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Was euch heute erwartet: - **Neurodegenerative Erkrankungen** - Kortikale Demenzen - Subkortikale Demenzen - Schlaf und neurodegenerative Erkrankungen **Überblick** **Fallbeispiel I: Frau S.** **Eine Fallstudie zu visuellem Neglect/visuell- räumlichem Hemineglect** (Oliver Sacks -...

Was euch heute erwartet: - **Neurodegenerative Erkrankungen** - Kortikale Demenzen - Subkortikale Demenzen - Schlaf und neurodegenerative Erkrankungen **Überblick** **Fallbeispiel I: Frau S.** **Eine Fallstudie zu visuellem Neglect/visuell- räumlichem Hemineglect** (Oliver Sacks - Eyes Right!\ In: The man who misttok his wife for a hat) **AZA** **MZA** **PZA** **Die drei Hirnschlagadern** Intelligenz\ Humor\ Keine primären Sehdefizite **Verschonte Fähigkeiten** - Schminkt nur die rechte Gesichtshälfte - Kann nicht links abbiegen **Symptome** page6image2519996416 - \"Sie hat die Idee der linken Seite sowohl in Bezug auf die Welt als auch auf ihren eigenen Körper völlig verloren\". - Unfähigkeit, Objekte in der linken Hälfte ihres Gesichtsfeldes zu sehen - Blickt **nicht** nach links, wenn Sie dazu aufgefordert wird  **Versäumnis, bei Patienten mit einseitigen (oft rechts parietalen) Hirnläsionen über Stimuli auf der gegenüberliegenden Seite des Raumes oder des Körpers zu berichten, darauf zu reagieren oder sich in Richtung von Stimuli auf der gegenüberliegenden Seite des Raumes oder des Körpers zu orientieren.** - Kontraläsionale Defizite - Nicht aufgrund sensorischer oder motorischer Defizite auf früheren Verarbeitungsstufen. - Kann in mehreren sensorischen Modalitäten auftreten: visuell, auditiv, somatosensorisch. **Definition: Neglect** **Klinisches Spotlight: Vaskuläre Störungen** page8image2520098864 **Zerebrovaskuläre Störung: Schlaganfall** - Obstruktive (ischämische) Schlaganfälle - Transiente ischämische Attacken (TIAs) - Hämorrhagische Schlaganfälle - Vorkommen: 150/100.000 (Nr. 5 der neurologischen Störungen) **Vaskuläre Störungen** page9image2450459200  **Thrombotisch** **Hämorrhagisch** **Embolisch** page10image2450498768 **Die Hirnschlagadern**  AZA: anteriore/vordere zerebrale Arterie, MZA: mittlere/mediale zerebrale Arterie, PZA: posteriore/hintere zerebrale Arterie **AZA** **MZA PZA** page11image2440532144 Bluthochdruck\ Diabetes\ Männlich sein\ Alter\ Rauchen von Zigaretten Erhöhte Cholesterinwerte (und andere) \... erhöhen das Risiko für Atherosklerose **Vaskuläre Störungen**  **Risikofaktoren:** page12image2451085152 Prof. Monika Schönauer Neuropsychology MZA): - motorische Beeinträchtigung (Lähmung) - somatosensorische Veränderungen - Sprachbeeinträchtigungen (linke Hemisphäre/Aphasie) - visuell-räumliche Beeinträchtigungen (rechte Hemisphäre) **Vaskuläre Störungen**  **Obstruktive (ischämische) Schlaganfälle:** - Infarkt von Hirngewebe - 2/3 der Fälle im Bereich des mittleren zerebralen Arterie (mittlere Hirnschlagader, **Akuter Schlaganfall (mittlere Hirnarterie) mit Ödem (Wassereinlagerung)** page15image2533434400 **Obstruktive (ischämische) Schlaganfälle:** Schlaganfälle durch Okklusion der hinteren Zerebralarterie können zu Beeinträchtigungen des Sehvermögens, des Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit führen. **Vaskuläre Störungen**  page17image2520193872 PCA Akuter Schlaganfall, hintere Hirnschlagader page17image2520208064 **Obstruktive (ischämische) Schlaganfälle:** Schlaganfälle führen typischerweise zu lateralisierten Syndromen. **Vaskuläre Störungen** **Hämorrhagische Schlaganfälle:** - 10-20% aller