Tema 10. Gluconeogénesis y Metabolismo del Glucógeno (PDF)

Joaquín Canchales Santos Bioquímica - Biofísica. 2023 - 2024 TEMA 10. GLUCONEOGÉNESIS Y METABOLISMO DEL GLUCÓGENO 1. Gluconeogénesis Aspectos generales de la biosíntesis de glucosa: La gluconeogénesis es la ruta que utilizan las células de los organismos no autótrofos para...

Joaquín Canchales Santos Bioquímica - Biofísica. 2023 - 2024 TEMA 10. GLUCONEOGÉNESIS Y METABOLISMO DEL GLUCÓGENO 1. Gluconeogénesis Aspectos generales de la biosíntesis de glucosa: La gluconeogénesis es la ruta que utilizan las células de los organismos no autótrofos para sintetizar moléculas de glucosa. Constituye una ruta muy importante, ya que permite suministrar glucosa a los tejidos cuando el aporte de la dieta o los niveles de glucosa presentes en sangre no son adecuados. Va a permitir sintetizar glucosa a partir de piruvato, a través de un proceso anabólico que requiere una importante inversión de energía, en forma de moléculas de ATP y de NADH+H+. También permite la síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos (aminoácidos, lactato, glicerol o intermediarios del ciclo de Krebs) como fuentes de carbono para esta vía metabólica anabólica. Es una ruta que se lleva a cabo en el hígado y en la corteza renal. Ocurre principalmente en el citosol de la célula, pero el primer paso de esta ruta (la formación de oxalacetato a partir de piruvato) se da en el interior del RE. Reacciones alternativas: Para evitar los pasos irreversibles que se originan en la glucólisis, la gluconeogénesis utiliza una serie de reacciones alternativas catalizadas por enzimas diferentes. Los tres pasos irreversibles de la glucólisis se solventan a través de las siguientes reacciones, que son termodinámicamente favorables: 1. Síntesis de fosfoenolpiruvato. Para ello, se requieren dos reacciones: La conversión de piruvato en oxalacetato catalizada por la piruvato carboxilasa: - Se gasta una molécula de ATP para fijar un nuevo átomo de carbono, procedente del CO2 para generar oxalacetato. - Biotina como cofactor enzimático. - Mitocondria. La conversión del oxalacetato en fosfoenolpiruvato catalizada por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa - La hidrólisis del GTP impulsa la transformación del oxalacetato en fosfoenolpiruvato y CO2. - Mitocondria o citoplasma celular dependiendo de la especie. 2. Conversión de la fructosa-1.6-bisfosfato en fructosa-6- fosfato. Es una reacción hidrolítica por la que se elimina el grupo fosfato en posición 1 de la fructosa, por acción de la enzima fructosa-1,6-bifosfatasa. En esta reacción no se regenera ATP, sino que se obtiene Pi. 3. Formación de glucosa a partir de glucosa-6-fosfato. Es una reacción hidrolítica por la cual se libera el grupo fosfato en posición 6 de la glucosa por acción de la glucosa-6-fosfatas. La enzima sólo se encuentra en el retículo endoplasmático del hígado y de la corteza renal. Tampoco se regenera ATP, pero se obtiene Pi. La glucosa originada en esta ruta se libera a la sangre para ser aprovechada por otros tejidos que la necesiten, ayudando de esta manera a mantener unos niveles estables de glucosa en sangre. 1 Joaquín Canchales Santos Bioquímica - Biofísica. 2023 - 2024 Regulación de la gluconeogénesis: Se trata de una regulación alostérica. Son factores que, muchas veces, son los mismos que regulan la enzima opuesta de la glucólisis, aunque el efecto regulador es el contrario. La regulación de dos enzimas que catalizan pasos opuestos a través de los mismos factores genera lo que se conoce como ciclo de sustrato. Permite una coordinación muy precisa de ambas rutas, de tal manera que el mismo factor que está activando una ruta, a su vez, está inhibiendo la ruta opuesta, por lo tanto, el control de las dos rutas es muy preciso y se minimiza el gasto energético. Hay que destacar que la glucosa-6-fosfatasa es activada por la glucosa-6-fosfato; la fructosa-1-6 bisfosfatasa se inhibe por la fructosa-2-6-bisfosfato