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Eterscicli aromatici Reazioni Etersciclo aromatico e benzene planare con 6 elettroni it delocalizzati. Sostituendo...

Eterscicli aromatici Reazioni Etersciclo aromatico e benzene planare con 6 elettroni it delocalizzati. Sostituendo Un CH Con NSp2 = piridina 1 elettrone di N Sta in 20 e contribuisce al sestetto aromatico ; una coppia sta in Spa esterno all'anello. * IL Benzene all'NMR protoNico Riscono come singoletto - i 6 Idrogeni legaN sono magneticamente equivalent. Nella piridina - > ho 3 set di protoni : sono Tutue 3 Nelle zona aromatica. Quello in orto è avello che riscono A campi più Bessi, avello in para a compi più alta. > - aggiungendo un secondo atomo di N questo deve contribuire all , aromatiatà dell'anello. Sono sempre IBridat sp ? Con 1 elettone in 2p e la coppia in Sp2 Esterno all'anello. PIRIDAZINA PIriMidiNA Pirazina ↓ ↓ N 2 NinoRTO 2NinMeta 2 : Nin para Nota : la Nomenclatura è quasi sempre Noniupac. Alcune regole generali : "Pir" Pirrolo è a6 Termine 3 - Prefisso = avelli a 6 il non vale sempre > - - sufisso "ina" = ) eterocidi azotat ha prefisso "Pir" e sufisso "Olo" > - il Pirrolo è aromatico e deriva dal benzene per sostituzione del frammento Chech con un atomo di N. Qui il pirrolo contribuisce con2. elettoni all'aromaticità N e' iBridato Sp ? ma in 2p no la coppia elettronica e in sp2 esterno c'è 1 solo eletrone che forma legame CON H. * Il pirrolo non haNessume coppia elettronica disponibile a reagire ne con acidi ne con · elettrofici. Nell' NMR protonico : 2 sit di protoni - risconauo più vicino alla zona c-n degli alcheni ↓ # una la reazione tipica del pirrolo è la protone fortemente sostituzione eletrofila aromatica e Non da deschermato e molto acido Addizione Creazione classica di alceni)  pirrolozin = piratolo 3 regioisomeri t aggiungendo un atomo di N al in 3) imidazolo * NOTA : Nel pirrolo, qualsiasi N che si · AggiungeRispetto al primo, deve avere Ibridazione Come quelle di N Nella piridina : N CONNIBUISCe CON 1 elettoNe all'aromaticità Aumentando il Numero di N aumenta Instabilità di quest compost -> tendono a decomporre liberando N2 > - sono anche stati sintetizzati quelli con diversi eteroatocui : - suffisso "Olo" = Quello a 5 Termini Con O - prefisso "Na" => presenza s > - pizidina la coppia elettronica esterna determina la Basiatà e Nucleoficia della Piridina. Basicità e pra 5 , 5 = meno Basica di composti alifatici. L'equivalente saturo (piperidina)e besicità di 11 , 2. Uno degui impieghi più comuni della piridina è quello di Airvatore Basico o Nucleofilo. > - reazione di esterificazione - spesso veniva Fatta in piridina (come sovente). N attacce in sostituzione Nucleofica acilica formando un intermedio che è un acil piridinio - più reautro del cloruro acicico. Il piridinio è un ottimo gruppo uscente (perché esce piridina Neutra) - lo lone viene attaccato dall'alcol e si forma l'estere. > - Un derivato molto più reattivo come attivatore Nucleofilo è la 4-dimeticamminopiridina (DMAP) ①NX EN K carica su N-D maggiore Nucleofilia Quindi il DMAP si può usare in quantità catalitica (le piridine Invece era usata come socente). La reazione è di attivazione dell'anidride Acetica - no SNAC su anidride + L'intermedio è attaccato da alcol in UN altra SNAC - LA Coppia elettronice Esterne Non partecipa Mai all'arocuarrata! - > - la reattività della piridina è particolare -> non da sostituzione eletto fila aromatica perché N rende la piridina poco nucleofica