Mikrobiota PDF

7. Wykład 7 7.1. Dieta, mikrobiom a zdrowie I. Informacje ogólne Badania nad mikrobiomem rozpoczęły się w latach 90-tych XX wieku, kiedy to mikrobiom zaczęto określać jako nowo odkryty narząd będący istotnym czynnikiem związanym z inicjowaniem niektórych chorób. Współcześnie...

7. Wykład 7 7.1. Dieta, mikrobiom a zdrowie I. Informacje ogólne Badania nad mikrobiomem rozpoczęły się w latach 90-tych XX wieku, kiedy to mikrobiom zaczęto określać jako nowo odkryty narząd będący istotnym czynnikiem związanym z inicjowaniem niektórych chorób. Współcześnie ogół mikroorganizmów bytujący w człowieku określa się mianem mikrobiota Zbiór genów mikroorganizmów wraz z ludzkim materiałem genetycznym jądrowym I mitochondrialnym to metagenom, składowo jak na rycinie. Człowiek wraz z mikrobiotą tworzy holobiont. Ciało człowieka składa się z 10^14 komórek, z których 10% to komórki ludzkie, reszta to mikroorganizmy. Genomy wszystkich mikroorganizmów w człowieku złożone z genoforu I plazmidów składają się z 3,3mln genów, w 80-90% zmienny osobniczo. Genom człowieka zawiera 22 tys genów, w 99% identyczny u wszystkich ludzi. II. Badania nad mikrobiomem człowieka Od 2014 rozpoczęto badania iHMP, program badania zakładał zsekwencjonowanie około 1000 genów mikroorganizmów ludzkich. U kobiet wyznaczono 18 ontocenoz (zespołów ogranizmów zasiedlających określone narządy). U mężczyzn 15 ontocenoz. Wykazano że 80% organizmów zasiedlających organizm ludzki nie wzrsta na podłożu mikrobiologicznym. Skupiano się głównie na zsekwencjonowaniu 16SrRNA (rrna podjednostki rybosomy 16S) metoda ta byłą stosowana m.in do identyfikowania archeonów I bakterii. Porównywanie tych jednostek ze sobą było stoowane do ustalania zależności taksonomicznej między szczepami prokariotycznymi. Metodami molekularnymi zidentyfikowano nowe gatunki mikrobioty które stanowiły 60% ogółu wyizolowanych mikroorg. Zsekwencjonowano cały metagenom oraz rozwinęły się techniki omiczne (klasyfikacja czynników wpływających na mikrorganizmy w ciele ludzkim). Obecnie powstają nowe programy oceny mikrobiomu człowieka, szczególnie w stanach patologicznych np: Lung microbiome project Oral microbiome database 162  III. Różnorodność mikrobioty Makrobiota i mikrobiota tworzą swoisty ekosystem w ciele człowieka. Najliczniejsze są bakterie: 10-100mld komórek. Archeobakterie i wirusy są mniej liczne. Mikroorganizmy mogą być autochtoniczne, komensalne, typowe dla gospodarza jak i allochtoniczne obejmujące gatunki potencjalnie chorobotwórcze oraz patogenne. Stwierdzono bardzo duże zróżnicowanie mikrobioty ludzkiej w skali globalnej. Interakcje między gospodarzem a mikrobiotą aktywnie wpływają na procesy fizjologiczne, strukturę morfologiczną oraz ekspresję genów gospodarza Stwierdzono małą różnorodność procesów metabolicznych prowadzonych przez mikroorganizmy, w porównaniu z ogromną różnorodnością taksonomiczną w populacji. Analizy porównywały bioróżnorodność w poszczególnych etapach ontocenozy. Różnicę między ontocenozami w poszczególnym organizmie to α-różnorodność, różnice w populacji - β-różnorodność. Wykazano że ślina wykazuje największą α-różnorodność a najniższą β-różnorodność - wszyscy ludzie mają podobne drobnoustrooje w ślinie. W skórze odwrotnie. Zróżnicowanie mikrobioty między poszczeólnymi etapami ontogenezy jest dużo mniejsze niż pomiędzy osobami w populacji. Skład mikrobiologcizny