attività neuronale; si inserisce un elettrodo nella regione target (es. globo pallido o nucleo subtalamico che stimola la sostanza nera); l'elettrodo è collegato a un generatore di impulsi sottocute vicino alla clavicola. Corrente ad alta frequenza attraverso l'elettrodo: la stimolazione altera l'attività nella regione target e in tutto il circuito. Gli impulsi elettrici portano a una diminuzione dei sintomi; non sono chiari i meccanismi ma la stimolazione altera le interazioni tra i neuroni. Applicazioni cliniche: Disturbi del movimento:  - Malattia di Parkinson (solo alcuni pazienti 10%) con movimenti involontari anormali, non più curabili con i farmaci; da 20 anni. - Distonia (contrazioni muscolari involontarie e torsione degli arti) Altri disturbi: - Dolore cronico - Disturbo ossessivo- compulsivo - Coma - Disturbo da stress post-traumatico 3) STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANICA (TMS) Tecnica di stimolazione (non invasiva) elettromagnetica della corteccia di neuro modulazione; 1) una bobina elettromagnetica viene posizionata sullo scalpo ed è collegata a condensatori elettrici che, una volta avviati, inviano una forte corrente elettrica alla bobina. 2) impulso elettrico --> induce un campo elettromagnetico –> induce una corrente elettrica nel tessuto cerebrale dei neuroni - questa corrente porta i neuroni a generare impulsi (potenziali d'azione). La TMS induce una modificazione temporanea del comportamento. Il campo magnetico attraversa lo scalpo e induce una corrente elettrica che porta i neuroni a generare impulsi; Infatti, l'impulso TMS provoca una rapida depolarizzazione sopra la soglia dei neuroni, inducendo dei potenziali d'azione. Esempio --> bobina TMS su area motoria della mano e la mano si contrae per un'attivazione dei muscoli delle dita, in modo involontario. La TMS altera transitoriamente l'attività neurale in un'area sferica di circa 1-2 cm3 (a seconda del coil); è possibile influenzare i neuroni che si trovano a una profondità di circa 2,5 cm sotto la superficie del coil; quindi, è possibile stimolare solo la parte più superficiale della corteccia. La TMS va a stimolare un'area superficiale, non sottocorticali! - Stimolazione a singolo impulso - Stimolazione ripetitiva (rTMS) che ha più impulsi per ogni stimolazione e produce effetti più duraturi - Stimolazione continua (rTMS) rTMS: - a bassa frequenza (minore di 5hz) --> effetto inibitorio - interferenza; deprime l'attività cerebrale in modo transitorio, crea un rumore neuronale che interferisce con la normale elaborazione degli stimoli; ad esempio, negli ictus la rTMS riduce l'eccitabilità dell'emisfero sano; associata a riabilitazione, permette all'emisfero danneggiato di recuperare. - ad alta frequenza (maggiore di 5 hz) --> effetti facilitatori- eccitatori ad esempio, la TMS applicata sulle aree motorie provoca movimenti involontari La TMS applicata sull’area visiva provoca la comparsa di fosfeni (flash) (se l’intervallo tra gli impulsi è molto breve o molto lungo si ottiene inibizione) La TMS è utile per studiare le funzioni cognitive perché un approccio causale (causa effetto) --> eroga un impulso in una certa area che produce un certo comportamento; la TMS può fornire informazioni su dove e quando avviene un certo processo; infatti, la TS interagisce transitoriamente con l'area stimolata, modificando l'attività di quell'area e consentendo così di valutare la sua funzione. Usata in ambito clinico: - ad esempio, come strumento di trattamento di disturbi come ictus, depressione, emicrania. Usata in ricerca come strumento di indagine per: - studi di linguaggio, studi motori e studi della visione o immaginazione. LIMITI - solo corteccia - aree superficiali; - stimola aree contigue all'area bersaglio; - rischi (mal di testa, attacco epilettico, fastidio locale) VANTAGGI - stessi vantaggi delle lesioni dirette, ma non è invasiva (può stabilire una relazione causale tra area e funzione); - ottima risoluzione temporale (nell'ordine di ms); - buona risoluzione spaziale (si può arrivare a 2cm con certi coil); - i soggetti sono i soggetti di controllo di loro stessi. Stimolazione transcranica in corrente continua (tDCS) Non invasivo - procedura di stimolazione cerebrale che eroga una corrente costante e a bassa intensità al cervello tramite elettrodi posizionati sullo scalpo. La tDCS invia una corrente tra due piccoli elettrodi, uno anodo e uno catodo, appoggiati sul cuoio cappelluto; i neuroni al di sotto dell’anodo sono depolarizzati (eccitabilità elevata da poter produrre un potenziale d’azione quando si verifica uno stimolo o un movimento); i neuroni sotto il catodo sono iperpolarizzati, lontani dalla soglia, con una minore probabilità di scarica. VANTAGGI: - Eccitare o inibire un’area neurale target a seconda della polarità corrente - Benefici per pazienti con ictus o dolore cronico (effetti di breve durata, fino a 1 ora dopo la stimolazione) LIMITI: - Scarsa risoluzione spaziale Stimolazione transcranica a corrente alternata (tACS) Non invasivo - nuova procedura in cui la corrente elettrica oscilla anzichè rimanere costante come nella tDCS. Si è dimostrato come diverse oscillazioni del cervello siano associate a diverse funzioni cognitive. Stimolazione transcranica