Metabolismo del Calcio PDF

METABOLISMO DEL CALCIO Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM GENERALIDADES Principales constituyentes minerales del hueso: CALCIO Y FOSFATO Remodelación constante de hueso y rápido intercambio de mineral óseo. HUESO: Principal soporte para el cuerpo Prop...

METABOLISMO DEL CALCIO Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM GENERALIDADES Principales constituyentes minerales del hueso: CALCIO Y FOSFATO Remodelación constante de hueso y rápido intercambio de mineral óseo. HUESO: Principal soporte para el cuerpo Proporciona espacio para la hematopoyesis. Tejido endocrino con liberación de osteocalcina Pueden actuar como grandes reservorios (liberan y almacenan calcio) La principal sal cristalina es la hidroxiapatita. GENERALIDADES CALCIO FÓSFORO Dieta 600-1000 mg/día Dieta 600-1000 mg/día Absorción del 15-25% en duodeno y Absorción de 70-90% en yeyuno yeyuno Más del 85% es reabsorbido por el Secreción en íleon riñón y se encuentra en los huesos. Más del 98% es reabsorbido por el riñón y se encuentra en los huesos. FUNCIONES: Contracción de los músculos esquelético, liso y cardíaco, transmisión de impulsos nerviosos, coagulación de la sangre, liberación de hormonas, reacciones enzimáticas, acción intracelular, mineralización ósea. GENERALIDADES *PCT= Tubulo contorneado proximal *TAL= Segmento grueso de la porcion ascendente del asa de Henle GENERALIDADES Anomalías en la homeostasis mineral: Disfunciones celulares: tetania, coma, debilidad muscular. Alteraciones en el soporte estructural: osteoporosis y fracturas. Pérdida de capacidad hematopoyética: osteopetrosis infantil. REGULADORES HORMONALES REGULADORES DE HOMEOSTASIS MINERAL ÓSEA REGULADORES REGULADORES REGULADORES NO HORMONALES HORMONALES HORMONALES SECUNDARIOS REGULADORES HORMONALES REGULADORES HORMONALES HORMONA FACTOR DE INTERACCION VITAMINA D PARATIROIDEA CRCIMIENTO DE DE PTH + VIT. D (PTH) FIBROBLASTOS 23 + FGF 23 (FGF 23) REGULADORES HORMONALES HORMONA PARATIROIDEA (PTH) HORMONA PARATIROIDEA (PTH) Hormona peptidica de 84 AA, producida en la glándula paratiroides. Su actividad biológica reside en los ultimos 34 AA Tiene receptores de Ca y de vitamina D. Se forma como precursor de 115 AA y una proteasa sensible al calcio divide a la PTH en fragmentos dentro de la glándula, por lo que el calcio limita su produccion. Depuración en hígado y riñón. Actividad en HUESO y RIÑON REGULADORES HORMONALES HORMONA PARATIROIDEA (PTH) En el HUESO: Libera calcio a la circulación Actúa sobre el OSTEOBLASTO (formación ósea) para inducir a la proteína ligando RANK (RANKL), la cual actúa sobre los OSTEOCLASTOS para aumentar el número y actividad de estos últimos = Remodelación ósea Los osteoblastos son células óseas especializadas en producir la matriz ósea Resorción ósea: proceso por el cual los osteoclastos eliminan tejido óseo liberando minerales, lo que da como resultado una transferencia de calcio desde la matriz ósea a la sangre REGULADORES HORMONALES HORMONA PARATIROIDEA (PTH) En el RIÑÓN: Estimula la producción de Calcitriol (Vit D) INCREMENTA la reabsorción tubular de calcio y magnesio REDUCE reabsorción de fosfato, AA, bicarbonato, sodio, cloruro y sulfato. REGULADORES HORMONALES HORMONA PARATIROIDEA (PTH) Regula el flujo de calcio y fosfato a través de las membranas celulares en el hueso y el riñón: Aumento de Ca sérico Disminución