jest unikalny dla człowieka. Najwyżyszy i najbardziej różnorodny mikrobiom występuje w przewoddzie pokarmowym. Na skórze występuje dużo wyspecjalizowanych nisz mikroogranizmów, skórę kolonizują głównie organizmy obojętne. W skład mikrobiomu skóry to głównie bakteire Gram+ np. Staphylococcus epidermidis - bierze również udział w ochronie skóry przed patogenami, Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus i Pseudomonas aeruginosa (wikipedia podaje że już tak się te bakterie nie nazywają, zmaist propionibacterium jest cutibacterium). Bakterie kolonizujące głębsze warstwy skóry występują również w spojówce, przewodzie pokarmowym I ślinie. Często również obecne takie gatunki jak: Malassezia Przy gruczołach łojowych - Propionibacterium acnes W stanach patologicznych – grzyby Candida 163  IV. Funkcje mikrobioty Prawidłowa struktura ilościowa i jakościowa mikroorganizmów to eubioza. Najliczniej mikroorganizmy występują w jelicie grubym. Mikrobiota wspiera homeostazę organizmu kształtując metabolizm i odporność, sytezuje również związki chemiczne m.in serotoninę I prekurosory neuroprzekaźników. Mikrobiota dodatkowo odpowiada za: Ochronę przewodu pokarmowego przed infekcjami Dojrzewanie układu immunologicznego Regulację szlaków metabolicznych Traweienie wługich węglowodanów I włókien pokarmowych Produkukcję krótkołańcuchowych KT (SCFA – short chain fatty acids) Syntetyzuje witaminy Kształtowanie fukcji poznawczych Radzenie sobie ze stresem Kształtowanie zachowań społecznych Czynniki wpływające na mikrobiotę na slajdzie Cross feeding – produkty metabolizmu jednych mikroorganizmów są przetwarzane przez inne mikroorganizmy V. Mikrobiota jelitowa a płeć Dane uzyskane przes sekwencjonowanie rybosomalnego rna podjednostki 16S. Mikrobiota u kobiet jest jest bogatsza niż u męższczyzn, Bilophila i Ruminococcus najwięcej u kobiet, u mężczyzn Prevotella i Bacteroides. Udowodniono zależność między strukturą mikrobioty a wyższym ryzykiem wystąpienia chorób automimmunologicznych u kobiet. Na myszach przy przeniesieniu mikrobioty z samca do samicy również było zmniejszone ryzyko chorób autoimmunologicznych. Różnice wynikają również z innego poziomu i rodzaju czynników środowiskowych takich jak dieta czy stres. Czynnikiem różnicującym jest również otyłość 164  VI. Hipoteza higieniczna Zmiany środowiskowe odpowiadają za zmniejszenie różnorodności biologicznej mikroorganizmów człowieka. Skutkiem tego są zaburzenia mechanizmów epigenetycznych w rozwoju układu immunologicznego, co sprzyja częstości występowania chorób cywilizacyjnych. Środowiska z większą różnorodnością mikrobiologiczną zmniejszają ryzyko chorób cywilizacyjnych w tym alergii i zaburzeń autoimmunologicznych. Spadek różnorodności to efekt industrializacji i sanitaryzacji otoczenia człowieka - hipoteza higieniczna. Dzieci ze środowiska rolniczego są mniej podatne na choroby autoimmunologiczne. Potencjalną przyczyną tego zjawiska jest kontakt dzieci z patogenami glebowymi przyczynia się do wzrostu tolerancji immunologicznej poprzez stymulacje szlaków immunoregulacyjnych. 