con campo magnetico statico (tSMS) Non invasivo - utilizza forti magneti per creare campi magnetici che perturbano l’attività elettrica e in modo simile alla TMS altera temporaneamente il funzionamento corticale. Tecnica economica e non produce effetti collaterali. Stimolazione transcranica a ultrasuoni focalizzati (tFUS) Non invasiva - permettono un miglioramento nella risoluzione spaziale e la possibilità di raggiungere strutture bersaglio più profonde; impiega segnali a ultrasuoni di bassa intensità e frequenza, che aumentano l’attività dei canali voltaggio-dipendenti di sodio e calcio, dando origine a potenziali d’azione; produce effetti focali limitati a un’area di 5mm. I METODI DELLE NEUROSCIENZE COGNITIVE 1) COMPORTAMENTALI 2) ELETTROFISIOLOGICI 3) BIOIMMAGINE 3)I METODI DI BIOIMMAGINE Gli esami di bioimmagine (imaging o neuroimaging) forniscono informazioni anatomiche relative alla struttura dei tessuti o informazioni funzionali relative alla funzionalità di quel tessuto. I dati imaging possono essere combinati a dati clinici o neuropsicologici, e questo consente una correlazione anatomo-clinica. I METODI DI BIOIMMAGINE TECNICHE STRUTTURALI: - TAC (o TC) - RISONANZA MAGNETICA (RM) TECNICHE FUNZIONALI: - RISONANZA MAGNETICA FUNZIONALE (fMRI) - TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI (PET) Ogni tecnica fornisce delle informazioni visive specifiche; l'approccio integrato permette di avere una visione più completa della struttura - funzione. Tac e RM anatomica forniscono immagini anatomiche relative alla struttura del cervello. Le tecniche di neuroimaging utilizzare radiazioni elettromagnetiche. Spettro elettromagnetico Insieme di tutte le possibili frequenze della radiazione elettromagnetica; le radiazioni elettromagnetiche sono oscillazioni del campo elettrico e magnetico. Utilizzate in modo pervasivo nella quotidianità (TV, cellulare, satellite, forno a microonde); nella banda tra 0 e 300 GHz cadono le frequenze dei segnali degli apparecchi che più usiamo. Caratteristica cruciale: la frequenza Fisica delle onde Ampiezza: variazione picco-picco Frequenza: numero cicli al secondo Lunghezza d’onda: distanza tra due massimi o minimi: La luce visibile all'uomo (spettro visibile) è costituita da radiazioni elettromagnetiche con una lunghezza d'onda compresa tra i 400 e i 700 nm Frequenze comprese tra 38 x 10(13)hz e 79 x 10(13) Hz Le radiazioni elettromagnetiche hanno effetti diversi sui tessuti biologici: - radiazioni non ionizzanti (bassa frequenza): bassa intensità e minore energia e sono poco dannose per gli esseri viventi - producono effetti termici. - radiazioni ionizzanti (dell'ultravioletto) hanno un'energia sufficiente per rompere i legami molecolari delle cellule e indurre mutazioni genetiche --> producono danni biologici. Non ionizzanti: producono effetti termici. Ionizzanti: possono trasformare un atomo neutro in uno ione (atomo con carica elettrica). Le radiazioni ionizzanti sono molto usate in campo medico ad esempio: - tac - angiografia cerebrale (tecnica utilizzata per visualizzare i vasi sanguigni; viene introdotto un mezzo di contrasto nel sistema circolatorio attraverso un catetere e vengono ottenute poi immagini ricavate da raggi X). - radioterapia trattamento tumori (si utilizzano le radiazioni gamma per rompere le catene del DNA delle cellule tumorali. Si concentra la radiazione su un tessuto specifico, preservando il tessuto sano circostante. PRINCIPIO DI BASE COMUNE ALLE METODICHE CHE UTILIZZANO IMMAGINI - sistema sorgente (emissione di radiazioni) - organo bersaglio (tessuto da visualizzare come il cervello, che assorbe radiazioni); - sistema di detezione (rilevatore che misura il grado di assorbimento) - sistema di trasduzione (trasformazione di una matrice di numeri in immagini). TAC (TOMOGRAFIA ASSIALE COMPUTERIZZATA O ANCHE TC) Prima metodica diagnostica (per consentire l’osservazione del cervello in vivo), sviluppata da Cormack e Hounsfield intorno agli anni 70; utilizza i raggi X (radiazioni ionizzanti) ed è basata sul fatto che l'osso, la sostanza grigia, la sostanza bianca e il liquor hanno diverse densità e un diverso assorbimento delle radiazioni X; fornisce informazioni poco dettagliate. Fornisce informazioni su osso e tessuti molli (sostanza grigia e bianca); se un tessuto assorbe molto i raggi X (quindi ne lascia passare poco) appare chiaro: se un tessuto assorbe poco i raggi X (ne lascia passare molti) appare scuro. Un generatore di raggi X ruota intorno alla testa; I rilevatori misurano l’intensità dei raggi trasmessi (grado di assorbimento); La rilevazione è ripetuta per diverse angolazioni; I dati vengono elaborati attraverso algoritmi specifici; I dati vengono convertiti in immagini attraverso un sistema di trasduzione: le differenze di assorbimento di raggi X dei vari tessuti sono riprodotte in scala di grigio --> capacità di assorbire raggi X. Il termine assiale deriva dal fatto che inizialmente le fette erano acquisite solo sul piano assiale; invece ora è possibile ricostruire anche sugli altri piani e avere una immagine in 3D (prima TAC ora TC). Osso = bianco; Sostanza grigia e bianca = grigia; Liquor = nero; il sangue uscito dai vasi appare bianco in fase acuta (iper-intensità) per poi diventare