de fosfato sérico. REGULADORES HORMONALES HORMONA PARATIROIDEA (PTH) PTH SINTÉTICA USOS Hipoparatiroidismo: Natpara. Administración SC. PTH de longitud completa rhPTH 1-84 Osteoporosis. La administración de PTH a dosis bajas e intermitentes aumenta la formación ósea sin estimular primero la resorción. Abaloparatida. Administración SC. Análogo de PTHrP de 34 AA Teriparatida. Administración SC. PTH 1-34 recombinante sintética REGULADORES HORMONALES VITAMINA D VITAMINA D VITAMINA D3 (COLECALCIFEROL): Secosteroide producido en la piel bajo la influencia de la radiación UV. Se encuentra también en alimentos. Fuentes animales. VITAMINA D2 (ERGOCALCIFEROL): Su precursor es el ergosterol de plantas y hongos. Menor unión a la DBP y por lo tanto, semivida más corta. Se encuentra en alimentos. Proteína de unión a la vitamina D (DBP): proteína de transporte en la sangre. Eliminación hepática. El exceso se almacena en tejido adiposo. La regulación metabólica de la vitamina D involucra al calcio, fosfato, PTH y FGF23. REGULADORES HORMONALES VITAMINA D Prohormona que requiere activación. Se hidroxila en el hígado formando calcifediol ---- se hidroxila en el riñón formando calcitriol y secalciferol CALCITRIOL (hormona activa): Estimulante más potente del transporte intestinal de calcio y fosfato y de la resorción ósea. También actúa sobre el hueso al inducir RANKL en los osteoblastos. Hay receptores de calcitriol en casi todos los tejidos REGULADORES HORMONALES VITAMINA D La vitamina D (D2 y D3), el calcifediol y el calcitriol están disponibles para uso clínico. Calcipotrieno (calcipotriol): Psoriasis Doxercalciferol y paricalcitol: Hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica. REGULADORES HORMONALES INTERACCION INTERACCIÓN DE PTH, FGF23 Y VITAMINA D REGULADORES HORMONALES SECUNDARIOS REGULADORES HORMONALES SECUNDARIOS CALCITONINA GLUCOCORTICOIDES ESTROGENOS REGULADORES HORMONALES SECUNDARIOS CALCITONINA CALCITONINA Hormona secretada por las células parafoliculares de la tiroides estimulada por hipercalcemia. La calcitonina humana tiene una semivida de 10 minutos. La calcitonina de salmón tiene semivida de 40-50 minutos = agente terapéutico. Aclaramiento renal; poca calcitonina aparece intacta en la orina. REGULADORES HORMONALES SECUNDARIOS CALCITONINA EFECTOS: Disminuye el calcio y fosfato séricos mediante acciones en huesos y riñones. Inhibe la resorción osteoclástica. Con el tiempo, después de su administración, se REDUCE la formación y resorción del hueso. En el RIÑON: REDUCE la reabsorción de calcio, fosfato, sodio, potasio y magnesio. Aumenta la secreción de sodio, potasio, cloruro y agua en el intestino. Su secreción es fuertemente estimulada por la pentagastrina y en hipercalcemia. REGULADORES HORMONALES SECUNDARIOS CALCITONINA USOS: Tratamiento de Enfermedad de Paget HIPERcalcemia Osteoporosis (aunque menos eficaz que otros agentes). Las preparaciones están estandarizadas y se expresan en unidades MRC (Medical Research Council) IM, SC o IV en infusión lenta. Spray nasal. REGULADORES HORMONALES SECUNDARIOS GLUCOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES Antagonizan el transporte de calcio intestinal estimulado por vitamina D. Estimulan la excreción renal de calcio. Bloquean la formación ósea. Útiles para revertir la hipercalcemia asociada a: Linfomas Sarcoidosis En casos de intoxicación con vitamina D. Administración