Mecanismos de acción de antibióticos PDF

Mecanismos de acción de antimicrobianos Antibióticos Definición Molécula que existe naturalmente en el ambiente, sintetizada por organismos vivos (lo que ocurrió con el hongo penicillium) y que puede inhibir (disminuir el crecimiento/estancarla) o destruir otro microorganismo, habitualmente una bac...

Mecanismos de acción de antimicrobianos Antibióticos Definición Molécula que existe naturalmente en el ambiente, sintetizada por organismos vivos (lo que ocurrió con el hongo penicillium) y que puede inhibir (disminuir el crecimiento/estancarla) o destruir otro microorganismo, habitualmente una bacteria, ejerciendo un efecto bacteriostático o bactericida. Clasificación La clasificación es bien amplia, uno los puede clasificar por su estructura química, mecanismo de acción, efecto antimicrobiano. En la clasificación por efecto, los agrupamos en:  Bacteriostáticos  Bactericidas. Habitualmente uno siempre tendería a usar un ATB bactericida, porque lo que hace es destruir la bacteria mediante un mecanismo irreversible, sin embargo, hay otros ATB que tienen un efecto más lento y que necesitan que la bacteria esté en constante reproducción y su metabolismo esté alto; y lo que hacen es disminuir la multiplicación y detienen el crecimiento bacteriano, con efecto reversible. Por lo tanto, si uno tiene una infección que pueda ser severa, idealmente va a preferir un bactericida vs bacteriostático. En general a groso modo, los que actúan en la pared celular y los que logran disminuir la producción de las PBP siempre van a ser más bactericidas; en cambio, los ATB que están al lado izquierdo, los que habitualmente tienen su acción en los ribosomas (inhibir síntesis proteica), tienden a ser bacteriostáticos. Clasificación por mecanismo de acción:  A nivel de la síntesis de la pared celular  Alterar síntesis de ácido fólico o β lactámicos o Trimetropin o Vancomicina o Sulfonamidas  Inhibidores de la síntesis proteica  Alterar síntesis de DNA o Subunidad 50 S: macrólidos, lincosamidas. o Quinolonas o Subunidad 30 S: aminoglucósidos, tetraciclinas, cloranfenicol, linezolid. Hay 5 familias más importantes: Pared celular (inhibición de PBP y de peptidoglicano), inhibición de la permeabilidad de la mb celular, inhibición de la síntesis proteica, inhibición de DNA girasa e interferencia de la síntesis del ácido fólico. Estructura celular Esta es la estructura bacteriana a diferencia de una humana. Tenemos la misma mb celular, la célula procariota tiene muchos más organelos. El DNA procariota es 1 y circular, mientras que el nuestro está envuelto en un núcleo. Procariontes aparte de mb tienen una pared celular que les da soporte y la protege que entre agua, necrosis, citólisis; y posee otros organelos que le permiten mecanismos de acción o patogenicidad como el flagelo o fibras para adherirse. ¿Por qué los ATB que inhiben la síntesis de proteínas no nos afectan o lo hacen en menor medida? Porque nuestros ribosomas son diferentes a los de las bacterias, ambos tenemos 2 subunidades, pero son diferentes, 50 y 30 S vs 60 y 40 S. Según en el que actúe, generará su mecanismo de acción y finalmente lo que hacen es inhibir la síntesis de proteínas por la traducción del RNA ribosomal. Estructura bacteriana La principal división que tenemos en las bacterias son en Gram (+) y Gram (-), y que tiene que ver con la diferenciación que tienen en la pared celular. De la mb celular para abajo son iguales, pero hacia arriba la pared celular va a ser distinta. Ambos tienen peptidoglicano, que es una red que le otorga resistencia a la bacteria, pero que en el caso de la gram (-) es harto más delgada, a diferencia de las gram (+) que tienen un peptidoglicano muy amplio que permite cierta resistencia a algunos ATB, y que aparte, tiene dos lipoproteínas que son el ácido teitoico y lipoteitoico que le permiten cierta patogenicidad a la bacteria. A diferencia de las gram (-), que tiene su mb igual que la gram (+), pero además tiene una mb externa. Importante entenderlo porque tiene más capas para que el ATB pueda penetrar y ejercer su acción. En esta mb externa tenemos algunos lipopolisacáridos que son bastante antigénicos, que nos dan esta patogenicidad que tienen los gram (-) (solo la tiene este tipo de gram). También hay en esta mb proteínas como porinas, mecanismo por donde puede ingresar un ATB. Existe un espacio entre mb externa e interna, llamado espacio periplásmico, y es aquí donde hay una serie de reacciones enzimáticas y donde actúan las β