per via dell'elettronegatività di N ( + energia MOMO ABBAssaTa). * ÈNecessario avere sostituenti elettron-donatori sull'anello per fare una sostituzione elettrofila O Aromatica La piridina nele classiche condizioni di Nitrazione non reagisce > N viene solo + protonato > lone - piridinio Anche la Friedel Craft Non - avviene - si forme un complesso dell'alluminio su N Però la piridina funziona molto Bene nella SNAr (reazione invece difficie su avelli aromatici). Devo avere però BN LG-2-doropiridina è Buon substrato = la Suar avviene sul c dove legato è il sostituente. l in Base : Tioco etiolato  piridina atuvata Con Metossile -d Miscelando i reagenti potei d BLON LG O un'autocondensazione & avere Nucleosilo > - * perché no un altro gruppo ↓ ammina minico -> non avviene Benzilica è compentivo perché NHz non Rispetto NH , = L è molto metro Nucleofilo - NHy è più disposto a agire de nucleofilo perché E come se Fosse un ammina alifatica (l'altra è come ammina aromatica). Con coroformiato di exile +le * reazione è di Nuovo cremoselettiva - > N è in meta ed è più Nucleofilo e dalle strutture di Risonanza si vede che la coppia di NA* è meno condivisa con l'anello. di Base si fenato che in presenza forma il - Da sostituzione Nucleofila alifatica su Mel. la stessa reazione sulla 2-idrossipiridina - ho un'altra reazione eccezioni stabili di forme enoliche fendo è una delle. poche * Ricorda : il ↓ la forma chetonica Rivela su 2-idrossipiridina continua a essere aromatica (dove N un lattame e CONTRIBUISCe CON 2 elettroni ↓ all'equilibrio prevale la forma chetonica per via del Forte legance c-0. #I tautomero della 2-idrossipiridna si Chiama 2-PIRIDONE - Reagisce con agent CORURANT come Poliz Sostituzione Nucleofila O pa I Il O I ↓Y U W I 2-coropiridina 40 C più elettrofilo La 3-idrossipiridina da Anche i -piridoni denno la stessa reazione. non la  Forma Teutomerica prevalente ↳ all'equilibrio Trattando la 2-idrossipiridina in condizioni Besiche per fare una sintesi degli ETERI di WILLieMSON : Ettor - N è piùNucleofilo di O - mentazione sull'azoto. - > le piridine danno sostituzione elettrofila aromanca solo in presenza di sostituent electron-dONATORi Posizione preferenziale > - in para de gruppoaiuvante ↓ L'intermedio canonico è stabilizzato dall' Ossigeno- per questo la reazione può avvenire. I sostituenti attvanti sono in 2 e 6. La Regioselettività delle Nitrazione è in para al MeTOSSILE. > - per rendere quindi la piridina più Nucleofica possiamo : -Usare Sostituenti elettron-doNaTORi - convertire la piridina in N-Ossido - Con Blandi Ossidant AgeNT ↳ Vantaggio : Non uso substrati con sostituent che servono nel prodotto finale + poi magari non L'Ossigeno può essere rimosso in Modo Blando L'ossigeno si Toglie con Paz ↑ NO2 1 U agisce sia elettrofilo Nucleofilo #P da che  Qui ho un acido carbossilico in 3. La Rimozione di O prevede prima L'attacco dell'ossigeno Sul fosforo. Poi co attacca il c più elettrofico. Qui si fa anche una copurazione # Meccanismo di Rimozione di O avviene con o senza clorurazione a seconda delle condizioni di Reazione. L'acido NicoNNico e ossidato a N-Ossido e attivazione per SEAr. Con Paz e ciorurazione. Poiché Nell'ambiente ci sono ioni cloruro , si ha anche conversione dell'acido carbossilico in cloruro Acilico. Con Idrolisi acquosa si Ripristina l'acido. Se Non avessi in 3 Un gruppo Fortemente elettron-attrattore La Reazione Non avverrebbe e avrei solo la Rimozione di O De. N Il prodotto ottenuto permette di fare