prolongada = osteoporosis en adultos y retraso en desarrollo del esqueleto en niños. REGULADORES HORMONALES SECUNDARIOS ESTROGENOS ESTRÓGENOS Previenen la pérdida ósea acelerada en el periodo posmenopáusico inmediato Reducen la acción de reabsorción ósea de PTH. Aumenta el nivel de calcitriol en la sangre. Aumentan la producción de DBP por el hígado = aumenta la concentración sérica de metabolitos de vitamina D. Efectos directos en la remodelación ósea. Aplicacion terapéutica en el tratamiento y prevención de osteoporosis posmenopáusica. Preocupación por efectos adversos: cáncer de mama y persistencia de sangrado menstrual. REGULADORES NO HORMONALES REGULADORES NO HORMONALES DIURETICOS BISFOSFONATOS DENOSUMAB CINACALCET TIAZIDICOS RANELATO DE FLUORURO ESTRONCIO REGULADORES NO HORMONALES BISFOSFONATOS SEGUNDA GENERACION TERCERA GENERACION (10-100 veces más (10,000 veces más ETIDRONATO potentes) potentes) TILUDRONATO (VO) PAMIDRONATO (IV) ALENDRONATO (VO) RISEDRONATO (VO) IBANDRONATO (VO, IV) ZOLEDRONATO (IV) REGULADORES NO HORMONALES BISFOSFONATOS Análogos de pirofosfato. RETARDAN la formación y disolución de cristales de hidroxiapatita dentro y fuera del sistema esquelético. Forman una estructura tridimensional capaz de quelar cationes como calcio con mayor afinidad por el hueso en remodelación. Inhiben la resorción ósea ALENDRONATO, PAMIDRONATO Y RISEDRONATO Son aminobifosfonatos que inhiben la farnesil pirofosfato sintasa en la ruta del mevalonato, una enzima esencial para la supervivencia de los osteoclastos. TRATAMIENTO DE: Hipercalcemia asociada a malignidad Enfermedad de Paget Osteoporosis Síndromes de calcificación ectópica. REGULADORES NO HORMONALES BISFOSFONATOS Absorción menor a 10% VO. La absorción se reduce con comidas, se deben tomar en ayunas. La mitad del fármaco (50%) se acumula en el hueso en donde se conserva por meses o años; el resto (50%) se excreta en orina. Se debe reducir la dosis en insuficiencia renal por su eliminación renal ADMINISTRACIÓN IV: Permite ingresar mayor cantidad de fármaco y reducción en la frecuencia de administración. Ej. El zoledronato se administra 1 vez al año. CONTRAINDICADO: Trastorno de motilidad esofágica Ulcera péptica Función renal disminuida Incapacidad de mantenerse de pie o erguido por 30 min. REGULADORES NO HORMONALES BISFOSFONATOS EFECTOS ADVERSOS: FORMAS ORALES: Irritación esofágica y gástrica. Se pueden evitar con infusiones IV. Se minimiza tomando el medicamento con un vaso lleno de agua y permaneciendo en posición vertical por 30 min. El ETIDRONATO en dosis superiores provoca un defecto en la mineralización. La infusión inicial de ZOLEDRONATO se asocia a un síndrome similar a gripe que no se repite en infusiones posteriores. OSTEONECROSIS DE MANDÍBULA: Rara; frecuente con dosis altas IV de zoledronato usadas en metástasis óseas. SUPRESIÓN EXCESIVA DE RECAMBIO ÓSEO = FRACTURAS DE FÉMUR SUBTROCANTÉRICAS: Rara; pero se recomienda “descansar” del fármaco después de 5 años. REGULADORES NO HORMONALES BISFOSFONATOS Risedronato VO Alendronato Ibandronato VO VO Zolendronato Ibandronato Pamidronato IV IV IV REGULADORES NO HORMONALES DENOSUMAB DENOSUMAB Anticuerpo monoclonal humanizado que se une y previene la acción de RANKL = inhibe la formación y actividad de los osteoclastos. Es igual de eficaz que los bisfosfonatos al inhibir la resorción ósea. A diferencia de los bisfosfonatos: Seguro en enfermedad renal avanzada ya que no se elimina por el riñón. No se deposita en hueso TRATAMIENTO DE: Osteoporosis posmenopáusica y algunos cánceres (próstata y mama). En el Ca. de mama limita el desarrollo de metástasis óseas o pérdida ósea por los fármacos. Se administran 60 mg vía SC cada 6 meses. REGULADORES NO HORMONALES DENOSUMAB PREOCUPACIONES: Mayor riesgo de infecciones (sistema inmune también expresa RANKL) Riesgo de osteonecrosis de mandíbula y fracturas subtrocantéricas. Hipocalcemia transitoria: especialmente en enfermedad renal crónica y deficiencia de vitamina D. REGULADORES NO HORMONALES CINACALCET CINACALCET Activa el receptor sensor de calcio en la paratiroides inhibiendo la secreción de PTH. TRATAMIENTO DE: Hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica Carcinoma paratiroideo. REGULADORES NO HORMONALES DIURETICOS TIAZIDICOS DIURÉTICOS TIAZÍDICOS Reducen la excreción renal de calcio. CLOROTIAZIDA Aumentan la efectividad de PTH para estimular la reabsorción de calcio por los túbulos renales. HIDROCLOROTIAZIDA Actúan sobre la reabsorción de calcio secundariamente al aumentar de reabsorción de sodio en el túbulo proximal. CLORTALIDONA Bloquean la reabsorción de sodio en el túbulo distal mejorando la reabsorción de calcio en este sitio. Reducen la formación de cálculo al disminuir la excreción de oxalato en la orina y aumentando el magnesio y zinc en orina. TRATAMIENTO DE: Hipercalciuria idiopática con litiasis REGULADORES NO HORMONALES FLUORURO FLUORURO Se acumula en huesos y dientes en donde estabiliza el cristal de hidroxiapatita. PROFILAXIS DE CARIES DENTAL Más efectivo si se consume antes de la erupción de los dientes permanentes. Aplicación tópica justo antes de la erupción. EN INVESTIGACIÓN COMO TRATAMIENTO PARA OSTEOPOROSIS. Fluoruro solo, sin calcio = osteomalacia. No se ha demostrado reducción de fracturas. Efectos adversos a dosis altas: náuseas, vómito, sangrado gastrointestinal, artralgias y artritis. REGULADORES NO HORMONALES RANELATO DE ESTRONCIO RANELATO DE ESTRONCIO Bloquea la diferenciación de los osteoclastos a la vez que promueve su apoptosis e inhibe la resorción ósea. Promueve la formación de hueso. AUMENTA los marcadores de formación ósea al tiempo que INHIBE los marcadores de resorción ósea. TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS Aumenta la densidad mineral ósea y disminuye las fracturas de columna vertebral y cadera. ASPECTOS CLINICOS ANTIDIARREICOS ASPECTOS CLINICOS HIPERCALCEMIA HIPERCALCEMIA Depresión del SNC con coma, disminución de intervalo QT, disminución de contractilidad intestinal. Rango normal aprox 9.4 mg/dL (8.4-10.2 mg/dl) Síntomas aparecen con valores superiores a 12 mg/dL. Arriba de 17 mg/dL se precipitan cristales de fosfato por todo el cuerpo. ASPECTOS CLINICOS HIPERCALCEMIA CAUSAS PRINCIPALES: Hiperparatiroidismo, cáncer y diuréticos tiazídicos. MENOS COMUNES: Hipervitaminosis D, tirotoxicosis, insuficiencia suprarrenal e inmovilización. ASPECTOS CLINICOS HIPERCALCEMIA TRATAMIENTO DE EMERGENCIA CON DIURESIS SALINA: Rehidratación con solución salina + diuresis con furosemida La infusión inicial de 500-1000 mL/h de solución salina reduce el Ca sérico. FUROSEMIDA: diurético de asa. Mejora el flujo de orina e inhibe la reabsorción de Ca en la porción ascendente del asa de Henle. Buscar y tratar causa subyacente En caso de requerir manejo más