165  VII. Mikrobiota a środowisko W populacjach industrialnych udowodniono zmienijszenie się m.in Bacterioides - posiadające szeroki zasób genów kodujących enzymy uczestniczące np w rozkładzie złożonych węglowodanów, białek I lipidów. W wyniku fermentacji przez te bakterie zostaje zsyntetyzowany kwas mlekowy który zakwasza środowisko jelitowe – utrzymuje lekko kwaśne pH które pomaga zwalczać bakterie patogenne. Mało również bakterii produkujących krótkołańcuchowe KT oraz niekorzystne interakcje mikrobiota – gospodarz. U osób żyjących w czasach przed odkryciem antybiotyku można zauważyć większe zróżnicowanie mikrobioty niż u osób żyjących współcześnie. Zanotowano również wzrost liczebności szczepów antybiotykoopornych. VIII. Wpływ diety na mikrobiotę P o t ę ż n i e ważnym czynnikiem dla mikrobioty jest dieta, odpowiada ona za ponad 57% zmian w składzie mikrobiomu jelita (eksprezja genów gospodarza tylko 12%). Badania w tym obszarze polegają głównie na suplementacji jednego składnika diety cow konsekwecji jest trudne do interpretacji. Udało się dowieźć że długotrwałą suplementacja wybranymi skłądnikami diety istotnir zmienia strukturę mikrobioty człowieka. Krótkotrwała i intensywna zmiana diety (np całkowite wyłącznie mięsa) również powoduje zmiany w społeczności mikroorg. oraz zmiany w ekspresji ich genów. Zbilansowana dieta sprzyja różnorodnosći biologicznej mikroorganizmów w jelicie oraz różnicowaniu ekspresji genów mikroorganizmów jelitowych. Rośnie również aktywność enzymatyczna. Mikroflora jelitowa wpływa na: Syntezę witamin z grupy K I B Ma znaczenie w przekształcaniu kwasów żółciowych Przekształcanie mutagennych karcynogenów np heterocyklicznych amin – znaczna ilość w diecie z dużą ilością czerwonego mięsa. Synteza aminokwasów - głównie Lys I Thr. 166. IX. Charakterystyka enterotypów jelitowych I ich funkcje Za pomocą badań molekularnych (tych od 16SrRna) wyznaczono 3 enterotypy różniące się dominacją różnych bakterii. Enterotyp 3 jest najczęstszy. Odmienny profil metaboliczny przeważający w strukturze enterotypu sugeruje pozyskanie energii z różnych substratów występujących w jelicie – zachodzi specjalizacja. Drobnoustroje jelitowe pomagają w: Trawieniu Przyswajaniu energii z pokarmów Rozkładzie błonnika Rozkładzie węglowodanów złożonych Rozkładzie jelitowej mucyny Przetwarzaniu krótkołańcuchowych KT Genom bakterii umożliwia “użyczenie” enzymów bakteryjnych organizmowi ludzkiemu w szlakach metabolicznych. W screenie prezentacji brakuje pod “główne enzymy” Bacteroides – gangliozydazy Nie stwierdzono zmian częstotliwości występowania enterotpypów ze względu na płeć, BMI, wiek, narodowość (wyjątek Japonia - dużo enterotypu 1) Nadmiar tłuszczów zwiększa zawartość soli zółciowych w jelicie. Drobnoustroje przekształcają je we wtórne produkty m.in kwas litocholowy, litochol cholowy które są kancerogenne - stymulują proliferację zmienionych nowotworowo komórek, powodują powstawanie uszkodzeń materiału genetycznego. Spożywanie przez dzieci diety” zachodniej” powoduje wzrost Firmicutes i 167  spadek Bacterioides. Zmniejsza to produkcję krótkołańcuchowych KT. Rekomendowane dzienne spożycie błonnika to 25g. Na codzień w dietach osób mieszkających w miastach, dzienne spożycie błonnika nie przekracza 15g. Skład mikrobioty japończyków jest odrębny od przeciętnego głównie dzięki obecności Bifidobacterium sp. - wytwarzają kwas mlekowy który zakwasza... itp. Stosowanie diety bogatej w białka, ale o niskim błonniku zmniejsza liczebność mikrobioty, obniża krótkołańcuchowe KT. 168 7.2. Mikrobiota a homeostaza I. zmiany w mikrobiocie w zależności od stopnia rozwoju ustroju ludzkiego 169 Mleko matki zawiera od 2 do 10 różnych