Schlaganfälle - Hohe Sterblichkeitsrate (bis zu 50% innerhalb des ersten Monats) - Primärer Risikofaktor: Bluthochdruck - Häufigste betroffene Regionen: Putamen, Thalamus, Caudate - Symptome: Extreme Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen - Neuropsychologische Muster sind nicht territorial und ziemlich variabel **Vaskuläre Störungen**  **Basalganglien-Blutung** page20image2440558480 **Vaskuläre Störungen**  **Hämorrhagische Schlaganfälle** page21image2520248560 **Unterbrechung der arteriellen Blutversorgung** **Ischämisch Hämorrhagisch**  **Schlaganfall** page23image2533537456 **Mittlere Hirnschlagader** An der Mehrzahl der ischämischen Schlaganfälle beteiligt **Hintere Hirnschlagader**  page25image2451170576 Nur etwa 5% der ischämischen Schlaganfälle be die hintere Hirnschlagader oder ihr Zweige  **Bereiche der Zerebralarterien (Hirnschlagadern, Hirnarterien)** **1. Anteriore/vordere Hirnarterie** **2. Mediale/mittlere Hirnarterie** Zweige an Oberfläche: Kortex (alle Lappen und Insula) 3\. Penetrierende Äste der mittleren Hirnarterie\ Tiefliegende weiße Substanz, Teile des Diencephalons 4\. Arteria choroidea anterior **5. Posteriore/hintere Hirnarterie** Zweige an Oberfläche: Kortex und weiße Substanz des medialen Okzipitalkortex, inferiorer Temporallappen, hinterer Balken\ Penetrierende Zweige: Teile des Thalamus und Mittelhirns **Fallstudie: Clive W.** page27image24406267361938 in Großbritannien geboren - erlebte den Zweiten Weltkrieg - Musiker und Musikwissenschaftler - Herpes simplex Enzephalitis im Jahr 1985 - "Forever Today\" („Gefangen im Augenblick") - Ende 1985 - Abteilung für chronische Psychiatrie (6,5 Jahre lang)\ 1992: Umzug auf einen kleinen Landsitz **Clive Wearing** page28image2533662256**Schwere anterograde Amnesie** - Begrenzte **retrograde Amnesie** - Deutliche Schonung des semantischen Gedächtnisses - \"Heiterkeit,\" Wortwitz, sprachgewandt - (unbewusste) Konfabulation - **Prozedurales Gedächtnis erhalten** - Klavier spielen, dirigieren, Kaffee kochen - Kann Noten lesen - professionelle Persönlichkeit, Leitungsstil erhalten - In der Lage, Deborah zu erkennen **Clive Wearing: Symptome**  **Schwere anterograde Amnesie** page32image2451399648 \"Ich bin jetzt bei Bewusstsein\... Ich habe noch nie einen Menschen gesehen\... seit dreißig Jahren\... Es war wie der Tod!\"  **Klinisches Spotlight: Herpes-Enzephalitis** page33image2533746560 eine globale Demenz **Klinisches Spotlight: Herpes-Enzephalitis**  - verursacht durch **Herpes-simplex-Virus Typ 1** - **akute Enzephalitis** (30-70% tödlich, \~ 2.000 Fälle pro Jahr in den USA) - akute Phase: Fieber, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Verwirrung, Stupor oder Koma - starke hämorrhagische Nekrose (Zerstörung mit Einblutung) des betroffenen Gewebes (oft im Bereich der medialen Temporallappen (MTL)) - bei Überleben schwerwiegende neurologische Defizite, oft Amnesie oder sogar page34image2440730096 **Klinisches Spotlight: Herpes-Enzephalitis**  **Neurodegenerative Erkrankungen: Demenz** page36image2440454960 **Kortikale Demenzen:\ ** Alzheimer-Krankheit, Frontallappen-Demenz, Lewy-Körper-Demenz **Subkortikale Demenzen:\ ** Bewegungsstörungen: Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Progressive supranukleäre Blickparese (progressive supranuclear palsy, PSP) **Degenerative Erkrankungen**  **Demenz = globaler kognitiver Rückgang** - global = mehr als in einer kognitiven Funktion, immer einschließlich Gedächtnisstörung - Rückgang = erworbener Zustand (zur Unterscheidung von