ipotenso in fase cronica per necrosi del tessuto. TC: bassa definizione delle strutture, ovvero bassa capacità di distinzione. VANTAGGI - più veloce della risonanza magnetica; - da informazioni strutturali come le anomalie; - molto utile nell'acuto es. pronto soccorso per effetti di trauma cranico (fratture) ed eventi emorragici (a partire da 12/24 ore dall'evento); - utilizzata quando non può essere usata la RM (es. pazienti con impianti metallici). SVANTAGGI - risoluzione spaziale ridotta - utilizza raggi X che alla lunga sono dannosi. RISONANZA MAGNETICA (RM o MRI) Arriva in Italia negli anni 1990; Utilizza un campo magnetico e radiofrequenze non ionizzanti (bassa frequenza); Fornisce informazioni dettagliate dei tessuti molli --> distingue bene la sostanza grigia dalla sostanza bianca; è versatile (si possono ottenere diversi tipi di immagini), può utilizzare un mezzo di contrasto (un fluido iniettato per via endovenosa) per migliorare il contrasto dell'immagine e quindi il valore diagnostico. MAGNETE: genera un campo magnetico statico. BOBINA: sistema di emissione e ricezione; genera degli impulsi di radiofrequenza (che forniscono energia agli atomi dei tessuti) e riceve segnali provenienti dal tessuto corporeo (onde a radiofrequenza in uscita), funzionando come un’antenna ricevente. La risonanza è basata sull’atomo di idrogeno (H); l’atomo di idrogeno è molto abbondante nel nostro corpo (e anche nel cervello) perché costituisce la molecola d’acqua. H2O = molecola d’acqua H = atomo composto da un protone (nel nucleo) e un elettrone; il protone ha una carica elettrica positiva e gira intorno a sé stesso (ha uno spin): questo genera un campo magnetico e rende il protone un piccolo magnete orientato casualmente. --> il segnale di RM è basato sull’atomo di H presente nel tessuto cerebrale. In presenza di un campo magnetico, gli atomi di idrogeno (protone) rispondono come l’ago di una bussola ovvero si allineano parallelamente al campo e si crea una magnetizzazione longitudinale; Quando si applica un impulso di radiofrequenza perpendicolare al campo magnetico (90 gradi), gli atomi assorbono energia e l’asse del loro campo magnetico si inclina. Al cessare dell’impulso di RF, gli atomi di idrogeno tornano al loro riallineamento originale (effetto di rimbalzo); Gli atomi di H emettono (rilasciano) l’energia assorbita sotto forma di segnale magnetico, che viene registrato dai detettori; La fase di rilascio dell’energia viene definita rilassamento; L’impulso viene ripetuto molte volte (sequenza di impulsi). I segnali magnetici emessi vengono elaborati per creare un’immagine. --> l’immagine ricostruita non è altro che una mappa del contenuto di idrogeno dei tessuti che riflette il contenuto d’acqua; Tessuti diversi (liquor, sostanza grigia e sostanza bianca) hanno tassi diversi di rilassamento, ovvero di liberazione dell’energia e quindi hanno diverse intensità di segnale --> questo permette di avere un contrasto tissutale (concetto base della RM). In questa fase di rilassamento è possibile distinguere due tempi, T1 e T2: rappresentano il tempo impiegato dai protoni per tornare allo stato di equilibrio; questi tempi dipendono dal tipo di tessuto, ovvero cambiano a seconda che i protoni siano circondati da grassi, liquido cerebrospinale, sostanza bianca etc. Il segnale di RM riflette le differenze dei tempi di rilassamento dei diversi tessuti (liquor, sostanza bianca e grigia) e queste differenze vengono tradotte nell’immagine con diverse tonalità di grigio; il segnale proveniente da ciascuna piccola area del cervello viene tradotto in un tono di grigio sull’immagine. - Allo stato normale, l’orientamento dei protoni ruotanti è distribuito in modo casuale - L'esposizione al campo magnetico dello scanner per la MRI allinea l’orientamento dei protoni - Quando viene applicato un impulso di frequenze radio, gli assi dei protoni si spostano in modo prevedibile mentre i protoni entrano in uno stato di elevata energia - Quando l’impulso viene spento, i protoni rilasciano la loro energia mentre tornano a orientarsi nella direzione del campo magnetico La RM può fornire diversi tipi di immagine; In estrema sintesi: MRI opera nel principio che gli atomi di idrogeno nel cervello sono suscettibili all’eccitazione nel campo magnetico e, al momento del rilassamento, rilasciano un ammontare di energia che è convertita in immagini del tessuto del cervello! Nelle RM possiamo visualizzare molto bene solchi, lesioni cerebrali e giri; la RM ha una risoluzione spaziale tissutale (capacità di differenziale sostanza bianca e grigia) molto maggiore rispetto alla TAC. Le immagini di RM strutturale possono essere elaborate da metodi che permettono la segmentazione di strutture (es ippocampo) in modo più o meno automatizzato; Esempio: RM: STUDIO DELLA SOSTANZA BIANCA Per comprendere le funzioni cognitive è importanti conoscere non solo le aree corticali, ma anche come queste sono connesse tra loro --> connessioni strutturali del cervello a livello microscopico e macroscopico. Tecniche RM di diffusione (DWI) --> è possibile rilevare il tasso di movimento delle molecole d’acqua (diffusione); le immagini RM pesate in diffusione forniscono informazioni sulla struttura dei tessuti e sono utili per delineare