Le Métabolisme Des Glucides - 2ème Partie PDF

# La néoglucogenèse - Situation de déroulement de la néoglucogenèse - Presque toujours active : elle est passagèrement ralentie en période post-prandiale - La néoglucogenèse hépatique fournie environs 50g de glucose par jour, soit le tiers de la consommation tissulaire quotidienne. - **...

# La néoglucogenèse - Situation de déroulement de la néoglucogenèse - Presque toujours active : elle est passagèrement ralentie en période post-prandiale - La néoglucogenèse hépatique fournie environs 50g de glucose par jour, soit le tiers de la consommation tissulaire quotidienne. - **Période de jeûne** - La néoglucogenèse s'intensifie les premières heures. - À la 36^e heure, alors que la réserve de glycogène hépatique s'est épuisée, elle est la seul source de glucose (100g/jour) à partir du glycérol et surtout d'acides aminés. - Au delà la néoglucogenèse hépatique diminue, tandis qu'augmente la néoglucogenèse rénale. - Au bout de 10 jours, l'un et l'autre contribuent à part égale à la synthèse du glucose. - **En période d'activité musculaire en anaérobiose :** - Le Lactate d'origine musculaire est le principal précurseur de la néoglucogenèse. ## Les réactions de la néoglucogenèse : ### A- La néoglucogenèse à partir du pyruvate: - La néoglucogenèse utilise en sens inverse les réactions réversibles de la glycolyse. - Elle partage plusieurs étapes : sur les 10 réactions, 7 sont communes. - Ne peut utiliser les 3 réactions irréversibles : ell e doit les contourner par des réactions spécifiques. | Enzymes irréversibles de la glycolyse | Réactions correspondantes au cours de la néoglucogenèse | |:---|:---| | Glucokinase ou hexokinase | Du G6P au glucose | | PFK1 | Du F1,6 P au F6P | | Pyruvate kinase | Du pyruvate au PEP | ### A -1/ PREMIER CONTOURNEMENT Formation du PEP à partir du pyruvate : - La réaction se déroule en deux phases : - **Phase mitochondriale:** le pyruvate produit dans le cytoplasme est exporté dans la mitochondrie. - 2 pyruvate + 2 CO₂ + 2 ATP - Enzyme : pyruvate carboxylase - Biotine : donneur du groupement CO₂. - 2 oxaloacétate + 2ADP + 2 Pi ### A-2/ DEUXIEME CONTOURNEMENT Du F-1,6-BP au F-6-P - F1,6 BP+ H₂O - F6P +Pi - Enzyme : fructose 1,6 biphosphatase. ### A-3/ TROISIEME CONTOURNEMENT - G6P +H₂O - Glucose +Pi - Enzyme : glucose 6 phosphatase est liée à la membrane du réticulum endoplasmique du (foie, rein, intestin). ## B - La néoglucogenèse à partir de précurseurs autres que le pyruvate : ### B-1-La néoglucogenèse à partir du lactate des muscles : - En période d'activité musculaire en anaérobiose : les muscles ont pour seul source d'énergie la glycolyse entretenue par la régénération du NAD⁺ par le lactate déshydrogénase LDH musculaire qui réoxyde NADH₂. - Le lactate produit quitte le muscle et gagne le foie. - Au niveau du foie le lactate est transformé en pyruvate par réaction inverse catalysée lactate déshydrogénase LDH hépatique qui par la néoglucogenèse en glucose qui sera ultérieurement remis a la disposition des muscles. Ce cycle glucose -lactate porte le nom de cycle de Cori. - **Cycle de Cori** - **Foie** - Glucose - 2 ATP - 2 Pyruvate - 2 Lactate - **Sang** - **Muscle** - Glucose - 6 ATP - 2 Pyruvate - 2 Lactate - **Pyruvate** - C=O - CH-OH - CH₃ - **Lactate** - C=0 - CH-OH - CH₃ - **Lactate Déshydrogenase** - LOH - NADH, H⁺ - NAD⁺ ### B-2-La néoglucogenèse à partir du Pyruvate et lactate des globules rouges : - Seule source d'énergie des globules rouges GR (cellules dépourvues de mitochondrie): est la glycolyse anaérobie. - Les globules rouges produisent beaucoup de pyruvate et peu de lactate qui seront repris par la néoglucogenèse hépatique. ## LA NEOGLUCOGENESE A PARTIR DU L'ALANINE DES MUSCLES : - Dans les conditions physiologiques et nutritionnel normale le catabolisme des acides aminés est quantitativement peu important. - Il est important dans : - Régime hyperprotéique - Pathologie, jeûne prolongée - Diabète - L'azote aminé « NH₃ » de l'acide aminé se trouve en présence du pyruvate convertie en Alanine par Alate « enzyme » musculaire et libéré dans le sang. - L'alanine rejoint le foie et convertie en pyruvate grâce à Alate hépatique, c'est le cycle de felig. ## La néoglucogenèse ### à partir des acides aminés glucoformateurs - **Glucose** - Pi - Glucose-6-P --> Glucose-1-P - Fructose-6-P - Fructose1-6-di-P - Triose-P - **Acides aminés** - P-glycérate - CO₂ - PEP - Oxaloacetate - NADH.H - NAD - GTP - Malate - **Cytosol** - Malate - **Mitochondrie** - Alanine - Sérine - Cystéine - Aspartate - Pyruvate --> Oxaloacétate - Acides aminés --> acides a-cétoniques **Remarque :** - Tous les acides aminés sont glucoformateurs sauf Lysine. ## LA NEOGLUCOGENESE A PARTIR DU GLYCEROL : - Le glycérol qui provient de la dégradation des TG dans les tissus adipeux peut rejoindre la néoglucogenèse par l'intermédiaire de la di hydroxy acétone phosphate juste dans le foie. ### B₄- La néoglucogenèse #### à partir de l'Alanine des muscles - **Partage inter-organes** - Par transamination du pyruvate --> alanine - → transport de NH₃ - pyruvate - Vers le foie puis transamination de l'alanine - → - **Foie** - Glucose - Pyruvate - ALAT - Alanine - **Sang** - Glucose - GR+Cerveau - Pyruvate - ALAT - Alanine - **Muscle** - Glucose - Pyruvate - ALAT - Alanine - Aa-NH3 - **Cycle glucose-alanine ou CYCLE DE FELIG** ### B₅- LA NEOGLUCOGENESE A PARTIR DES ACIDES AMINES GLUCOFORMATEUR : - Le catabolisme digestif et tissulaire des protéines libère des acides aminés. - Les acides aminés dont le squelette carboné est transformé en pyruvate ou l'un des intermédiaires du cycle de Krebs sont des glycoformateur << alpha cétoglutarate, Succinyl CoA, Fumarate, Oxaloacetate. >> ## La néoglucogenèse ### à partir du Glycérol - Glycérol kinase - 3 glycérophosphate deshydrogénase - ATP ADP - NAD⁺ NADH.H - CH₂OH - CHOH - CH₂OH - **Glycérol** - CH₂OH - CHOH - CH₂O- PO₃H - **Glycérol-3P** - CH₂OH - CO - CH₂O- PO₃H - **DiHydroxyAcétoneP** ### Bilan énergétique de la néoglucogenèse : - 2 Pyruvate + 6 H₂O - 4 ATP - 2 GTP - 2 NADHH⁺ - ► Glucose - 4 (ADP+Pi) - 2 (GDP+Pi) - 2 NAD⁺ ### Régulation de la néoglucogenèse : - C'est une régulation allostérique fait au niveau des enzymes clés de la néoglucogenèse qui sont : - Pyruvate carboxylase - PEPCK - Fructose 1,6 di phosphatase ## Régulation de la néoglucogénèse et de le glycolyse - **Glycolyse : si ATP/AMP est bas** - Glucose - AMP - F2,6BP - ATP - Citrate - H⁺ - F1,6BP - PFK - ATP - F1,6BP - PK - Alanine - Fructose 6-Phosphate - F2,6BP - F1,6BPase - AMP - Fructose 1,6-BiPhosphate - Phosphoénolpyruvate - PEPCK - ADP - PC - Pyruvate - Oxaloacétate - Acetyl CoA - ADP - **Néoglucogenèse : si ATP/AMP