gatunków z Bfidobacterium, Lactobacillus, Acinetobacter w ilości 103-105 CFU/ml mleka (CFU – colony forming unit – jednostki tworzące kolonie). II. Mikrobiota przewodu pokarmowgo Wykazano, że przewód pokarmowy dorosłego człowieka stanowi najliczniejszą ontocenozę w organizmie. Jama ustna ma szczególne warunki do kolonizacji przez mikroorganizmy przez kontakt z wodą/glebą zanieczyszczoną przez drobnoustroje, również przez patogeny. Kolonizacja jamy ustnej dzięki sprawnie działającemu układowi immunologicznemu z reguły nie prowadzi do stanów patologicznych. Najczęściej z ryja mogą być izolowane: Bacterioides Fusobacterium Actinomyces 170  Clostridium Peptostreptococcus Dzięki adhezji i kongregacji mikroorganizmy jamy ustnej posiadają zdolność o wytwarzania biofilmów. Wśród bakterii tworzących biofilm występują: Staphylococcus epidermidis i Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Enterococcus faecalis Tak właśnie powstaje m.in. płytka nazębna. W przypadku zakażenia w jamie ustnej wzrasta ilość bakterii Gram- proteolitycznych, które dominują w biofilmie. W ślinie stwierdzono bakterie charakterystyczne dla mikrobiomu skóry np. Staphylococcaceae lub Propionibacteriaceae lub Fusobacteriaceae. Najmniej mikroorganizmów jest w przełyku, żołądku i XII-nicy. W żołądku można wyróżnić takie bakterie jak: Helicobacter pylori Lactobacillus Streptococcus Candida albicans W jelicie cienkim dominują: Bacterioides Streptococcus Lactobacillus Enterococcus Clostridium Enterobacteriaceae 171 Powolny pasaż w jelicie grubym umożliwa największy rozwój bakterii (i największą ilość), wśród których dominują: Bacterioides Clostridium Bifidobacterium Enterococcus Eubacterium Fusobacterium Peptostreptococcus Ruminococcus Bacillus Biomasa drobnoustrojów jelita grubego to ok. 1,2kg, w 98% wchodzą gromady Firmicutes i Bacterioides. Zawsze w skład mikrobioty jelitowej wchodzą: Feacalibacterium Ruminococcus Eubacreium Dorea Bacterioides Udział poszczególnych gromad bakterii w mikrobiocie przewodu pokarmowego: Firmicutes – 64% Bacterioides – 23% Proteobacteria – 8% Actinobacteria 2-5% Fusobacteria – 1% Skład mikrobioty dorosłych jest stały. Homeostaza między drobnoustrojami a gospodarzem zależy od: Zdolności mikroorganizmu do kolonizacji gospodarzza Zdolności gospodarza do kontroli stanu mikrobioty Badania wykazują, że pomimo zwiększonej podaży błonnika, nieobecność gatunków kluczowych sktutkuje małą produkcją krótkołańcuchowych KT. Do mikroorganizmów kluczowych zalicza się (slajd). 172  III. Metabolizm mikrobioty a metabolizm ludzki Homeostaza zależy nie tylko od składu ilościowo - jakościowego mikroorganizmów jak również od interakcji pomiędzy mikroorganizmami. Metabolizm człowieka jest regulowany przez około 2000 białęk enzymatycznych. Mikroorganizmy sytetyzują ponad 10000 eznzymów uczestniczących w szlakach biochemicznych. Wszystkie produkty metabolizmu mikrobioty to metabolom, białka przez nie wytwarzane to metaproteom. MRNA dla całej mikrobioty organizmu to metatranskryptom. Wszystkie drobnosutroje zasiedlające człowieka wraz z ich materiałem genetycznym i produktami metabolizmu to mikrobiom. Mikroorganizmy posiadają 150 razy więzej ilości genów niż wszystkie komórki człowieka 173  IV. Funkcje mikrobioty jelitowej Funkcje metaboliczne: Trawenie I rozkład substratów odżywczych oraz pomoc w ich wchłanianiu- mucyna, błonnik, tłuszcze, białka