prolongado de hipercalcemia, se continua con lo siguiente en orden de preferencia: 1.BISFOSFONATOS PAMIDRONATO 60-90 mg IV durante 2-4 hrs ó ZOLEDRONATO 4 mg IV durante 15 minutos Sus efectos persisten por semanas, se puede repetir después de 7 días si es necesario ASPECTOS CLINICOS HIPERCALCEMIA 2. CALCITONINA Tratamiento auxiliar. No restablece el calcio por sí sola y puede desarrollar refractariedad. Se puede administrar en dosis altas por su falta de toxicidad: 200 unidades de MRC o más. (Calcitonina de salmón está disponible IV y nasal) Efecto en 4-6 hrs con duración de 6 a 10 hrs. 3. NITRATO DE GALIO Tratamiento de hipercalcemia de malignidad. Inhibe la resorción ósea. Superior a calcitonina en pacientes con cáncer. EFECTO: NEFROTOXICIDAD. Los pacientes deben estar bien hidratados y con buena función renal antes de la infusión. ASPECTOS CLINICOS HIPERCALCEMIA 4. FOSFATO Su administración IV es la forma más rápida y segura de reducir el Ca sérico. Peligroso si no se administra correctamente. Se usa sólo si los otros métodos no han logrado controlar la hipercalcemia sintomática. Adm IV lenta. Cambiar a fósforo elemental VO una vez que los síntomas se hayan aclarado. RIESGOS: Hipocalcemia súbita, calcificación ectópica, IRA e hipotensión. 5. GLUCOCORTICOIDES Mecanismo no claro Tratamiento de: Hipercalcemia por sarcoidosis: reducen el tejido sarcoideo Intoxicación con vitamina D: Reducen el transporte de Ca intestinal y aumenta la excreción renal de Ca. Ciertos cánceres: Acción lítica disminuyendo la masa y actividad tumoral e inhiben la secreción de las citocinas. PREDNISONA 30-60 mg/día VO ASPECTOS CLINICOS HIPOCALCEMIA HIPOCALCEMIA CARACTERÍSTICAS: NEUROMUSCULARES: Tetania, parestesias, laringoespasmo, calambres musculares y convulsiones. Síntomas con niveles inferiores a 6 mg/dL. Mortal en 5 mg/dL. CAUSAS: Hipoparatiroidismo, deficiencia de vitamina D, enfermedad renal crónica y malabsorción. ASPECTOS CLINICOS HIPOCALCEMIA BASE DEL TRATAMIENTO: Calcio y Vitamina D (o sus metabolitos). Hay presentaciones combinadas. CALCIO IV para hipocalcemia sintomática grave: Gluconato de calcio (0.45 mEq/mL) — Preferible por ser menos irritante en venas. Infusión lenta de 5-20 mL a 10% La infusión rápida puede causar arritmias cardiacas. Gluceptato de calcio (0.9 mEq/mL) Cloruro de calcio (0.68-1.36 mEq/mL) ASPECTOS CLINICOS HIPOCALCEMIA VO para hipocalcemia menos grave administrar 1000-1500 mg/día de calcio elemental. Ajustar dosis para evitar hipercalcemia e hipercalciuria. Carbonato de calcio (40%) — ELECCIÓN por su disponibilidad, bajo costo y porcentaje de calcio (Tums) En pacientes con aclorhidria se debe administrar con las comidas para aumentar la absorción o cambiar a citrato de calcio que se absorbe mejor. Lactato de calcio (13%) Fosfato de calcio (25%) Citrato de calcio (21%) ASPECTOS CLINICOS HIPOCALCEMIA VITAMINA D Metabolito de elección: CALCITRIOL 0.25-1 mcg/dia Eleva el calcio sérico en 24-48 hrs. Aumenta el fosfato sérico. Se deben monitorear niveles de calcio y fosfato para prevenir la calcificación ectópica. ASPECTOS CLINICOS OSTEOPOROSIS OSTEOPOROSIS Pérdida anormal de hueso que predispone a fracturas. Más común en mujeres posmenopáusicas por reducción de estrógenos OTRAS CAUSAS: Efecto adverso del uso a largo plazo de glucocorticoides. Manifestación de enfermedad endocrina como tirotoxicosis o hiperparatiroidismo. Abuso