sostituzione Nucleofila. - L'ossigeno della piridina N-ossido de sostituzione Nucleofila acilica sull anidrideacetice. Si Libera Acetato + estra e protone più Acido o posizione Benzilica è ancora più acida del Normale per effetto di N. Si forma legame Esociclico > molto Reattivo - SI riarrangia CON Meccanismo Intermolecolare o IntraMolecolare. V ioNe Acetato Da ↓ attacco Nucleofico al legame 3.3 sigmatropico - Esociclico > - la piridina è spesso usata come catalizzatore. Benzene + Brz + piridina in quanità catalitiche ↓ ↓ N Nut Et Nut * la piridina su N E più Nucleofila del Benzene a Br reagisce con Ne formo Bromo-piridinio più elettrofilo l più eficace del Bia questo ativo il Bromo , rendendolo molto molto nelle reazione con benzene perché esce piridina (e non Bromuro, che è più dificile  - TriBromuro di piridinio - Agente Bromurante , che Sostituisce Bra Nelle Bromurazioni. Altro Derivato della piridina - piridinio coro cromato - agente ossidante selettivo per alcoli ad albeidi. Altro reagente + BipY - chelante. Si ottene de: stermini PiroNi , che hanno la Stessa reattività. gli analoghi ossigenati > - a sono i catrone pirillio - con carica positiva sull' ossigeno. - Pirrols Il pirrolo è un buon Nucleofilo perché è elettron-ricco - Reagisce Bene Nelle Sostituzione elettrofica mentre quelle E più difficile , Nucleogica. è Doppietto di N è Delocalizzato sull'anello Non - una Base non Nel pirrolo il e può essere convertito in N-ossido. > - Homo sale in energie e l'anello Diventa più Nucleofilo. conseguenze delle delocalizzazione : - Bassa Basicità di N > - Aumentata acidità di NH La Natura Nucleogila Dell'anello implica che questo sia fralmente attaccato da elettrofili - Nelle reazione con be porta alla sostituzione in tutte y le posizioni libere.  Un primo problema è 22 e 5 sono però le posizioni più controllare la reazione Reative] per avere mono Sostituzione Inoltre il pirrolo contracce di h+ De polimerizzazione + Non Si proTONG Nwe C. > - Reazione Di VILSMeier : Reazione di Acilazione - Nin-dimentiammide e Podz reagiscono formando un carbonio elettrofilo. > - Se R=H si forma Pirrol-carbaldeide i C C - X -Y n -- NMez Ione cara-imminio n M- * La reazione avviene solo in posizionea del pirrolo > - Reazione di MANNICH *Ricorda : la reazione di Mannich porta alla formazione Di Un Doppio legame Esociclico nel Carbonio · d. Reagentie CHETONe , Formaldeide , ammina 2 : HCl (catalizzatore).  4 H Hy - rita N > Ni One IMMINIO altamente Elettrofilo Suc. Me Me "Me me me & On Il Me son I INM P H # H BASE DI MANNICH ! - STABILE N- N L in Im me - * Meccanismo · EgCB Ricorda : in Ez non si ha mai la formazione di cariche perché i Due legami si rompono contemporaneamente. In El l'elemento che esce con gli elettroni è in anticipo rispetto au Poi il Doppio legame esociclico Viene fatto altro. Si forma un carbocatione. L In Escb il la esce senza elettroni di legame e si forma carica reagire direttamente con il Nucleofilo : En Ei negativa X : f Marmo O O - Nota Nel: pirrolo tutte le posizioni sono reattive , ma reagenti più selettivi reagiscono in 2 e 5 , mentre attaccano 30 4 solo se 2 e 5 sono già occupate. Perché ? ·te H H intermedio più STABILE Rispetto all'alTRO. TE E X H - H INFIN in 2: X In /G N in = coniugazione diretta In 3 : PE ME => coniugazione incrociatae non posso resiutuire / L # gli elettroni solo da UNO. a N DO entrambi i Carboni, ma ⑦H H * Entrambi gli intermedi hanno i doppi legami coniugati tra loro , ma solo nel primo · con N. caso