Produkcja krótkołańcuchowych KT Wytwarzanie witamin z grupy B Rozkład potencjalnych składników szkodliwych - karcynogenów, toksyn, karcynogenów I mutagenów - w szczególności nitrozamin. Rozkład leków Funkcje fizjologiczne: Regulacja perystaltyki jelit Stymulacja rozwoju błony śluzowej Proliferacja I dojrzewanie enterocytów Wzmacnianie połączeń międzykomórkowych Zmniejsanie przepuszczalności bariery jelitowej Stymulacja rozwoju I funkcjonowania układów: pokarmowego I krążenia (udział w angiogenezie I działaniach krwiotwórczych) Wydzielanie hormonów Regulacja pH Funkcje immunologiczne: Stymulacja rozwoju układu immunologicznego Regulacja liczebności i aktywności subpopulacji limfocytów T, Th17, Th1, Th2, limfocytów T regulatorowych Indukcja pordukcji sekrecyjnej przeciwciał - IgA, kationowe peptydy o aktywności przeciwustrojowej Stymulacja produkcji cytokin Immunomodulacja – produkcja inwazyn – odpowiada za adhezje droobnoustrojów do nabłonka, impedyn – hamuje fagocytoze Rozwój tolerancji immunologicznej Konkurencja dla patogenów Stymulacja produkcji defenzyn I peptydów przeciwustrojowych Hamuje adhezje patogenów do nabłonka Bierze udział w produkcji związków przeciwdrobnoustrojowych – diacetylaz, peroksydaz, H2O2, Interakcje z OUN: Jest częścią szlaku mikrobiota – jelito - mózg Stymuluje rozwój układu nerwowego Wytwarza prekursotry neurotransmiterów - serotoniny, kwasu γ- aminomasłowego (GABA), noradrenaliny – poprzez komórki enterochromatfinowe jelita Udział w regulacji czynności osi podwzgórzowo - przysadkowo – nadnerczowej Zachowanie Obniżenie poziomu lęku i depresji 174  V. Wpływ SCFA na na organizm ludzki SCFA – short chain fatty acids - krótkołańcuhowe kwasy tłuszczowe. Stanowią one końcowy produkt fermentacji węglowodanów które nie uległy strawieniu przez układ pokarmowy. Najbogatszym źródłem SCFA jest oporna skrobia. Głównymi produktami przemiany to: Kwas masłowy - produkt fermentacji skrobii opornej Kwas propionowy – produkt fermentacji inuliny Kwas octowy – produkt fermentacji inuliny i fruktooligosacharydów. Bakterie z gromady Bacterioidetes produkują głównie kwas octowy I kwas propionowy. Firmicutes wytwarzają głównie kwas masłowy. Maślan sodu jest wytwarzany głównie przez Clostridium, Eubacterium, Fusobacterium i Coprococcus. Kwas masłowy jestf fizjologicznym metabolitem obecnym w jelitach, posiada pozytywny wpływ na procesy troficzne, regeneracyjne oraz działanie przeciwzapalne. SCFA: uczestniczą w aktywacji komórek T-regulatorowych hamujących proliferacje limfocytów efektorowych I wydzielanie przez nie cytokin prozapalnych. Modulują procesy komórkowe poprzez inhibicje aktywności D-acetylaz histonowych, przesyłanie sygnału z udziałem transmembranowych receptorów sprzężonych z białkami G przez receptory GCPR, regulują lipogenezę wątrobową, termogenezę I utlenianie kwasów tłuszczowych w tkance mięśniowej I wątrobie m.in poprzez szlak sygnałowy kinazy zalezniej od AMP. Kontrolują różnicowanie limfocytów T-regulatorowych przez ich wiązanie się z receptorami GPC. Hamują stan zapalny I regulują ekspresje genów gospodarza. Wiążą się z receptorami na slajdzie, receptory znajdują się na kolonocytach, adipocytach I immunocytach Maślan oddziałuje z receptorem GPR109A promując różnicowanie limfocytów T-regulatorowych I aktywując makrofagi I komórki T CD4+, jest wydzielana IL-10 I TGF-β, co hamuje zapalenie. GPR109A wiążąc się z kwasem masłowym hamuje karcenogenezę w jelicie. Mikrobiota jelitowa I produkty fermentacji działają na zasadzie inhibicji kompetencyjnej regulując zachowanie wielu układów. Konkurencja przez lokalną mikrobiotę odbywa się za pomocą lekktyn, defenzyn i kryptydyn - mające działanie bezpośrednio antybakteryjnie. Mikrobiota i SCFA wpływają na epigenetyczną regulację ekspresji genów. 