est élevé** ### Régulation hormonale : - Le glucagon inhibé la synthèse des enzymes clés de la néoglucogenèse. ### Les anomalies : - Déficit en pyruvate carboxylase : provoque des maladies héréditaires : vomissement après l'hypoglycémie et léthargie - Déficit en Fructose 1,6 di phosphatase : prèsque les mêmes symptômes. ## Cycle de Krebs - Le cycle de Krebs, aussi appelé cycle de l'acide citrique par anglicisme, est une voie métabolique présente chez tous les organismes aérobies et dont la fonction première est d'oxyder les groupes acétyle, issus notamment de la dégradation des glucides, des graisses et des protéines, pour en récupérer l'énergie sous forme de huit électrons à haut potentiel de transfert et d'une molécule de GTP ou d'ATP; les électrons à haut potentiel de transfert, récupérés sur le NADH et l'ubiquinol (CoQ₁₀H₂, ou coenzyme Q₁₀ réduite), peuvent ensuite circuler à travers la chaîne respiratoire pour permettre à leur tour la formation de molécules d'ATP supplémentaires par la phosphorylation oxydative. - Ce cycle a été découvert par étapes dans les années 1930, plusieurs de ses éléments ayant été identifiés par le biologiste moléculaire hongrois Albert Szent-Györgyi¹ tandis que son fonctionnement cyclique était mis en évidence par le biochimiste allemand Hans Adolf Krebs en 1937². Il se déroule dans le cytoplasme des procaryotes et dans les mitochondries des eucaryotes. Il s'agit d'un cycle car le dernier métabolite, l'oxaloacétate, est aussi impliqué dans la première réaction. La première étape consiste à transférer le groupe acétyle de l'acétyl-CoA sur de l'oxaloacétate pour former du citrate, lequel a donné son nom au cycle en anglais et dans les langues germaniques. Les étapes suivantes forment une séquence de réactions, catalysées chacune par une enzyme spécifique, qui conduit à l'oxydation progressive du groupe acétyle en deux molécules de dioxyde de carbone (CO₂). Ce faisant, ce cycle produit également des précurseurs pour la biosynthèse de certains acides aminés protéinogènes, tandis que le NADH peut être utilisé dans un grand nombre de réactions biochimiques. - Le cycle de Krebs est le point final commun de la dégradation des polyholosides (glycolyse, voie des pentoses phosphates), des lipides (β-oxydation) et des acides aminés, qui aboutissent à la formation d'acétyl-CoA; ce dernier est une forme de transport des groupes acétyle provenant du pyruvate. Il existe par ailleurs des réactions d'échappement au cycle qui permettent diverses biosynthèses; le cycle du glyoxylate, absent chez les animaux mais présent notamment chez les plantes, est un exemple parmi d'autres de telles voies métaboliques utilisant le cycle de Krebs. - Le fait que le cycle de Krebs soit indispensable à de nombreuses voies métaboliques, tant anaboliques que cataboliques, suggère qu'il a probablement été l'un des premiers éléments fondateurs du métabolisme cellulaire à s'être mis en place au cours de l'évolution, peut-être par abiogenèse. Il est apparenté à des réactions se produisant chez les bactéries anaérobies et aurait évolué en plusieurs fois³; il existe théoriquement plusieurs alternatives au cycle de Krebs, mais ce dernier semble être le plus efficace: si plusieurs alternatives ont évolué indépendamment, elles ont dû toutes converger vers le cycle de Krebs4.5. ## LA RÉACTION DE