y AMP, y está potenciada por el citrato; mientras que el ADP es un inhibidor de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y de la piruvato carboxilasa. Sustratos de la gluconeogénesis: Son precursores de la síntesis de glucosa: el ácido láctico, el glicerol, la alanina y el piruvato. El ácido láctico, que se genera en cantidades importantes en diversas células que no poseen mitocondrias (como los eritrocitos) o que presentan en determinados momentos bajas concentraciones de oxígeno (como el músculo durante un ejercicio intenso), se libera y transporta por vía sanguínea hasta el hígado. En este órgano se transforma en piruvato, que servirá para la síntesis de nuevas moléculas de glucosa, liberadas después a la sangre para que sean aprovechadas las células sin mitocondrias o con carencias de O2. El ciclo de Cori permite compartir el gasto metabólico entre diversos tejidos y el hígado. El glicerol, un producto de degradación de los lípidos. Las enzimas glicerol quinasa y la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa lo transforman en dihidroxiacetona fosfato a través de una oxidación que requiere NAD+. La alanina se forma a partir del ciclo de la glucosa-alanina, es decir, el piruvato se transforma en alanina por la acción de las aminotransferasas, es transportada a los tejidos hepáticos para transformarse de nuevo en piruvato y este, a su vez, se transforma en glucosa. Al mismo tiempo, permite transportar nitrógeno por la sangre para que este sea eliminado en forma de urea. 2. La ruta de las pentosas - fosfato Aspectos generales de la ruta: La glucosa se oxida y se obtiene energía, pero no en forma de ATP, sino con la siguiente finalidad: 1. Obtener poder reductor en el citoplasma en forma de NADPH+H+ 2. Obtener diversos monosacáridos con una longitud de entre 3 y 7 átomos de carbono, necesarios para la síntesis de ribosa-5-fosfato, necesaria para sintetizar nucleótidos, y eritrosa-4-fosfato, para sintetizar aminoácidos aromáticos. Fases de la ruta de las pentosas-fosfato: Las reacciones tienen lugar en el citoplasma y se dividen en dos fases: 1. Fase oxidativa, donde se generan 2 moléculas de NADPH+H+. A su vez consta de tres reacciones: - Glucosa-6-fosfato se oxida a 6-fosfogluconolactona - Hidrólisis de 6-fosfogluconolactona a 6-fosfogluconato - Descarboxilación oxidativa de 6-fosfogluconato rindiendo ribulosa-5-fosfato 2 Joaquín Canchales Santos Bioquímica - Biofísica. 2023 - 2024 2. Fase no oxidativa, donde se generan los monosacáridos. Implica una serie de reorganizaciones moleculares entre distintos monosacáridos, caracterizadas por la transferencia de fragmentos de átomos de carbono entre monosacáridos. Las enzimas que participan son: isomerasas, epimerasas, transacetolasas, transaldolasas. 3 𝑅𝑖𝑏𝑢𝑙𝑜𝑠𝑎 5 − 𝑃 ⇒ 2 𝐺𝑙𝑢𝑐𝑜𝑠𝑎 − 6 − 𝑃 + 𝐺𝑙𝑖𝑐𝑒𝑟𝑎𝑙𝑑𝑒ℎ𝑖𝑑𝑜 − 3 − 𝑃 Regulación de la ruta de las pentosas-fosfato: El primer paso de la fase oxidativa, que está catalizado por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, consiste en la regulación de la ruta. Este paso puede ser inhibido por la NADPH + H+ y activado por el GSSG (glutatión oxidado), GSH (un potente antioxidante celular) y la glucosa-6-fosfato (enzima inducible, rica en hidratos de carbono, que está relacionada con una serie de trastornos que suelen cursar con anemias hemolíticas y con la resistencia a la malaria). 3. Metabolismo del glucógeno Aspectos generales del glucógeno: El glucógeno es un polisacárido de reserva energética, de origen animal, que está formado por una gran cantidad de moléculas de glucosa. Presenta una estructura ramificada y, en concreto, se encarga de la reserva de glucosa a corto plazo. Se forma principalmente en el músculo (donde es utilizado para cubrir sus necesidades) y en el hígado (donde es almacenado para mantener los niveles de glucosa en sangre). El metabolismo del glucógeno se divide en dos procesos: la glucogenogénesis y la glucogenólisis. 