175  VI. Oś mózgowo-jelitowa 100mln neuronów - kluczowe są nerw błędny I włókna zazwojowe Auerbacha I Meissnera, które łączą OUN z układem pokarmowym. Informacje w osi są przekazywane głównie droga endokrynną. Do mechanizmów neuronalnych należy jelitowy układ nerwowy – ENS oraz odgałęzienia współczulne I przywspółczulne. Chemoreceptory obecne na włóknach nerwu błędnego są wrażliwe na: IL-1 Glukagonopodobny peptyd pierwszy Serotoninę Neurony mają swoje zakończenia w nabłonku jelit I mogą bezpośrednio odpowiedzieć na zawartość światła jelita a także odpowiedzi na neuroprzekaźniki. Mikrobiota oddziałuje na OUN poprzez: Modulacje stężenia pro I przeciwzapalnych cytokin Wpływ na zawartość tryptofanu I jego metabolitó na szlaku kinureninowym Produkuje neuromediatory Interakcję z jelitowym I autonomicznym układem nerwowym Regulację odpowiedzi osi HPA Drogi oddziaływania na Oś: Neuronalne – poprzez ENS, odgałęzienia nerwu błędnego Endokrynne – kortyzol: uwalniany pod wpływem stresu, regulowany przez podwzgórze, przysadka, nadnercza. Neurotransmitery : GABA – syntezowany przez Lactobacillus i Bifidobacterium. Acetylocholina, serotonina – syntetyzowana przez Streptococcus, Enterococcus lub Escherichia. Dopamina – Bacillus, Seratia, Proteus, Escherichia, Staphylococcus Noradrenalina – Bacillus i Escherichia Droga metaboilczna: przez SCFA Immunologiczna przez cytokiny: TNFalfa Interferon gamma Interleukina 6 i 10 95% Serotoniny jest proodukowane w przewodnie pokkarmowym w komórkach enterochromafinowych Serotonina uczestniczy w regulacji czynności wydzielniczej I przewodzeniu bodźców czuciowych z przewofu pokarmowego do OUN. Jelita są również źródłem powstawania dopaminy - nawet do 50%. VII. Dysbioza w stanach patologicznych DYSBIOZA – zaburzenie składu mikrobioty jelitowej prowadzące do naruszenia intergralności I zwiększonej przepuszczalności błony śluzowej przewodu pokarmowego. Dysbioza bierze udział w rozwoju chorób neurologicznych I psychicznych takich jak: Zaburzenia ze spektrum autyzmu Depresja Stany lękowe 176  VIII. Skutki dysbiozy w otyłości Dochodzi do nieprawidłowej ekspresji modulatorów przepuszzczalności jelit m.in białek transbłonowych - klaudyn I okludyn oraz endogennej proteazy - zonuliny. Dochodzi do zniszzczenia połączeń międzykomórkowych ścisłych pomiędzy komórkami nabłonka jelita, antygeny przenikają przez jelito do krążenia W przebiegu otyłości wzrost o 20% Firmicutes, spada Bacterioides. Jednym ze zjawisk wyjaśniających jest to że zwięksa się efektywność wchłaniania substancji odżywczych przez mikroflorę. Drugim mechaniznem – Wzrost wchłaniania węglowodanów prostych co daje większą lipogenezę w wątrobie. Następuję oddciaływanie SCFA na komórki enteroendokrynowe odpowiedzialne za wydzielanie peptydu YY. Dochodzi do zmniejszenia motoryki jelit i zwiększonego wchłaniania składników odżywczych. Obserwuje się także zwikesznie aktywności lipazy lipoprosteinowej w adipocytach. Następuję gromadzenie większej ilości tłuszczu. Dochodzi