sono entrambi coniugan anche Se si viole sostituire in 3 lasciando la posizione 2 libera e si deve proteggere la posizione 2 - si usa in genere un gruppo estereo - poi l'idrolisi Dell'estere Rilascia Co Meccanismo delle decarbossilazione : i R P R R R R I d - Fu R - e wi > - -H OH and N Cr H * NOTA : Poche siamo in condizioni acide è molto probabile che non si formi il carbossicato ma che il trasferimento di Ht Sia interno. > - Furans e Tiffene sostituzione elettrofica aromatica come il pirrolo, ma furano e trofene danno anche loro Essendo meno reattivi, la reazione è più selettiva. ↑ TA : anche qui la & posizione 2 è più reattiva della. 3 I chetoni Ottenuti sono ceno reattivi verso gli elettrofili rispetto agli eterocicli di partenze. I Furqui deattivati possono essere Nitrati con i Comuni Reagent. Nel caso della reazione del Furano con Bra : aggiunge Nessun Br ! > - Now si N Br-Br · M · -Br Y · &.0 e ⑳ & 00 Med Meo ⑰ Me-. Me-ÖM ① :. - Isolvente) 2 Acetali Instabile -- Apertura Anello Furanico - · OMe ↑ ↓ 4 La Stessa 1 , 4-dialdeide si può ottenere ossidando il furalo con un blando magente epossidante quale il dimetildiossirano : O To & · To viewe Ossidato viarrangia - M n - > - Iso Merizzazione > - Di fatto il furano è un enol etere a entrambi i latr del avello -- per idrolisi si Ottene 1 , 4-dicretoNe.  * la reazione è Reversibile Error > - I furani sono poi facilmente ottenibili de Biomasse - Furan-z-aldeide (o furfurale) > - anche l'anello del trofene può essere aperto. Se si usa solo Ni Raney si apre ma si saturano anche i doppi legami Se si fanno prima due reazioni di Friedel-Craft : > - furano e trofene possono essere litian : L'attivazione avviene per coordinazione di 0 OS , protone Butlico. seguitaDallaRimozione di un del gruppo Questi composti Citati sono estremamente reattivi e si Combinano con la maggior parte degli elettrofili. Qui il compostocitrato reagisce con Bromuro di Benzule. Con l'idrolisi finale si ottiene il 1 , 4-dicretone. Si può avere Ricializzazione in Base - reazione alddica intranoecolare, a dare ciclopenteNone > Altre - reazioni di avelli a 5 termini Il pirrolo può dare sostituzione Nucleofila aromanal se sono presenti sostituenti fortemente Elettron-attrattori feee come Il Nucleofilo è l'enolato. sam nome - · Pe L Mee Attacco - regiesenvo è la posizione Delocalizzazione della avi per e più elettrofila motri Negativa on > - carica come Sul carbonice LX , Me per idrolisi si decarbossila facilmente forma un -diacido che +c Auto > - gli eterocicli a 5 Termini possono poi reagire come dieni- > Diels-Alder Pirrolo protetto come Boc - Meno Nucleofilo il comportamento da Diene prevale se si diminuisce LaDensità elettronica ↓ del Ciclo sostituente EWG aumento la rectività come dienofilo  CON RIDUZIONE CatalINCO CON My lPd L = elettron > - si riduce Selettivamente il Doppio elettron Povero RICCO legame elettron Ricco ↓ 2 e + · Ar & è Il gruppo sulfonico più attrattore Di UN carBONice - Un citato pro attaccare in posizione. 