DÉCARBOXYLATION - R₁ - NH₂ - N - CH₂N - CH₃ - Z - CH₃-C-COOH - R₂ - CH₃ CH₂-CH₂-O--0- P - C - C - | Pyrophosphate de thiamine (TPP) - C-H - S - CH₃ R₂ - CO₂ - R₂ - C-C - c- - R₁-N - R₁-N - C-S - S - CH₃-C-COOH - OH - Coenzyme A-SH - Coenzyme A-S-C-CH₃ - CH₃-CS-CH₂ - CH₂ - 1 - HS-CH - 1 - Acetyl. (CH₂)₄ - lipoate COOH - (thio-ester) - HS-CH₂ - CH₂ - 1 - HS-CH - 1 - (CH₂)₄ - COOH - TPP - Acide lipoïque réduit - 199 - CH₃-CH Acétaldéhyde - 2 FAD - OH - activé - S-CH₂ - 1 Acide - CH₂ lipoïque - S-CH - oxydé - (CH₂)₄ - COOH - 2 FADH (1) - NAD⁺ - NADH+H⁺ - ↓ - Réoxydation par la chaîne respiratoire (avec phosphorylation de 3 ADP en 3 ΑΤΡ). - FIG. 4-36. - Décarboxylation oxydative de l'acide pyruvique, catalysée par un système multi-enzymatique à 3 entités : une décarboxylase à laquelle est lié le pyrophosphate de thiamine, une déshydrogénase aldéhydique à laquelle est lié l'acide lipoïque (ou acide thioctique), et une dihydrolipoate déshydrogénase qui est un enzyme à FAD permettant la réoxydation de l'acide dihydrolipoïque en acide lipoïque. - On voit que 5 coenzymes sont nécessaires à ce processus : TPP, acide lipoïque, coenzyme A, FAD et NAD. ## Formation de l'acétyl coA à partir du pyruvate : - • Le pyruvate entre dans la mitochondrie grâce à une perméase et un mécanisme de cotransport de protons et de pyruvate. - **CYTOSOL** - Perméase - 0- - C=O - C=0 - CH₃ - **Pyruvate** - **MITOCHONDRIE** - NAD⁺ - NADH + H⁺ - S-COA - C-0 - CH₃ - **Coenzyme A** - **Acetyl CoA** - CO₂ ## STRUCTURE ET MÉTABOLISME DES GLUCIDES - Glucose - Acide phospho-énol-pyruvique - Alanine - Cystéine - Serine (Glycine) - 13 - CH₃-C-COOH - 10 Acide pyruvique - 12 - 11 - CH₃-CS-COA - Acides gras - Stéroïdes - 4 - C=O - 8 CH₂ - COOH - Acide - Acetyl-coenzyne (C₁) - COOH - oxalo-acétiqué (C₁) - H₂O - Acide aspartique) - 1 - HOOC-CH₂-C-OHA - CoA-SH - Acide citrique (C₆) - 1 - CH₂ - 2 - H₂O - COOH - COOH - COOH - COOH - NAD - NADH + H⁺ - Acide H-C-OH - HOOC-CH₂-C - malique (C₄) - | - CH₂ - Phenyl- - alanine - tyrosine - COOH - COOH - H₂O - 2 - COOH - Acide CH - fumarique || - (C₄) - CH - CH - COOH - Système - transporteur - d'électrons - HOOC-CH₂-CH - Acide - isocitrique (C₆) - NAD⁺ ou - H-C-OH - NADP⁺ - COOH - COOH - 6 - FADH - FAD - NADH + H⁺ ou 3 - NADPH + H⁺ - Acide - succinique - (C₄) - CH₂ - COOH - 1 - CH - COOH - NAD⁺ - NADH - + H⁺ - HOOC-CH-CH - Acide - oxalo-succinique (C₆) - 9 - C=O - COA - SH - COOH - GTP 5 - Pi - Acide Acide - lipoïque lipoïque - (SH)₂ - COOH - S-S - 3 - ADP - COOH - CO₂ - GDP - HOOC-CH₂-CH - ATP - CH - C=O - CH₂ - 4 - CO - COOH - CO-S-COA - Succinyl - coenzyme A - Acide a-céto - Acide glutamique - Proline - glutarique (C₅) - Valine - Arginine - Histidine - Isoleucine - CoA - SH - Enzymes. - 1. Enzyme condensant = citrate synthétase - 2. Aconitase. - 3. Isocitrico déhydrogénase. - 4. << a-cétoglutarate oxydase >>>. - 5. Succinate thiokinase. - 6. Succinate déshydrogénase. - 7. Fumarase. - 8. Malico-déshydrogénase. - 9. Acide lipoïque déshydrogénase. - 10. << Pyruvate oxydase. >>> - 11. Pyruvate carboxylase. - 12. << Enzyme malique ». - 13. Phosphoénolpyruvate-carboxykinase. - FIG. 4-38. - Les réactions du cycle de Krebs (en pointillé) quelques réactions qui s'y rattachent. Relations avec les glucides, les lipides, et les protéines O. - 000 - 010 - CH - 000 - 000 - CH - OH-C-000 - 000 - C-CH - S-COA - CH - COA - CH - HO - Acetyl-CoA - 000 - Citrate - 01080 - CH - Aconitase - Citrate - synthase - 000 - cis-aconitate - HO - Oxaloacétate - NADH - H - Malate - déshydrogenase - NAD - 000 - Malate synthase - glyoxylate - 000 - Malate - HO - C-H - Acetyl-CoA HO - CH - COA - 000 - Fumarase - C-CH, - 5-COA - HO - .000 - CH - 1 - HO - 000 - Fumarate - FADH - Succinate - déshydrogenase - Aconitase - 000 - HC-000 - OH-C-H - Isocitrate lyase - Isocitrate 000 - NAD - Isocitrate - déshydrogenase - NADH - 08 - 080 - 1 - CH - a-cétoglutarate - CH - 010 - a-cetoglutarate - déshydrogenase - 000 - NAD - COA - FAD - Succinate - Succinyl-CoA - synthetase - 009 - CH - CH - NADH - Succinyl-CoA - 00 - 000 - CH - 000 - ATP - COA - ADP - P - CH - C-S-COA ## VII/ BILAN DU CYCLE DU CITRATE - Acetyl CoA + 3 NAD⁺ + FAD + GDP + Pi + 2H₂O - ↓ - 2CO₂ + 3NADH, H⁺ + FADH₂ + GTP + CoA ## VII/ BILAN DU CYCLE DU CITRATE - Pour un tour de cycle: - **CYCLE DU CITRATE** - 1 GTP - 3 NADH,H⁺ - 1 FADH₂ - **TOTAL** - **BILAN ENERGETIQUE** - 1 ATP - 9 ATP - 2 ATP - **12 ATP** ## BILAN ENERGETIQUE DE L'OXYDATION COMPLETE D'UNE MOLECULE DE GLUCOSE | | VOIE DIRECTE | PHOSPHORYLATION OXYDATIVE | |:---|:---|:---| | GLYCOLYSE | 2 ATP | 2 NADHH+ = 6 ATP | | DECARBOXYLATION OXYDATIVE | | 2 NADHH+ = 6 ATP | | CYCLE DE KREBS | 2 GTP = 2 АТР 4 ATP | 6 NADHH+ = 18 ATP 2 FADH2 = 4 ATP | | | | **TOTAL** = 38 ATP | | | | 34 ATP | ## IX / ANOMALIES DU CYCLE - * Ces anomalies se présentent essentiellement comme des encéphalopathies progressives accompagnées d'une acidurie organique. - * Ils sont extrêmement rares; seuls les déficits en a cetoglutarate déshydrogénase, en fumarase ou en succinate déshydrogénase ont été rapportés. - * Le blocage enzymatique provoque l'accumulation des métabolites en amont(acides organiques qui passent dans les urines )et la perturbation des processus de biosynthèse qui utilisent les intermédiaires de Krebs comme précurseurs. - *Le dysfonctionnement du cycle diminue la production de coenzymes réduits avec détournement de l'acétyl COA vers la cétogenèse. ## X / Conclusion : - En dehors de son rôle dans le métabolisme énergétique la voie du cycle de Krebs est au centre du métabolisme intermédiaire : des produits terminaux provenant de nombreux processus cataboliques sont apportés au cycle pour y servir de carburant; d'autres intermédiaires quittent le cycle pour être utilisés comme précurseurs dans un certain nombre de voies de biosynthèse. ## VIII/ REGULATION DU CYCLE DU CITRATE - • BUT: La vitesse du cycle est ajustée pour être adaptée aux besoins cellulaires en ATP et /ou en intermédiaires métaboliques - • Deux niveaux de contrôle: - Formation de l'acétyl CoA: à travers la régulation de l'activité de la pyruvate déshydrogénase - Oxydation de l'acétyl CoA: à travers la régulation de l'activité de la citrate synthétase, de l'isocitrate déshydrogénase et de l'a cétoglutarate déshydrogénase - • Ces déshydrogénases sont activées par les ions Ca++ dont la concentration augmente au cours de la contraction musculaire ## VIII/ REGULATION DU CYCLE DU CITRATE - **CITRATE SYNTHETASE** - - INHIBITION PAR L'ATP - - INHIBITION PAR LE CITRATE - **ISOCITRATE DESHYDROGENASE** - - ACTIVATION PAR L'ADP - - INHIBITION PAR LE NADH, H+ ET L'ATP - **a CETOGLUTARATE DESHYDROGENASE** - - INHIBITION PAR LE SUCCINYL COA ET LE NADH, H+