genetischen Zuständen, z.B. Retardierung) - klarer Bewusstseinszustand/Wahrnehmungszustand (um den Zustand von Delirium und anderen Zuständen veränderten Bewusstseins zu unterscheiden) **Degenerative Erkrankungen** page38image2533838288 **Demenz = globaler kognitiver Rückgang** progressiver und irreversibler Zustand **Degenerative Erkrankungen** **Selektiver Nervenzelltod** - Ätiologie weitgehend unbekannt - Inzidenz steigt schnell an \> 65 Jahre, 3-4 Millionen Demenzkranke (jährliche Kosten von bis zu 100 Milliarden Dollar - Tendenz steigend!) - Die verschiedenen Demenzen können **in frühen Stadien der Erkrankung** **differential diagnostiziert** werden. - **Verhaltens-/Kognitionsmuster in fortgeschrittenen Stadien scheinen ähnlich** **zu sein**: Störungen der **Aufmerksamkeit** (Ablenkbarkeit, Unfähigkeit zur Fokussierung); **Apathie** (beeinträchtigte Fähigkeit, komplexe Aktivitäten zu initiieren, zu planen oder auszuführen); das gesamte Spektrum der **Gedächtnisstörungen**. **Degenerative Erkrankungen** page40image2520426864**Endpunkt ist die totale Abhängigkeit**, oft Verlust des allgemeinen Bewusstseins einschließlich der Selbsterkenntnis, Unfähigkeit zu eigennützigem oder zielgerichtetem Verhalten. - Der **Tod tritt typischerweise durch Krankheiten wie Lungenentzündung oder andere Erkrankungen ein**, die mit Inaktivität zusammenhängen. **Degenerative Erkrankungen**  **Endstadium: schwere globale Atrophie** page43image2533893200 **Kortikale Atrophie**  **(tau Pathologie)** Diagnose als Demenz vom Alzheimer-Typ **Degenerative Erkrankungen** page44image2451450240 **Kortikale Demenzen: Alzheimer-Krankheit** - 2/3 der Demenzfälle - Neuronaler **Zelltod im Hippocampus und temporalen Kortex** (auch parietaler und frontaler Zellverlust!) - Motorische und sensorische Bereiche bleiben typischerweise (länger) verschont - Post mortem diagnostiziert aufgrund des Vorhandenseins von **Amyloid-Plaques** **(Amyloid Pathologie) und neurofibrillären Tangles/ neurofibrillären Bündeln**  Veranlagung) **Degenerative Erkrankungen** page45image2520537824 **Kortikale Demenzen: Alzheimer-Krankheit** **Risikofaktoren**: - Genetische Veranlagung - Alter (\>60 Jahre): Etwa 50% der 85-Jährigen haben AD! - TBI (traumatic brain injury, insbesondere in Kombination mit genetischer  **Kortikale Demenzen: Alzheimer-Krankheit** **Neuroanatomie und Pathophysiologie**: - **Neurofibrilläre Tangles** und **senile Plaques** - Änderungen im Tau Protein, das die Mikrotubulistruktur schützt - Die Dichte der neurofibrillären Tangles korreliert mit dem Schweregrad der Demenz - Neuronaler Zelltod, Atrophie - **Verlangsamte neuronale Verarbeitung**: Längere EEG-Latenzen **Degenerative Erkrankungen** page46image2520591424 **Kortikale Demenzen: Alzheimer-Krankheit** **Verlauf**: - Ausbruch der Krankheit aufgrund des allmählichen Auftretens der Symptome **schwierig/unmöglich zu datieren** - Patienten können bei Diagnosestellung seit \> 5 Jahren Symptome haben - Lebenserwartung ab Diagnose: \~ 10 (5-20) Jahre - **Erste Symptome: Gedächtnis, Sprachflüssigkeit** - **Das kortikale Demenzsyndrom umfasst (in späteren Stadien) alle wichtigen** **neuropsychologischen Syndrome: Amnesie, Agnosie, Apraxie, Aphasie!