4 troppo eleton-ricco ↑ > -L'Aromaticità del trofene gli impedisce Di prendere parte alla Diels-Alder , ma i ossidazionea sulfone distrugge l'aromatiatà perché entrambi i doppietr fanno legame con l'ossigeno - può reagire con dienofili # : 2g To surfossido SULFENE Similmente avviene Con gli d-piroNi : > Dal Pirrols - - 16 , 5 Il pirrolo è molto più Acido delle ammine completamente sature-pka = lo convertono nel suo anione , che ha Basi Quindi più forti degli alcossida Due doppietti - uno è delocalizzato sull'anello , l'altro si trova in Spe Orbitale HomO ad alta energior. * L'anione del pirroco è sia basico che Nucleofilo. ⑳  > - reazioni con elettrofici su N > - sintesi N-Boc pirrolo : ↓ Agente ↓ ACILANTE Base - reagisce con pirrolo , attivandolo. tanellia 5 termini con Due o più NE Pyridine-like pyridine-like - Doppietto localizzato Nuo /I - in Sp2 N N pyrrol-like - Doppietto Delocalizzato Nel un pyrrol-like u avello pirazolo ↓ IMIDAzolo LE Ne Può Essere Max 1 per ciclo > - l'imidazolo e una base più forte sia del pirrolo che della piridina pranz il 50 % è protonato in acqua agisce BASICO ando Basico Agiscedo Sia la forma catronica che quelle aniónica condividono equamente la carica tra i due atonu di N- perfettamente simmetrici La Basicità dell'N pyridine-like è influenzataDall'altro N :  L'IMIDazolo Non è abbastanza Basico De Deprotonare direttamente un alcoe , ma H può deprotonare mesi n I t-By X t-Bu Ph l'imidazolo è però anche Catalizzatore Nucleofilo della Reazione - la prima cosa che Accade È l'attacco al Silano ↓ poi ve a reagire con L'alcol Nello stesso modo di primo la stessa idea siApplica al Carbonil diimidazolo (CDI) come doppio elettrofilo quando vogliono legare Due Nucleofili gruppo carbonilico agisce due - si a Un imidazolo volte De leaving group. =>> => l'imidazolo tautomerizza repidamente a Temperature Ambiente in SOLUZIONE > - se c'è un sostituente tra i due atomi di N , l'imidazolo piò essere nitrato in Condizioni classiche , e il prodotto è una miscela di tantomeri ~ tautomeri diversi ma sempre in equilibrio. =0 - No2 = # NH - ↳ R la tautoceria può Essere stoppata Dell'alchilazione di Un atomo di N.. Se ciò viene fatto in ambiente BasiCo, l'avione è un intermedio e il gruppo alchirico si addiziona all'N Vicino a Noz - · - Noz - ↳ R * NiNon importa De que taumeriparte perché laNegasempre a Coniugaziona diretta tra NOz e N pyriol-like > - il TRIAZOCO : ci sono a regionsomeri-a per entrambi ho tautomeri. Gli atori di N pyridine-like sono , Basici quello è acido * pyrrol-like tautomeri [ è acido N pyrrol-like Basicità come circa il fendo N-pyridne like ↓ 4 I Triazoli reagiscono con Elettrofici se Vengono deprotondar in presenza di Base > - ho apertura epossido. L'attacco è sul c meno SOSTITUITO. NOTA La : funzionalizzazione avviene sempre a carico di uno deiDue atomi di N legan tra di loro I Triazoli Ricorrono molto nei farmaci con composti antimicotici  Si parte da derivato del ce-acetofenone che viene Trattato in Base CON Triazolot ho deprotonazione del Triazolo e sostituzione Nucleofila alifatica sulla posizione Benzilica N dal carbonice è sicuramente N Situacidi pre in - - ma la uo Il & / N di avelle di NH Non c'è competizione E El D maggiore NaHCO3 Poi si usa ioduro de trimen solfonio - agente ossidante (sale di solfossonio) in condizioni Basiche. Sono ilidi allo zolfo. Le più comuni sono : I- Sale di TrimeNIsofonie Ch5StcHz ! (per meticazione del In Ambiente Basico St rende più acidi i c-H ) sono = DIMETIL SOLFURO facilmente deprotonate a formare un ilidee molto F P - sale di Trimetic solfossoNio Nucleofica. + CHz-S-CMz (permetilazione del ↓ ins elettoni di c=o vanno a reagire su dimen carbonice e sofossido attacca C Determinando la fuoriusata del frammento allo zolfo, con Lisi elettroni di segame * N - N CH3 N-n- *T -N In genere le ilidi di sulfossorio preferiscono attaccare i doppi legami c= c (faccio cidopropanazione mentre quelle di solfonio attaccano di più i gruppi carbonilici (Epossidazione) > - i terrazoli sono molto Acidi + pka ~5 (come gruppi carbossicici)  usati come elemento strutturale per la Sintesi del farmaco indometacino Vengono Il composto Naturale (sinistra) ha la stessa struttura, ca ha gr. carbossilico ↓ è molto recutivo problematica perché ↓ sostituito con Terrazolo ha Stessa Acidità , che terrazolo può essere convertito nel corrispondente sale di diazonio - a sol ho riarrangiamento N N 0 - * CARBEN NH f ↓ sale di diazonio che deriva corrispondenteammina Dalla > - pentazoli : reaz. di diazotazione in cond. classiche con acido NITROSO tanelli Benzofusi Sono sistemi exerociclici a 5/6 termini che sono fusi con Un quello aRomanco (hanno in comune almeno 2 atomi e 1 legame). L'indolo è Dato Da Pirrolo + Benzene. La reattività prevalente è la sostituzione elettrofica aromatica. Le posizioni più reature sono la 3 e la 2  perdita protone e > - Ripristino aromaticità ↓ è favorito l'attacco in è così sfavorito 3 perché Non viene convolto che non avviene * Non Si l'anello aromatico e questo meccanismo (vedi dopo perdita aromaticità Interrompe aromatata Quello Benzenico * la Numerazione parte sempre da N e · prosegue nel ciclo più piccolo. > - Reazione di Formilazione di VILSMeier > Sost elettrofica -. aromatica in gruppo formilico entra 3 - ⑧ In questo caso l'indolo È già sostituito in 3 con un pendaglio. Si ha una cicizzazione intramolecolare secondo un meccanismo di SeAr- l'ossigeno è stato convertito in Buon gruppo uscente e questo C Viene attaccato del Sistema Aromatico (Nucleofild Siccome la posizione 3 è occupata, avora sarà la 2 a reagire. Per verificarlo è stato condotto un esperimento - Partendo dal Composto marcato isotopicamente e trattando sempre nelle stesse condizioni con Be si ha sempre il composto di cicizzazione, ma si è visto che la marcatura è distribuita al 50 % in Due posizioni = > questo esperimento non corrisponde al meccanismo visto prima per la reazione in 2 : - con 1 prodotto atteso meccanismo in 2 visto prima Meccanismo vero : la reattività in 3 è così favorita che l'attacco avviene in questo posizione anche se già sostituita.  CARBONIO SPIRO -Con 4 sostituenti su 2 picni - perpendicolari tra loro. Avviene viarrangiamento - poi un un c , con gli elettroni legame attacce in 2 di ↓ - l'intermedio è simmetrico - il carbonio che attacca essere sia quello marcato che Non marcato, quindi può il 50% delle ottengo il prodotto finale con marcatura Nelle due posizioni > - Quindi ho sempre attacco in 3 seguito Do Riarrangiamento (che è di Npo pinacolica > - Reazione di Mannich : > - attacco sempre in 3 * il cianuro si comporta Come Base we e anche · Nucleofico al Carbonio idrossiBenzotriazolo > - : comunemente usato Nelle Sintesi di peptidi. Ma Benzene + Triazolo 15 termini + Oh + 3). Si sintetizza con BenzonitroIDraziNa in Condizion BASICHE - NH , Viene deprotoNato e attacce No. Poi con H20 si perde un ossigeno. Il Benzotriazolo ha tautomeri Due di questi evidenziano un nuovo gruppo : funzionale - NITRONE = N + legato a 0 - (Clegato a Ne elettrolo) ↑ Ricorda : Don no DA PROTEGGERE antMN In liberando M20 legame ammidico , & - si crea per spostare equilibrio. per eliminarla si prò R R1 cicloesilcarbodiimmide , il usare che attiva gruppo 4) 2) CARBOSSILICO. ↓ Nterminale · C-terminale (centrale elettrofilo ha  #I carbossinato reagisce con celetrofilo. Abbiamo ottenuto amminoacido el aurrato , che reagisce con NH , del secondo a sostituzione nucleofica acilica e Si libera dicicbesilurea # ha 1 