również do subklinicznego stanu zapalnego który jest istotnym elementem rozwoju i podtrzymywania otyłości. IX. skutki działania bakteryjnego lipopolisacharydu w stanach patologicznych Bakteryjny lipopolisacharysd (LPS) nasila produkcje prozapalnych cytokin. - jest to endotoksyna obecna na błonach komórkowych bakterii Gram-. Wzrost ilości LPS-u skutkuje wzrostem: Stężenia glukozy Trójglicerydów Wskaźnika stanu zapalnego Insulinooporności Endotoksemia lipopolisacharydowa jest zależna od antygenów powierzchniowych CD14 Kompleks LPS-CD14 reguluje insulinowrażliwość Wyższe stężenie LPS występuje u chorych na cukrzyce typu 2 Aktywacja przez LPS receptorów Toll-like (TLR) na powierzchni komórek odpornościowych doprowadza do kaskady reakcji zapalnej. Aktywacja w jelicie receptorów układu endokanabinoidowego doprowadza do wzrostu przepuszczalności jelit I wzrsotu stężenia LPS w osoczu. Endotoksemia wywoałana przez LPS to pierwszy etap rozwoju insulinooporności i cukrzycy typu 2. Aktywacja kinaz JNK (kinazy aktywowane stresem) doprowadza do zablokowania ścieżki sygnalizacyjnej dla insuliny. Hamowanie aktywności kinazy białkowej aktywowanej przez AMP wpływa na zaburzenie regulacji metabolizmu lipidów I glukozy. Zmniejszona u diabetyków dostępność choliny sprzyja rozwojowi inulinooporności. 177  X. Dysbioza w chorobie Leśniowskiego-Crohna Wystąpienie tej choroby to wynik nieprawidowych oddziaływań pomiędzy mikroflorą jelitową a układem immunologicznym błony śluzowej jelit. Są 2 hipotezy: Nieprawidłowe działanie układu immunologicznego Zmiany w składzie mikroorganizmów jelitowych doprowadzają do zmniejszenia toleraancji ze strony układu immunologicznego. Nadmierna liczba patogennych komórek bakterii związana jest z obniżeniem poziomu defenzyn. Nabłonek ludzi chorych na CLC cechuje: Większa przepuszczalność nabłonka Clostridium produkuje dużo maślanu co wpływa na zahamowanie czynnika zapalnego NF-κB W mechanizmie zapalenia błony śluzowej jelita dochodzi do wzrostu ekspresji receptorów TLR2, TLR4, TLR9 w błonie śluzowej od żołądka w dół. U ludzi z CLC obserwuje się poziom Echerichii Coli na poziomie 50% (fizjologicznie – 1%) AIEC – ahrentna inwazyjna Echerichia coli. AIEC indukuje nadekspresje MHC pierwszej klasy co doprowadza do odpowiedzi limfocyty T I komórki NK. Dochodzi do uwolnienia TNF-α Cytokiny prozapalne mogą pobudzać nerw błędny przez receptory dla IL-1. Wykazano podobieństwa strukturalne bariery jelito – krew I krew mózg. 178 XI. Dysbioza w depresjii I w chorobie parkinsona W kale osób chorych na depresję było mniej Ruminococcus I Faecalibacterium Razem z ymi objawami obserwonwano również obniżenie stężenie neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego we krwi, Dysbiozę Zaburzenie syntezy serotoniny z tryptofanu Wzrost stężenia cytokin prozapalnych – IL-1, IL-6, TNFalfa, IL-17 Powstawanie toksycznych metabolitów przedostających się do OUN np kinurenin Wzmożona odpowiedż na LPS objawiała się większą aktywnością receptorów toll-like na komórkach glejowych. Niedobory neuroprzekaźników Zaburzenia mikroflory korelują ze zwiększonym stresem, hiperkortyzolemią, dochodzi do zaburzenia funkcjonowania przysadki. W przebiegu chorobby obserwuje sie wzmożony stres oksydacyjny komórek nerwowych. Czynniki prozapalne I LPS aktywują receptory toll-like w mózgu TLR1 i TLR2. Dyzbioza sprzyja obniżeniu produkcji greliny. 179