** **Degenerative Erkrankungen**  **Pathologie der Alzheimer-Krankheit** page48image2451268336 Neurofibrilläre Tangles (Tau-Protein) Amyloid-Plaques (Beta-Amyloid)  Lowest Highest Plaques **Topographie der Alzheimer-Pathologie** page49image2520520944 Tangles eher MTL eher Neokortex, Parietallappen page49image2520608544 orale Tendenzen, Veränderungen im Essverhalten, Apathie)\ 50% genetisch (autosomal dominanter Erbgang), Tau-Pathologie **Degenerative Erkrankungen**  **Kortikale Demenzen: Frontale Demenzen** - Erkrankungsalter: 40-65 Jahre, 20% aller Demenzfälle - Beteiligung des Frontal- und Temporallappens, hinteren Hirnrinde verschont - Ätiologie unbekannt - Pick-Krankheit als Subtyp (auch: fronto-temporale Demenz, FTD) - **Frühe Symptome: tiefgreifende Veränderung des Sozialverhaltens und der** **Persönlichkeit**, die der Diagnose oft um mehrere Jahre vorausgeht (Enthemmung, page50image2451454640 **Kortikale Demenzen: Demenz mit Lewy-Körperchen** 20% aller Demenzfälle Diagnose: 1\) **schwankendes Niveau der kognitiven Funktionen** (insbesondere Aufmerksamkeit)\ 2) wiederkehrende visuelle **Halluzinationen\ **3) spontane **PD-Symptome** (Parkinson's Disease, Parkinson) **Degenerative Erkrankungen**  **Subkortikale Demenzen:** Inzidenz von **Bewegungsstörungen** bei Subtypen: - Parkinson-Krankheit (20-30%) - Chorea Huntington-Krankheit (100%) - Progressive supranukleäre Blickparese (progressive supranuclear palsy (PSP) \> 50%) *Begriff beschreibt Hauptsymptom der Erkrankung, die fortschreitende* *(progressive) Einschränkung der willkürlichen (supranukleären) Augenbewegungen* **Motorische Dysfunktionen sind Leitsymptome bei allen subkortikalen Demenzen**. **Degenerative Erkrankungen** page53image2440828144 **Subkortikale Demenzen:** - **kognitive Verlangsamung (Bradyphrenie):** betrifft vor allem Aufmerksamkeit, exekutive Funktion, Gedächtnisdefizite relativ gering (Abruf \> Lernen), \"frontales Muster" - **Fehlen von Aphasie, Agnosie und Apraxie** (die charakteristisch für kortikale Demenzen in fortgeschritteneren Stadien sind) - **emotionale oder psychiatrische Merkmale**: Apathie, Depression, Persönlichkeitsveränderung **Degenerative Erkrankungen**  Jeder zehnte über 65 ist an Alzheimer erkranktàweltweite Epidemie FrühwarnzeichenerkennenfürPrävention\ InterventionenidentifizierenzurBehandlung Prominentes **Merkmal des Alterns ist schlechterer Schlaf** (insbesondere der Tiefschlaf) (Ohayon et al., 2004; Carrier et al., 2011; Mander et al., 2013) **Schlafstörungen** bei Träger:innen des APOE4 Allels, Patient:innen mit Mild Cognitive Impairment (MCI) oder der Alzheimer Erkrankung besonders häufig und **gehen der Erkrankung voraus** (Hita-Yanez et al., 2012; Prinz et al., 1982). **Schlaf und Alzheimer** page55image2534170512 **Änderungen im Schlafverhalten im Alter** page56image2563856912page56image2563813744 ***Mander et al., Neuron, 2017*** - **mehr Schlafunterbrechungen** - **Hirnaktivität beeinträchtigt**: - weniger slow waves - weniger Schlafspindeln page57image2440855952 **Schlaf, Altern, Neurodegeneration und Gedächtnisleistung** page58image2563876320 - **Signifikant reduzierte graue Masse im medialen präfrontalen Kortex im Alter** - **Graue Masse im mPFC korreliert mit slow wave Aktivität** - **Graue Masse im mPFC korreliert mit Behaltensleistung in Gedächtnisaufgabe** ***Mander et al., Nat Neurosci, 2013*** *% PTOT denotes percentage of total spectral power (0.4--50 Hz).