molecola di M2o in più rispet Cicloesilcarbodimmide # problema poi è che la dicidoesilvrea è dificile de eliminare dei prodotti. Secondo problema : la reazione è lenta - > può avvenire una racemizzazione sul cenanio puro bul amminoacido è in dal gr Carbonilico, quindi posso avere forme enoliche e ciò causa. perdita purezza enautromerica. P - 0Ac niOAc Perde purezza - facce alcHene non indistinguibici n Più le reazione è lenta, più R Avviene R L'iprossibenzotriazolo è Usato anche comeAccellerante della reazione -> prima che arrivi Il secondo al converte l'estere attruato con cicloesil carbodimmide in estere durvato con , Idrossibenzotriazolo, più reattivo. Quando poi si forma il legame ammidico , l'idrossibenzotriazolo Torne in Ciclo. in avanità > la cicloesic carbodimmide invece ↓ - catalitica è in quaunità equimolare - anelli a 6 con più di 1 N Aggiungendo 1 N alle piridina > - 3 regioisomeri - PIRIDAZINA - PIriMIDINA -Pirazina Sintesi isomero 1 ,2 : anidride maleica + Idrazina  > - Doppia SNAc sui due gruppi - carbonili come in piridena) no attrazione di OH. 2 + autoMeri più nucleofilo di EtON A > - Non avviene subito la sostituzione di entrambi i C con ammoniaca. ↳ ammino gruppo è elettron-donatore = 2 Sost Con Naz è difucile (disattivazione). :. con socente alcolico ho la za sostutuzione BASE /ImpeceptoNazSe ato - chiroline, isochinocive e altri avelli Fusi > - CHINOLINE E ISOCHINOLINE : Piridina + Benzene. La reattività è determinate prevalentemente Dall'anello BenteNico. Chinolina + elettrofili /ES : Nitrazione CON Miscela socfONidrica) -> protorazione N e poi Sear sul benzene. Non c'è regioselettività CON isoChinolina Invece ho e Unico prodotto : A Basse T MiglioreRegioselettivita? Altro esempio : Acridina - Ossido pividina (aumento Nucleoficia quello piridinico) + reaz. CON Et. Trattando la crinolina agennossidant + distruzione quello aromatico Con con. KMno , (agente Forte) Ottengo corrispondenti Acidi Carbossicici ; con Os + Mes ottengo il corrisponde derivato dialdeidico. Trattando la Chinocina Ossidata con Nuo in presenza di agenti Acilauti - prodotto di sostituzione in 2 MO ⑦ · a- Taxe on on > - Sistema con N a testa di Ponte+ INPoliziNA PiridiNA + Pirrolo > - Classe Delle PURINe > - comprende anche Accaloidi ↳ allopurinolo /farmaco gotta) ha Struttura Simile # Un eterociclo può contenere solo 1 atomo di ossigeno o zolfo. - il Nucleo della > - Pirrolo + Benzaldeide reagendo formano perfirina > 4 anelli pirrolici legati de - un ponte c (che può Essere funzionalizzato) Coordina catroni. metallici. E aromatico (18 e) e molto basico > - Acido folico : ↓ VITAMINA ↓ Nucleo exerociclico - Non 10 Acido p-amminoBenzoico + Sintetizziamo Acido glutammico ↓ i Batteri invece si e alcuni farmaci autibatterici vanno a impedire la sintesi de Acido folico ↓ ↳ altro farmaco che Blocca al posto del gr Carbossilico. Ultimo passaggio Nella Dell'acido Benzoico c'è gr sulfammidico Sintesi dell'acido folico. ↓ ↓ entra nel sito attivo conversione dei acido e Blocca Sintesi diidrofolico in Terraldrofolico ↓ l'enzime è una reduttasi ↓ Noi abbiamo questo entime , ma in una isoforma diversa de quella di Batteri ↓ è stato fatto un farmaco specifico per l'isoforma Batterica > SUMMary - Eterocicli Principali Eterscicliazomatici - Sintese Acetaldeide in presenza di ammoniaca acquosa in condizioni die stuche t piridine sostituita. Si combinano l molecole di Acetaldeide con una di NHz. Si devono formare dei legami carbonio-eterotomo (polarità diversa) ; si