Métabolisme du Glycogène PDF

Carl et Gerty Cori MÉTABOLISME DU GLYCOGÈNE Glycogénolyse et Glycogénogenèse par Pr Hugues AHIBOH MCA, PhD, PharmD UFR des Sciences Pharmaceu=ques et Biologiques, Abidjan Introduc)on La quan'té de glucose sous forme libre nous donnerait enviro...

Carl et Gerty Cori MÉTABOLISME DU GLYCOGÈNE Glycogénolyse et Glycogénogenèse par Pr Hugues AHIBOH MCA, PhD, PharmD UFR des Sciences Pharmaceu=ques et Biologiques, Abidjan Introduc)on La quan'té de glucose sous forme libre nous donnerait environ 30 min de survie. L’apport alimentaire quo'dien en glucose étant fluctuant et en quan'té incertaine, notre réserve de glycogène permet de vivre environ une journée. Le glycogène est une mise en reserve du glucose, rapidement mobilisable Catabolisme du glycogène en glucose = Glycogénolyse. En situa'on d’approvisionnement suffisant en glucose, le glucose est stocké sous forme de glycogène : anabolisme du glycogène = Glycogénogenèse. Glycogénolyse et glycogénogenèse se déroule dans le foie, l’intes,n, les muscles rouges RAPPELS HISTORIQUES : les contribuDons majeures Claude Bernard (1813 – 1878) Physiologiste français, pionnier de la médecine expérimentale. Par une série d’expérimenta'on sur des modèles animaux, il a démontré la fonc'on glycogénique du foie : mise en réserve du glucose en glycogène et relargage du glucose à par'r du glycogène. Carl et Gerty Cori Prix Nobel de médecine et de physiologie (1947) pour la découverte du cycle des Cori et de la synthèse du glycogène Eléments généraux Structure du glycogène Glycogène = Homopolysaccharides formés de molécules de glucose reliées en chaines linéaires par des liaisons α (1-4) et en chaines ramifiées par des laisions α (1-6) tous les 4 à 10 molécules de glucoses. Taille moyenne molécule de glycogène : 20.000 à 50.000 molécules de glucose. Eléments généraux La glycogénolyse se déroule à par'r : – du glycogène alimentaire (exogène), contenu dans le foie, muscles rouges, bactéries, champignons, levure : diges'on – du glycogène 'ssulaire (endogène) stocké dans le foie et les muscles La glycogénolyse hépa'que libère du glucose pour tous les 'ssus périphériques de l’organisme (y compris le muscle). La glycogénolyse musculaire et celle des adipocytes libèrent du glucose uniquement pour leurs besoins respec'fs. La glycogénolyse se fait par les extrémités non réductrices du glycogène La glycogénogenèse se fait par les extrémités non réductrices du glycogène amorcée par une protéine spécifique : la glycogénine Localisa'on : la glycogénolyse et la glycogénogenèse se déroulent dans les cytosols des hépatocytes, des cellules musculaires et des cellules intes'nales. Vue détaillée de la GLYCOGÉNOLYSE Catabolisme des chaines linéaires Glycogène phosphorylase Phosphoglucomutase Glucose-6-phosphatase sort de l’hépatocyte par GLUT2 pour corriger l’hypoglycémie Glycogène phosphorylase enzyme-clé : étape limitante dans la régula,on de la glycogénolyse Absence de glycogène-6-phosphatase des cellules musculaires et des adipocytes. Vue détaillée de la GLYCOGÉNOLYSE Catabolisme des chaines ramifiées (1) Glycogène phosphorylase Dégrada,on classique par la glycogène phosphorylase en produisant du glucose-1-phosphate (unités glucose terminales en bleu, cerclés) Vue détaillée de la GLYCOGÉNOLYSE Catabolisme des chaines ramifiées (2) Transfert d’un groupement trisaccharidique de la chaine ramifiée sur une chaine linéaire (extrémité non réductrice) Molécules de glucose-1-phosphate Glucosyltransférase Vue détaillée de la GLYCOGÉNOLYSE Catabolisme des chaines ramifiées (3) Hydrolyse