*  **Schlaf, Altern, Neurodegeneration und Gedächtnisleistung** page59image2440873536 - **Slow Wave Aktivität im Gesamthirn korreliert mit Behaltensleistung in Gedächtnisaufgabe** - **Slow Wave Aktivität im mPFC korreliert mit Behaltensleistung in Gedächtnisaufgabe** (Effekte finden sich bei jungen und älteren Teilnehmenden!) ***Mander et al., Nat Neurosci, 2013*** page59image2534243824 **Schlaf und Metabolite Clearance: Beseitigung von Stoffwechselprodukten** page60image2534295792 **Amyloid Spiegel in der Lumbalflüssigkeit variieren schlafabhängig** page61image2451508160 ***Cedernaes et al., Sleep Med Rev, 2017*** *Info: β-Amyloid (u. a. Amyloid-beta 40\ (Aβ40) und Amyloid-beta 42 (Aβ42))\ sind Peptide, die durch Zerschneiden\ des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) mit\ den Enzyme Beta- und Gamma-Sekretase entstehen. β-Amyloid ist neurotoxisch (Alzheimer Krankheit).* *APP hat (vermutlich) eine Rolle in Plastizität und Synapsenbildung/-schutz und wird deswegen über den Tag hochgeregelt.* Prof. Monika Schönauer Neuropsychology  ***Rasmussen et al., Lancet Neurol, 2018*** **Das glymphatische System (glia-lymphatische System)** page62image2440900464 **Das glymphatische System sorgt für Austausch der Hirnflüssigkeit und den Abtransport nicht wasserlöslicher Stoffwechselprodukte in die Lymphe (z.B. das neurotoxische beta Amyloid)** page62image2440948208 **Extrem neue wissenschaftliche Erkenntnis (erst 2013 beschrieben)!** ***Rasmussen et al., Lancet Neurol, 2018*** **Das glymphatische System (glia-lymphatische System)** page63image2566978592 ***Xie et al., Science, 2013*** **Amyloid Beseitigung im Schlaf** page64image2440978240page64image2440978912 **Amyloid Beseitigung im Schlaf** page65image2563972384page65image2563973056 ***Xie et al., Science, 2013*** **Schlaf vs. Wach**  **Amyloid Beseitigung im Schlaf** page66image2534341712 **Amyloid wurde ins Hirngewebe injiziert und der Abbau verfolgt.** **Amyloid wird im Schlaf (und unter Anästhesie) deutlich schneller beseitigt!** *(Anästhesie durch Ketamin bewirkt slow wave Aktivität, ähnlich wie im Tiefschlaf)* page66image2534357792 ***Holth et al., Science, 2019*** **Beseitigung von Tau** page67image2566993248 *Daten aus Versuch am Menschen, analoge Ergebnisse in der Maus.* ***Holth et al., Science, 2019*** **Tau und alpha-Synuclein Beseitigung** page68image2441034896 - **Schlafdeprivation erhöht tau Spiegel in der Hirnflüssigkeit** - **Erhöhung der tau Spiegel korreliert mit einer Erhöhung an beta-Amyloid.** - **Schlafdeprivation erhöht alpha-Synuclein Spiegel in der Hirnflüssigkeit.** page68image2441054384 **Neurodegeneration und Schlaf: Bidirektionaler Zusammenhang!**  **Abfallproduktbeseitigung im Schlaf: Bidirektionaler Zusammenhang!** page70image2567064720 Amyloid wird im Schlaf beseitigt, Schlafdeprivation führt zu dessen Anreicherung Eine Anreicherung dieser Produkte kann wiederum den Schlaf beeinträchtigen! **Teufelskreis Schlafdefizite und Neurodegeneration**  **Schlafdeprivation führte zum Anstieg von beta Amyloid Spiegeln und beta Amyloid Plaques in Nagern und Menschen** **Transgene Mäuse die vermehrt beta Amyloid exprimieren haben schlechteren Schlaf!** Prof. Monika Schönauer Neuropsychology ***Mander et al., TINS, 2016*** page70image2441068032 **Pathologie der Parkinson Krankheit** page71image2564091568 **Lewy Neuriten und Lewy Körperchen (positiv für alpha-Synuclein)** ***Spillantini et al., Nature, 1997***  **Schlaf und Parkinson Schlafstörungen** neben Bewegungsstörung das häufigste Symptom bei Demenzen bei Parkinson: 2/3 der Patient:innen berichten Schlafstörungen (Barone et al., 2009)\ Schlafstörungen gehen der Parkinson Erkrankung häufig voraus (Al-Qassabis et al., 2017) Mehrzahl der Patient:innen mit Parkinson haben eine **REM Schlaf Verhaltensstörung** (spricht für spezifischen Zusammenhang!) Transgene Mäuse die **alpha-Synuclein** überexprimieren zeigen **zirkadiane Dysfunktionen und Schlafprobleme** page72image2564176448