hanno spesso reazioni intramolecolari e si formano avelli & 5/6 Termini aromatici - si tratta di processi favorit. > - Meccanismo ? O W in più elettrofilo mot del gruppo este estereo ! T viniletere aldeide T Hi-WMz mascherate  in ⑭ - 1 EtO- & /N Ywunt -NH ⑪ Nota : le ammidi danno come reazione la sostituzione nucrofila Acilica , ma qui l'azoto de un attacco Nucleofilo sul caetrofilo dell'estere + la formazione del sistema aromatico è la force di questa redurvita driving sintesi di composto eterociclico prevede sempre di partire de una > - pianificare un disconnessione carbonio- eterpatomo o eNammina - Deriva dan attacco di N su gruppo Carbonilico (con disidrataz ). La reazione su pirroli non sostituiti è più complessa - si individua Nella Retrosintesi una dialbeide - problematica perché molto reative. Nel caso del Furano : Il composto carbonilico in condizioni acide cicizza Naturalmente a dare il Furano. Però si aprono anche molto - - facilmente in acido Furano Acido * Quindi : 1 , 4-dicretone base a ciclopenterone (condensatone alddica Intramolecolare) Dall'1 , 4-dicorbonile si possono fare anche i tiofeni : con agente PSz si convertono i in gruppi carbonilici tiocarbonilici. > - partendo de un composto 1 ,5-dicarbonilico - dovrei ottenere ciclo a 6 termini twe in prodotto non è aromatico stesso Meccanismo Con lo si ottiene una diidropiriting. Devo fare poi un ossidazione. Metodo alternativo : partire da Composto 1 , 5 -dicarbonilico ma con già Un'insaturazione > però - Il Doppio legame deve essere Necessariamente cis (non facile) + le se strategia E favorita Partendo de Composto 1 , 4 e trattandolo con idrazina : Devo fare anche aut Ossidazione finale. L'analogo a 5 termini non Necessita di ossidazione - Composti 1 ,3 + Idrazina - avevo aromatico. Non serve ossidat. perché in reagente ha già un a " doppio legame - -in Il => no +w - 21 , 0 M > - sintesi del Mentofurano : La Ib il problema de è abbiano un aldeidee , evitare. Quindi per trovare un precursore stabile si può supporre di avereen estere e non un aldeide. ↑ da di carbonile con acido  - però si aumento di uno lo stato In questo modo dovrebbe poi fare una Riduzione 1 Nelle di Ossidazione -y si sintesi X epolato si può ANIONe enducto una l'anione Da - + sito elettrofilo formare in 2 punt (che si crea mettendo ad e secupio alogero un Quindi per evitare la formazione di Regioisomeri e parto da precursore con sostituente estereo : Ero - posizione più acida perché in 1 a pue odt · carbonili Il gruppo estereo si può anche ↓. poi rimuovere facilmente per -decarbossicazione Quindi : reagenti sono : enocato + d-aloestere Sintesi : Scaldando in cond. Acide l'estere Idrolizza ad acido CARBOSSILICO not - HQ M - 110 LSTONE CON di ossidazione STATO - in più > - sintesi di Knorr del pirrolo : Sintesi di un pirrolo sostituito- Nella Retrosintesi si inizia daDisconnessione c-eteroatomo Rivelo un metil-chetone e Un aldeide > - Suppongo estere al posto di aldeide , che poi si potrà eliminare  Il composto che si ottene Non è un BrON Materiale Di partenze perché Estremamente Reatuvo (he 2 carbonili E 2 Esteri ~ Inizio allorad disconnettere un solo c-N : Provo poi a spostare il Doppio legame : O Il funzionale - Si Rivelato è Un Nuovo gruppo - gruppo Carbonicico Sto Ro G B insaturo Si ottiene Tramite Condensazione Aldolica e endato + carbonio carbonicico Wiz ↓ - Melto estere così questa E la posizione più Acido e enolizzabile i O tot Ulteriore semplificazione : No Accettore enoLATO di Michael