i tratti di sostanza bianca;utilizzata per studiare i tratti assonici che compongono la materia bianca cerebrale, essa offre quindi informazioni sulla connettività tra le diverse regioni; la DTI sfrutta il fatto che tutti i tessuti viventi contengono molecole di acqua disposte in modo casuale (diffusione), metodo eseguito con lo scanner che misura densità e movimento dell’acqua contenuta negli assoni; Libera diffusione di acqua → isotropica (diffusione di acqua che si verifica in egual misura in tutte le direzioni) Anisotropica → diffusione dipendente dalla direzionalità, quindi la diffusione delle molecole di acqua non si diffondono alla stessa velocità in tutte le direzioni (nel cervello è maggiore perchè la guaina mielinica degli assoni crea una barriera lipidica che limita il flusso d’acqua, quindi l’acqua scorre in direzione parallela degli assoni) Basandosi sulla tecnica di diffusione di RM, è possibile rilevare il tasso di movimento delle molecole d’acqua (diffusione) nella sostanza bianca e conoscere la direzione di questo movimento (trattografia DTI): Basandosi sulla RM di diffusione, l’imaging con tensore di diffusione (DTI) quantifica la relativa diffusività delle molecole d’acqua in ogni voxel in componenti direzionali; Assunto: l’acqua tende a diffondere lungo la mielina che riveste i tratti di fibre --> chiara direzionalità; Seguendo voxel –per –voxel la direzione di massima diffusione, è possibile ricostruire la traiettoria della fibra. Voxel = unità di misura del volume La trattografia delle fibre della sostanza bianca (DTI) è un metodo utilizzato per migliorare la rappresentazione grafica e quindi l’interpretazione dei dati di imaging di diffusione: Attraverso la tecnica di RM trattografia DTI è possibile ricostruire le fibre della sostanza bianca. In conclusione, la risonanza magnetica ha un ruolo importante sia per la clinica che la ricerca, permette di rilevare lesioni di diversa natura e fornisce informazioni strutturali e funzionali. TECNICHE FUNZIONALI: 1)RISONANZA MAGNETICA FUNZIONALE (fMRI) 2)TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI (PET) Entrambe queste due tecniche permettono di rilevare le variazioni nel metabolismo o nel flusso sanguigno cerebrale che si verificano mentre il partecipante è impegnato nell’esecuzione di compiti cognitivi specifici; non misurano direttamente eventi neurali, ma piuttosto variazioni metaboliche correlate con l’attività neurale. Quando un’area cerebrale è attiva riceve una quantità maggiore di ossigeno e glucosio tramite un aumento del flusso sanguigno, a scapito di altre parti del cervello; PET e fMRI individuano questo cambiamento nel flusso sanguigno, noto come risposta emodinamica. 1)RISONANZA MAGNETICA FUNZIONALE (fMRI) Risonanza magnetica: l’abbinamento di struttura-funzione È possibile studiare anche l’attività del cervello Si tratta sempre di RM, rispetto all’RM strutturale, cambia la bobina e le sequenze utilizzate per acquisire i dati; La fMRI (come PET) non misura direttamente l’attività neuronale, ma le risposte emodinamiche, ovvero le variazioni di volume sanguigno, flusso sanguigno e ossigenazione dei tessuti che accompagnano l’aumento di attività neuronale. Essa può essere utilizzata per ottenere una misura indiretta dell’attività neuronale rilevando le variazioni della concentrazione di ossigeno nel sangue. Al contrario della PET, la fMRI non usa traccianti radioattivi. Come si genera il segnale fMRI: L’aumento di flusso sanguigno a livello locale viene rilevato dalla RM: le regioni che aumentano la loro attività neuronale appaiono più chiare; questa differenza è quella che noi consideriamo attività. Contrasto BOLD: Blood oxygenation level dependent --> il livello di ossigenazione del sangue porta ad un piccolo aumento locale del segnale RM. CONTRASTO BOLD Il segnale RM dipende dal livello di ossigenazione nel sangue (BOLD) L'afflusso di sangue ossigenato alle aree attive riduce la concentrazione locale di desossiemoglobina; quest'ultima ha proprietà pragmatiche che causano una disomogeneità del campo magnetico e questo porta a una caduta del segnale di RM; Man mano che la quantità di desossiemoglobina diminuisce, le disomogeneità magnetiche diminuiscono e il segnale RM aumenta; Il segnale emesso dagli atomi di idrogeno nei tessuti ricchi di ossiemoglobina ha un’intensità maggiore, è più chiaro rispetto ai tessuti con metabolismo di base. I sensori fMRI misurano il rapporto tra ossiemoglobina e desossiemoglobina, rapporto indicato come effetto dipendente dal livello di ossigenazione del sangue o effetto BOLD IMMAGINATE! Immagine RM nella condizione riposo: Immagine RM nella condizione attiva: --> il segnale che proviene dagli atomi più vicini al sangue ossigenato è più intenso rispetto al segnale che proviene dagli atomi vicini al sangue de-ossigenato; Il segnale cambia quando il sangue ossigenato si riversa nei neuroni attivi e rilascia ossigeno al loro interno. Il cambiamento è veramente piccolo! ! La fMRI non misura direttamente l’attività cerebrale, ma le risposte emodinamiche (volume sanguigno, flusso cerebrale, ossigenazione dei tessuti) che accompagnano l’aumento di attività neuronale. Esempio di utilizzo della fMRI nel contesto preoperatorio Nell’ambito preoperatorio