de la liaison α (1-6) par la α (1-6) glucosidase donne du glucose libre Reprise de la phosphorolyse par la glycogéne phosphorylase jusqu’à la prochaine ramifica'on ⍺ (1 – 6) glucosidase Vue détaillée de la GLYCOGÉNOGENÈSE Biosynthèse des chaines linéaires Glucokinase ou Hexokinase Phosphoglucomutase UDP-glucose pyrophosphorylase Glycogène synthase Nucléoside diphosphate kinase Glycogène synthase enzyme-clé : étape limitante dans la régula'on de la glycogénogenèse Vue détaillée de la GLYCOGÉNOGENÈSE Biosynthèse des chaines linéaires Ac,va,on du glucose-1-phosphate pour la glycogénogenèse UDP-glucose pyrophosphorylase Bilan énergé'que : La glycogénogenèse consomme 2 ATP. Vue détaillée de la GLYCOGÉNOGENÈSE Biosynthèse des chaines ramifiées Pour établir des ramifica'ons, lorsque la chaine linéaire est assez longue, une enzyme appelée enzyme branchante (glycosyltransférase) transfert un fragment de 4 à 10 unités de glucose en posi'on α (1-6) sur la même chaine linéaire ou sur une autre chaine. La ramifica'on des chaînes est essen'elle pour : − augmenter la solubilité du glycogène et, par conséquent, pour réduire la pression osmo'que à l'intérieur des cellules, − augmenter le nombre d’extrémités non réductrices pour la glycogénolyse et la glycogénogenèse REGULATION du métabolisme du glycogène Le sens du métabolisme du glycogène dépend de : l’état nutri8onnel : – à jeun = ac8va8on de la glycogénolyse ; – lors de période post-prandiale =ac8va8on de la glycogénogenèse. la situa8on énergé8que : exemple lors d’efforts musculaire = Ac8va8on de la glycogénolyse. REGULATION du métabolisme du glycogène Enzyme-clé de la synthèse : glycogène synthase 2 formes : Ac've : non phosphorylée (a) ; Inac've :phosphorylée (b) L’interconversion entre les deux formes est sous le contrôle : d’une protéine phosphatase insulino-dépendante (PP1) et de la protéine kinase A (PKA) Enzyme-clé du catabolisme : glycogène phosphorylase 2 formes : Ac've phosphorylée (a); Inac've non phosphorylée (b) Deux mécanismes de régulaDon: 1. Régula'on par des effecteurs allostériques : AMP, ATP, G6P 2. Régula'on par une phosphoryla'on réversible en réponse à des hormones : Adrénaline et glucagon (foie), Adrénaline et contrac'on musculaire (muscle) REGULATION de la glycogénolyse La glycogène phosphorylase est soumise à un double contrôle : covalent (avec ou sans P) et allostérique Double régula,on de la glycogène phosphorylase (inhibiteurs et ac,vateurs) REGULATION du métabolisme du glycogène Glycogénolyse Glycogénogenèse Régula'on hormonale du métabolisme du glycogène REGULATION de la glycogénolyse REGULATION de la glycogénogenèse ASPECTS PHYSIOLOGIQUES ET CLINIQUES Grand nombre de maladies géné8ques liées au métabolisme du glycogène, qui peuvent affecter son catabolisme, sa biosynthèse, sa structure ou son stockage : les glycogénoses Déficience en glycogène phosphorylase dans les muscles squele8ques: syndrome de McArdle Déficience en glucose 6-phosphatase du foie : maladie de von gierke Déficience en α-glucosidase lysosomale : maladie de pompe Déficience en enzyme débranchante : maladie de Cori-Forbes Conclusion Le métabolisme du glycogène se déroule dans le foie, le muscle et les intes8ns. Il contribue ac8vement à la régula8on de la concentra8on sanguine en glucose et aux besoins énergé8ques des cellules. Sa régula8on est rendue fine par une double régula8on allostérique et hormonale (modifica8on covalente). Elle partage des molécules carrefours (glucose-6-phosphate) avec d’autres voies métaboliques que sont la glycolyse et la voie des pentoses phosphate.