3.1: La glucogenogénesis La glucogenogénesis consiste en la síntesis de glucógeno, que normalmente se produce después de la ingestión, sobre todo si la dieta es rica en carbohidratos, gran cantidad de glucosa en sangre. El tejido hepático acumula la mayor cantidad de glucosa en forma de glucógeno, debido a la presencia de la glucoquinasa, enzima que permite almacenar gran cantidad de glucosa en las células en forma de glucosa 6-fosfato. Al contrario que la hexoquinasa, presente en los demás tejidos, esta enzima hepática no se inhibe por la glucosa-6-fosfato, lo que permite introducir mayor cantidad de glucosa dentro de los hepatocitos. Las reacciones que se producen en la glucogenogénesis son: 1. Transformación de la glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato por acción de la fosfoglucomutasa. 2. Transformación de glucosa-1-fosfato en UDP-glucosa por la acción de la UDP-glucosa pirofosforilasa. Para la síntesis de glucógeno a partir de moléculas de UDP-glucosa se necesitan: 1. Una molécula preexistente de glucógeno o un cebador, como la glucogenina. 2. La enzima glucógeno sintasa, que se encarga de alargar las cadenas lineales del glucógeno mediante la adición de moléculas de glucosa procedentes de la UDP-glucosa y las une mediante enlaces O-glucosídicos α (1→4) con la cadena preexistente de glucógeno. 3. La enzima ramificante, que se encarga de crear puntos de ramificación mediante enlaces O-glucosídicos α (1→ 6). Tiene actividad glucosil-transferasa: transfiere parte de la cadena de moléculas de glucosa con enlaces O-glucosídicos alfa (1→4), uniéndola al glucógeno a través de un enlace O-glucosídico α (1→6). 3.2: La glucogenólisis La glucogenólisis es la degradación del glucógeno, que normalmente se produce horas después de las comidas, pues en esos momentos habrán descendido los niveles de glucosa en sangre. El hígado empezará a degradar el glucógeno para liberar la mayor cantidad posible de glucosa a la sangre. En el tejido muscular, la degradación del glucógeno tendrá lugar cuando se realice un gasto energético que no se cubra con el aporte de glucosa desde la sangre, normalmente cuando se produce un ejercicio intenso. Para que tenga lugar la glucogenólisis, se necesitan dos enzimas: 3 Joaquín Canchales Santos Bioquímica - Biofísica. 2023 - 2024 1. El glucógeno fosforilasa, cuyo papel será eliminar las moléculas de glucosa de los extremos no reductores, de forma que va recortando las cadenas lineales del glucógeno. La glucógeno fosforilasa rompe los enlaces O-glucosídicos α (1→4), liberando moléculas de glucosa-1-fosfato. 2. La enzima desramificante, cuyo papel es la de eliminar los puntos de ramificación. Para ello, cuenta con dos actividades: actividad glucosil transferasa, que transfiere la cadena de moléculas de glucosa con enlaces O-glucosídicos α(1→4) a una cadena central de glucógeno mediante un enlace O-glucosídico α (1→6); y actividad glucosidasa, que eliminará el enlace O-glucosídico α(1→6) liberando una molécula de glucosa. Las moléculas de glucosa-1-fosfato serán transformadas en glucosa-6-fosfato por la fosfoglucomutasa: En el tejido hepático, será transformada en glucosa libre por la glucosa-6-fosfatasa y posteriormente se liberará al torrente circulatorio para elevar los niveles de glucosa en sangre. En el tejido muscular, la glucosa-6-fosfato se oxidará en la glucólisis. 3.3: Regulación hormonal del metabolismo del glucógeno La síntesis y degradación del glucógeno están reguladas para que la disponibilidad de glucosa, especialmente en el torrente sanguíneo, cubra las necesidades energéticas del organismo. - La insulina potencia la gluconeogénesis. - El glucagón y la adrenalina potencian la glucogenólisis. ➔ Controlan la fosforilación de la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa. El hígado tiene receptores para las tres hormonas ❖ La insulina y glucagón afectan fundamentalmente al hígado El tejido muscular principalmente tiene receptores de adrenalina ❖ Regula la síntesis y degradación de glucógeno. 4