la fMRI è utile per: 1) Localizzazione aree eloquenti --> ottimizzare la resezione e minimizzare i deficit post-chirurgici 2) Dominanza emisferica (linguaggio e memoria) 3) Selezione pazienti candidati alla stimolazione intraoperatoria 4) Guida per la pianificazione chirurgica Studio del cervello a riposo: paradigma resting-state fMRI (rs-fMRI) Energia consumata dal cervello: Attività evocate: risposta emodinamica associata ad una stimolazione sensoriale o all’esecuzione di un compito. Attività spontanea: rappresenta la frazione maggiore dell’attività funzionale del cervello. Attività evocata: processi cognitivi riconosciuti come linguaggio, memoria, movimento Attività spontanea: attività intrinseca generate nel cervello che supporta i processi fisiologici (es, comunicazione dei neuroni, integrazione di informazioni), l’attività cognitiva conscia, il cui correlato comportamentale non è sempre presente Come viene studiata questa attività intrinseca? Fluttuazioni spontanee a bassa frequenza (minore di 0,1 hz) nel segnale BOLD; identifica regioni che hanno un’attività sincrona, attività che aumenta e diminuisce in modo coerente: --> sincronia temporale di fluttuazioni spontanee nel segnale BOLD. VANTAGGI -non invasiva (specialmente se confrontata con PET) - buona risoluzione spaziale ( 3mm) SVANTAGGI -segnale relativamente debole (il BOLD presenta variazione dell’1-4% rispetto alla condizione di riposo) - non misura direttamente l’attività neuronale (ma il flusso ematico nella zona attiva) - povera risoluzione temporale (nell’ordine di secondi) - sensibile a numerosi artefatti (movimenti della testa) - alto costo (sia per acquistare che per mantenere) ! ogni tecnica (strutturale e funzionale) fornisce delle informazioni visive specifiche; l’approccio integrato permette di avere una visione più completa della struttura-funzione. TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI (PET) Tecnica diagnostica di medicina nucleare che utilizza radiazioni ionizzanti; Prima tecnica di neuroimmagine funzionale (prima è stata sviluppata la PET poi la fMRI); Utilizza traccianti radioattivi (molecole marcate con sostanze che emettono radiazioni) e si rileva la loro distribuzione; Fornisce immagini sulle aree che consumano maggiormente la sostanza radioattiva - più in generale, che hanno una maggiore affinità al radiofarmaco (es, metabolismo, perfusione); È una metodica di visualizzazione indiretta dell’attività cerebrale (come la fMRI); Fornisce informazioni sul metabolismo del cervello in condizioni di riposo o durante i compiti (come fMRI); Utilizza traccianti radioattivi che emettono positroni; Come avviene l’esame PET? Si somministra per via venosa una sostanza normalmente presente nel nostro organismo (es, glucosio) che viene marcata con una sostanza radioattiva, il radiotracciante o tracciante; C'è un intervallo di tempo per dare la possibilità al radiotracciante di entrare in circolo e diffondersi; Il radiotracciante si concentra nelle zone con maggiore attività, con maggiore consumo; Il radiotracciante emette particelle chiamate positroni che vengono captate dallo scanner (tomografo). In base al tracciante radioattivo utilizzato si possono avere misure diverse; Classicamente nel PET si utilizzano come traccianti: O15 (tracciante di perfusione, è una forma instabile di ossigeno), 18F-FDG (fluoro desossi glucosio, un tracciante per il metabolismo del glucosio, che è la principale fonte di energia per il tessuto cerebrale); La risoluzione è di alcuni mm (3-8mm); Applicazioni: tumori, demenza, epilessia, disturbi di coscienza; L'assunzione di fondo della PET Le aree che accumulano il radiofarmaco (molecole marcate con radioisotopi che emettono radiazioni) sono quelle in cui avvengono i processi metabolici; (presupposto → sebbene una certa quantità di ossigeno radioattivo sarà assorbita da tutte le aree del corpo, vi sarà un aumento del flusso ematico nelle regioni cerebrali nelle quali l’attività neurale è più intensa) ! Marcare la molecola con un radioisotopo significa rilevare dove questa si concentra! Il funzionamento cerebrale è strettamente legato all’apporto sanguigno di ossigeno e glucosio, la principale fonte di energia per il cervello --> c’è una stretta associazione tra attività funzionale, flusso sanguigno e consumo di ossigeno e glucosio. Poiché la PET è invasiva, non viene più utilizzata per fini di ricerca. Si usa la RM strutturale e funzionale; Recentemente nel caso delle demenze viene utilizzato il composto PIB (pittsburgh compound B) in grado di tracciare la presenza di placche beta-amiloide. VANTAGGI -buona risoluzione spaziale (8mm, simile fMRI, migliore di ERP) -è possibile studiare il metabolismo di diverse sostanze come glucosio, ossigeno etc. -un tempo utilizzata per studi funzionali, ora sostituita con la fMRI perché non invasiva SVANTAGGI -invasiva -non misura direttamente l’attività neuronale (ma il flusso ematico nella zona attiva) -povera risoluzione temporale -a causa del lento decadimento di alcuni isotopi, è difficile sottoporre il soggetto a molte condizioni sperimentali -alto costo (sia per acquistare che per mantenere) PLASTICITÀ CEREBRALE Sviluppo del cervello prenatale Lo sviluppo del SNC inizia dal ventesimo giorno dell’embriogenesi