de alcohol y tabaquismo Puede tratarse con estrógenos combinados con progestágenos (para evitar Ca de endometrio); pero éstos aumentan el riesgo de Ca de mama y enfermedades cardiacas. ASPECTOS CLINICOS OSTEOPOROSIS BISFOSFONATOS ALENDRONATO VO 10 mg/dia o 70 mg/semana RISEDRONATO VO 5 mg/día ó 35 mg/semana IBANDRONATO VO O IV 2.5 mg/dia o 150 mg/mes o inyecciones de 3 mg cada 3 meses ZOLEDRONATO IV 5 mg en infusiones IV anuales. Protegen contra fracturas de columna y cadera durante al menos 5 años. ASPECTOS CLINICOS OSTEOPOROSIS SERM (MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS) Previenen el riesgo de Ca de mama y Ca de útero RALOXIFENO. Primer SERM aprobado para tratamiento de osteoporosis. Protege contra fractura de columna solamente. No previene los sofocos y tiene riesgo de tromboembolismo venoso. ASPECTOS CLINICOS OSTEOPOROSIS VITAMINA D + CALCIO 800 UI/día de vitamina D + calcio = mejoran densidad ósea, Carbonato de Ca reducen caídas y previenen fracturas. + Vit D3 Se recomienda en todas las mujeres posmenopausicas como prevención para osteoporosis. TERIPARATIDA y ABALOPARATIDA Protege contra fracturas de cadera y columna. Estimula formación de hueso nuevo con una reducción sustancial en la incidencia de fracturas. Administración SC diaria por no más de 2 años ASPECTOS CLINICOS OSTEOPOROSIS CALCITONINA RANELATO DE ESTRONCIO Aumenta la masa ósea y reduce fracturas Estimula formación de hueso e inhibe la SOLO de columna vertebral. resorción ósea No tan efectivo como los bisfosfonatos o DOSIS de 2 gr/día. teriparatida. DENOSUMAB ROMOSOZUMAB Inhibidor de RANKL, igual de eficaz que los Anticuerpo contra la esclerostina, estimula bisfosfonatos. la formación ósea e inhibe la resorción DOSIS 60 mg SC cada 6 meses. ósea. Protege contra fracturas de cadera y Administracion SC mensual por 1 año columna. Aprobado para osteoporosis posmenopausica. ASPECTOS CLINICOS HIPER E HIPOPARATIROIDISMO HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO HIPOPARATIROIDISMO Asociada a síntomas como TERAPIA ESTÁNDAR: Uso de calcitriol hipercalciuria, hipercalcemia, y suplementos de calcio. osteoporosis y enfermedad renal. Muchos pacientes desarrollan Se recomienda cirugía. hipercalciuria. Se puede suplementar con vitamina D PTH de longitud completa (NATPARA) CINACALCET: fue aprobada recientemente y tiene Hiperparatiroidismo secundario. menos riesgo de hipercalciuria. Ca paratiroideo OBJETIVO: Restaurar la normocalcemia Hiperparatiroidismo primario con y normofosfatemia. hipercalcemia grave en pac. no candidatos a cirugia ASPECTOS CLINICOS DEFICIENCIA DE VITAMINA D DEFICIENCIA NUTRICIONAL O INSUFICIENCIA DE LA VITAMINA D Niveles por encima de 12 ng/mL de 25(OH)D (Calcifediol) para prevenir raquitismo. Niveles mayores a 20-30 ng/mL: optimiza absorción intestinal de calcio, acumulación y mantenimiento de masa ósea, reduce caídas y fracturas y previene enfermedades como DM, hiperparatiroidismo, enfermedades autoinmunes y cáncer. 600 UI/d de vitamina D son suficientes para cumplir estos objetivos, hasta 4000 UI son seguras. TRATAMIENTO: 1 000-4 000 UI/día o 50 000 UI/semana de D2 (ergocalciferol) o D3 (colecalciferol) D3 tiene una semivida mayor por lo que se prefiere. ¡Gracias! Referencia bibliográfica Bertram G. Katzung. Farmacología Básica y Clínica 15a Edición, 2021; Ed.Mc Graw Hill Capítulo 42 https://www.osmosis.org/playlist/xr szJYP587h