umana (entro il primo mese); emerge il tubo neurale che darà luogo al cervello e al midollo spinale; la parte anteriore del tubo (prosencefalo) che darà origine agli emisferi cerebrali si sviluppa molto e molto presto. In generale lo sviluppo del cervello procede dalla testa alla coda. Il cervello fetale è gia ben sviluppato e durante le prime settimane di gravidanza il cervello si auto organizza su base genetica (non c’è alcun apprendimento); sono presenti gli strati corticali, i circuiti di connessioni, le pieghe della corteccia ed è iniziata la mielinizzazione --> la sua organizzazione è già molto complessa, sebbene il cervello non sia completamente sviluppato. Alla nascita il cervello è ben organizzato, ma solo parzialmente maturo: questo gli permette di essere largamente influenzato dall’ambiente. Il lento sviluppo cerebrale ha come conseguenza un maggiore sviluppo cerebrale, che continua anche dopo la nascita, con la possibilità di ottenere comportamenti complessi partendo da un minimo di livello di specializzazione genetica. -> maggiore flessibilità e complessità con poca pre-specificazione. Quando nasciamo l’architettura di base del cervello è già presente; i dettagli però saranno liberi di variare in funzione dell’ambiente; ad esempio, i grandi fascicoli di connessioni, a partire dal fascicolo arcuato, sono già presenti alla nascita. Dopo la nascita, non è tanto il numero di neuroni che cresce, ma sono cruciali: - La formazione delle sinapsi (sinaptogenesi) - L’ arborizzazione dendritica - La mielinizzazione (aumento della velocità di trasmissione) - Eliminazione delle sinapsi inutili (processo chiamato pruning --> sfoltimento) Sono presenti ondate di sovrapproduzione di sinapsi, rami dendritici e assonali utili o, al contrario, la scomparsa di sinapsi inutili. Il sistema nervoso affina la connettività neurale: definizione dei circuiti cerebrali che acquistano maggiore efficienza funzionale. Intensa plasticità cerebrale nei primi anni di vita Concetto di “use it or lose it” (che vale a tutte le età): rimangono e si strutturano le connessioni che vengono effettivamente utilizzate. Maturazione della corteccia Le diverse aree corticali raggiungono il loro picco di densità di materia grigia a differenti età; le aree sensoriali primarie si sviluppano prima, le aree associative che integrano queste funzioni primarie maturano dopo; la corteccia prefrontale si stabilizza tardivamente e anche i lobi temporali (giro temporale superiore) che integrano memoria e input audio-visivi raggiungono tardi lo sviluppo. Neuroplasticità Dopo la nascita e durante tutta la vita le esperienze e i diversi fattori ambientali modellano costantemente il cervello, determinando le sue funzioni e le abilità; questo processo è chiamato neuroplasticità. La neuroplasticità è la capacità del cervello di riorganizzarsi formando nuove connessioni durante tutta la vita: - Permette di continuare ad apprendere e acquisire nuove competenze - Permette ai neuroni di ricablarsi, ovvero di formare nuovi circuiti per compensare lesioni o malattie La plasticità cerebrale È una proprietà intrinseca al cervello umano e rappresenta il motore dell’evoluzione; consente al sistema nervoso di superare le restrizioni imposte dal proprio genoma e quindi di adattarsi alle pressioni ambientali; è strettamente connessa all’apprendimento: la plasticità serve per imparare e memorizzare. Capacità del cervello di adattarsi agli stimoli dell’ambiente, alle esperienze che facciamo, ai cambiamenti fisiologici  1) Es. Esporsi alla lingua italiana 2) Es. Suonare uno strumento 3) Es. Invecchiamento o lesione Il cervello è un organo plastico, malleabile che si modifica in risposta alle influenze genetiche e alle esperienze dell’individuo. Esperimento 1 sui musicisti Utilizzo della MEG per studiare rappresentazioni somatosensoriali della mano dei violinisti. Le risposte dell’emisfero destro dei musicisti (controllare le dita della mano sinistra nella manipolazione delle corde del violino) erano più intense di quelle osservate nei non musicisti. L’aumento della risposta era inoltre correlato all’età in cui i musicisti avevano iniziato a suonare. I violinisti hanno un’area corticale più vasta dedicata alla rappresentazione della sensazione delle dita della mano sinistra. Musicisti di violini – suonano strumenti a corda e sviluppano speciali abilità sensoriali e motorie; asimmetria tra la mano destra e la mano sinistra; mano sinistra che con le dita esercita un po' di pressione sulle corde: sviluppa una sensibilità spiccata, un uso rapido e coordinato delle dita (non del pollice). L’effetto è maggiore per il mignolo (D5), minore per il pollice (D1) Non c’è differenza per la mano destra tra musicisti e non musicisti. Magnetoencefalografia (MEG) Tecnica neurofisiologica non invasiva per lo studio delle funzioni cerebrali; tecnica di registrazione (non stimolazione!) basata sulla rilevazione di campi magnetici generati dall’attività elettrica dei neuroni. Utile per studiare l’attività cerebrale spontanea ed evocata (come EEG ed ERP): fornisce un’informazione della dinamica dell’attività neurale in tempo reale. Ottima risoluzione temporale e spaziale perché il segnale magnetico viene distorto poco. Origine del segnale MEG: l’attività elettrica neuronale produce piccoli campi magnetici che variano nel tempo, la MEG misura i campi magnetici generati da correnti che sono parallele alla superficie (flusso magnetico tangenziale allo scalpo); questi flussi magnetici subiscono una minima distorsione dai diversi strati tra corteccia e sensori (meningi, osso, pelle). La MEG può essere usata in modo simile all’ERG/ERP, ovvero può essere utilizzata per studiare: - L'attività cerebrale spontanea - L'attività correlata ad uno stimolo: i tracciati MEG possono essere registrati tante volte in risposta ad un evento e possono essere mediati tra loro per ottenere campi correlati ed eventi (come i potenziali correlati ad eventi --> ERP) Campi correlati ad eventi (ERF): Sono prodotti da uno stimolo. Ogni tracciato mostra il segnale magnetico registrato da una serie di sensori. Esperimento 2 su soggetti non vedenti (plasticità delle aree visive) La lettura Braille: sistema di lettura e scrittura per non vedenti. Stimola la via tattile. 14 soggetti non vedenti in uno studio PET Esploravano stringhe di 8 lettere in Braille (e stimoli tattili non Braille) Risultati: Aumento di attività della corteccia visiva primaria e secondaria durante la lettura Braille; L’informazione tattile attiva anche la corteccia visiva; Massiccia riorganizzazione delle connessioni cortico-corticali. Tomografia ad emissioni di positroni (PET) Tecnica di neuroimmagine funzionale; utilizza traccianti radioattivi che emettono positroni --> tecnica invasiva Metodica indiretta di visualizzazione dell’attività cerebrale (come la fMRI), fornisce informazioni sul metabolismo del cervello in condizioni di riposo o durante compiti (come fMRI). È venuta prima della RM funzionale – per questo anni fa gli esperimenti di ricerca utilizzavano la PET. Ora utilizzata per la clinica, non per ricerca. Esperimento 3 - RIORGANIZZAZIONE PERCETTIVA: VEDENTI DEPRIVATI DELLE INFORMAZIONI Esperimento con persone vedenti bendate per 5 giorni e sottoposte a un programma intensivo di Braille. Alla fine dei 5 giorni i soggetti dovevano svolgere un compito di discriminazione tattile in Braille. Studio fMRI Risultati : i risultati fMRI mostrano che, dopo i 5 giorni di esercizio, la discriminazione tattile porta a un’attivazione della corteccia visiva; il giorno dopo, l’attivazione visiva scompare. Se il sistema visiva adulto è deprivato di un normale input, il sistema visivo si riorganizza per diventare più efficiente nell’elaborazione degli altri sensi. Esperimento: Un ambiente arricchito aumenta la plasticità cerebrale L'esposizione a un ambiente arricchito, ovvero fisicamente e cognitivamente stimolante: - Aumenta il numero di neuroni e connessioni - Migliora la circolazione sanguigna nel cervello - Cresce il livello di neurotrasmettitori come l’acetilcolina e dei fattori di crescita come il BDNF che sostiene le cellule cerebrali - Cresce anche il numero di endorfine e aumenta il senso di benessere Questo avviene anche nell’uomo (ma non per tutti gli aspetti, es: non aumenta il numero di neuroni). L’effetto si osserva già dopo 2/3 settimane. La percezione visiva Ripasso della percezione La visione --> modalità sensoriale molto importante: gli esseri umani dipendono in larga parte dalla visione; la visione è un senso prevalente (usata anche nel linguaggio comune es, vedo!); nell’uomo è il senso più espanso: oltre 1/3 della corteccia è dedicato al riconoscimento degli stimoli visivi. L'acquisizione dell’informazione visiva avviene attraverso processi specifici: - Fisici --> formazione dell’immagine degli oggetti sulla retina - Biochimici --> reazioni chimiche nelle cellule - Nervosi --> generazione di segnali neurali nelle varie stazioni del cervello (talamo e corteccia) La luce emessa o riflessa dagli oggetti raggiunge l’occhio; L'occhio è un organo specializzato per catturare, localizzare e analizzare la luce; Dopo aver attraversato il cristallino, i raggi di luce sono convogliati sulla retina e l’immagine viene messa a fuoco. La retina è costituita da 6 strati di cellule, qui in 3 gruppi. - Lo strato più profondo è di fotorecettori - Lo strato intermedio di cellule bipolari - Lo strato esterno di cellule gangliari La luce attraversa tutti gli strati della retina e colpisce i fotorecettori; i fotorecettori sono coni e bastoncelli. Coni e bastoncelli sono fotorecettori presenti nello strato più profondo della retina, sono cellule fotosensibili, ovvero contengono pigmenti sensibili alla luce: convertono la luce in attività neurale; il fotorecettore ha un segmento esterno costituito da dischi membranosi che contengono il fotopigmento: qui avviene il meccanismo di fototrasduzione; i bastoncelli contengono il fotopigmento rodopsina, i coni contengono il fotopigmento fotopsina. Coni: contengono il fotopigmento fotopsina; richiedono alti livelli di luce, ovvero diventano attivi con tanta luce; 3 tipi di coni, sensibili a diverse lunghezze d’onda, più addensati nella fovea (centro della retina); pochi coni confluiscono in una singola cellula gangliare --> immagine più nitida. Bastoncelli: fotorecettori contenenti il pigmento rodopsina; utili di notte, quando c’è poca luce; distribuiti in tutta la retina, in particolare nelle periferia (non nella fovea) Molti bastoncelli confluiscono in una singola cellulare gangliare (alta convergenza). La fototrasduzione nella retina: la trasduzione è la conversione di una forma di energia in un’altra. La fototrasduzione è la conversione della luce in segnali elettrici attraverso i fotorecettori. I fotorecettori trasducono l’energia luminosa in modificazioni del potenziale di membrana; il processo è diverso da quello di altri recettori sensoriali, poiché i fotorecettori sono depolarizzati al buio, e iperpolarizzati dalla luce. I fotorecettori producono potenziali graduati (potenziali di recettore) e non potenziali d’azione. Considerato che la luce visibile ha una certa frequenza e lunghezza d’onda, come fa il nostro occhio a percepirla? Spettro elettromagnetico --> comprende tutte le possibili frequenze delle radiazioni elettromagnetiche; la luce visibile all’uomo è costituita da radiazioni elettromagnetiche con una lunghezza d’onda compresa tra 400 e 700 nm (spettro visibile). I coni sono sensibili a diverse lunghezze d’onda; es, i coni blu mostrano un picco di risposta per le lunghezze corte. Le diverse sensibilità dei fotorecettori alla luce visibile. I coni e i bastoncelli non producono potenziali d’azione, ma si depolarizzano o si iperpolarizzano (ovvero cambiano il loro potenziale di membrana); Luce colpisce i recettori --> reazioni a cascata nei pigmenti --> variazione del potenziale di membrana --> innesca potenziali d’azione nelle cellule gangliari; Il segnale esce dalla retina attraverso gli assoni delle cellule gangliari che formano il nervo ottico; I fotorecettori convertono, o trasducono, l’energia luminosa in modificazioni del potenziale di membrana. Fototrasduzione nei bastoncelli: La rodopsina (fotopigmento) è formato da opsina e retinale. Quando arriva la luce, il retinale cambia conformazione e attiva l’opsina che stimola una proteina G. La proteina G attiva l’enzima fosfodiesterasi che porta a una chiusura dei canali Na+ e a una iperpolarizzazione della membrana cellulare. --> alla luce, la membrana del fotorecettore si iperpolarizza Al buio i recettori si trovano in uno stato depolarizzato e rispondono all’illuminazione con una iperpolarizzazione. Arriva la luce e i fotorecettori si iperpolarizzano. Il rilascio di glutammato si riduce; Le cellule bipolari centro-on si depolarizzano e aumentano il rilascio di trasmettitore; Le cellule bipolari centro-off hanno un effetto depolarizzante sulle gangliari centro-on; Centro on e centro off sono campi recettivi centro-periferia antagonisti. Dalla retina alla corteccia Campo visivo --> tutta la scena visibile quando fissiamo un punto (senza muovere gli occhi); il nervo ottico si divide in due rami: temporale e nasale (che decussa); ogni emicampo visivo viene elaborato dall’area visiva dell’emisfero opposto. Una via di elaborazione visiva principale (90%): - Retina (metà nasale e una metà temporale) - Nervo ottico - Chiasma ottico - Nucleo genicolato laterale (NGL, talamo) - Radiazioni ottiche - Corteccia visiva primaria (o striata, V1) - Cortecce visive extrastriate (V2,V3,V4,V5) Esistono anche vie sottocorticali: che significa? Ciò che sta sotto la corteccia come i nuclei di grigia come il corpo genicolato laterale e in generale il talamo, la sostanza bianca, le strutture del tronco come il mesencefalo. Le cellule gangliari proiettano anche a: - Area pretettale (mesencefalo) per riflesso pupillare - Collicolo superiore (mesencefalo) per controllo dei movimenti degli occhi e della testa - Ipotalamo (per il ritmo circadiano, vedi sonno) Esistono anche vie extra-striate: inoltre le informazioni possono anche essere inviate dal NGL (talamo) alle cortecce extra-striate bypassando V1. Campo recettivo: zona della retina la cui stimolazione (illuminazione) produce una risposta elettrica; il campo recettivo può essere descritto anche come area del campo visivo, vista la corrispondenza tra area della retina e area del campo visivo. Corpo (o nucleo) genicolato laterale (talamo) I neuroni del NGL hanno campi recettivi circolari; rispondono se uno stimolo occupa la regione on “eccitatoria”, ma non off “inibitoria” --> campi recettivi centro-periferia antagonisti. I neuroni del NGL si attivano per piccoli puntini luminosi. In V1 come rispondono le cellule semplici? Il neurone di V1 riceve il segnale da 3 cellule del nucleo genicolato laterale; il neurone di V1 risponde massimamente a una barra verticale in posizione A; L'output dei neuroni NGL (che hanno campi recettivi concentrici) converge sul neurone in V1 (cellula semplice) --> V1 (e in generale il sistema visivo) è sensibile alla posizione e all’orientamento degli stimoli. I neuroni in V1 rispondono a barre orientate con un particolare angolo (cellule semplici): I neuroni sensibili a una particolare caratteristica del mondo fisico sono vicini tra loro; alcuni neuroni rispondono all’occhio destro, altri all’occhio sinistro formando colonne di dominanza oculare: Corteccia visiva primaria (v1): I neuroni di V1 non sono tutti uguali: rappresentano (ovvero rispondono a diverse caratteristiche del mondo fisico, ovvero fanno un’analisi del movimento, colore, forma, stereopsi (profondità); queste elaborazioni avvengono in parallelo, in modo abbastanza indipendente. La percezione visiva: ciò che noi