lactamasas, esperando al ATB para destruirlo. Importante comprender esto, para que veamos los mecanismos de acción de los ATB y el espectro que tengan, por ejemplo, si un ATB me actúa sobre el lipopolisacárido, solo va a actuar sobre gram (-), por eso el colistín (que actúa en lipopolisacárido) tiene cobertura solo para gram (-) y 0 para (+). Un ATB que actúa en peptidoglicano va a ser más efectivo anti gram (+). Extra pared, están las otras estructuras que pueden tener las bacterias que les permiten movilidad como los flagelos, fimbrias que dan adhesión, y que son de alguna manera patogénicos para nosotros. Tinción Gram ¿Por qué hablamos de gram (+) y (-)? Por el médico danes Christian Gram , que se dio cuenta que con estas 4 soluciones podía diferenciar si la bacteria era gram (+) o (-). Primero, el cristal violeta tiñe todo, porque penetra la célula; luego una solución de fijación (yodo) que fija el colorante a la mb quedando atrapado en el intracelular. Después el alcohol elimina el colorante excesivo y finalmente safranina que es el colorante de contraste. La gram (+) se tiñe violeta y la gram (-) no se tiñe, pero luego se tiñe con el contraste rosado. Esto ocurre por la pared, la de la gram (+) es tan grande que cuando ingresa el diluyente, no se decolora tan rápido a diferencia de la gram (-)que tiene pared más delgada y se decolora con el alcohol. Inhibidores de la síntesis de la pared celular La familia de ATB que más vamos a usar, generalmente de primera línea en la mayoría de infecciones, porque por definición, un inhibidor de la síntesis de la pared, es un bactericida. De nuevo como es la pared celular, lo que hemos hablado previamente. Se define como un material rígido externo y común que confiere forma a la bacteria, compuesta por peptidoglicano. β lactámicos Deben su nombre a un anillo β lactámico que tienen todos en común, y que es más o menos estable a ciertas betalactamasas. Actúan entrando por una porina abierta, llegan a la mb e interfieren con la síntesis de la pared bacteriana, mediante la interacción con un número variable de proteínas/enzimas llamadas PBP (transpeptidadas). Esta proteína tiene mucha acción enzimática en la conformación del peptidoglicano, y al inhibirse, la bacteria pierde su estructura y se lisa. ¿Donde están las PBP?: En la mb celular, y como casi todas las bacterias tienen mb, la PBP va a ser un blanco para la mayoría, gram (+) y (-). Familias: Penicilinas – cefalosporinas – carbapenémicos – monobactámicos.  El espectro de acción va a depender de la afinidad que tengan por la PBP, es decir, un β lactámico incluye ATB que son de muy bajo espectro (como una penicilina), hasta muy amplio espectro (como carbapenémico).  ¿Cómo se diferencian en su acción?: Todas las PBP no son iguales, todas las PBP ejercen una acción distinta y el ATB tiene una afinidad según la PBP (la bacteria puede disminuir afinidad de PBP o cambiar la PBP generando mecanismo de resistencia). La afinidad que tenga el ATB a la PBP va a determinar el espectro de este.  Uno podría presumir que un ATB que tenga alta afinidad por muchas PBP va a ser mucho mejor que un ATB que sea poco afín y a pocas PBP, por ej penicilina vs imipenem (PBP 1 a 6) Vancomicina También actúa en la pared celular, específicamente inhibiendo síntesis de peptidoglicano (inhibe transpeptidación), actuando sobre los gram (+). La pared es como una red, que se va uniendo sucesivamente, conformando una macromolécula unida covalentemente; y esa pared le permite rigidez y soporte osmótico a la bacteria, haciéndolo incluso resistente a ATB que sean muy grandes y les cuesta pasar a donde ejercen su acción (protección) La vancomicina se une a D-ala e inhibe la transpeptidación D-ala D-ala, que es la unión de las cadenas de aminoácidos que van formando la pared. Hace que esta red final que debe estar bien ensamblada no se ensamble. Llevando finalmente a la destrucción de la bacteria. Notas de la diapositiva – formación del peptidoglicano  El peptidoglicano está formado por una secuencia alternante de dos azúcares, N-acetil- glucosamina (NAG) y el ácido N-acetilmurámico (NAM), unidos por enlaces β(1→4), entre el C1 de NAM y el C4 de NAG*. NAM es un derivado de NAG al que se le ha añadido una molécula de ácido láctico en el C3.  Tiene 4 fases, síntesis y activación de precursores citoplasmáticos (NAM y NAG), transferencia al bactoprenol, transglucosidación (unión NAM-NAG) y transpeptidación (unión D-ala y DAP).  En el citoplasma, ambos sacáridos, NAM y NAG, se activan al unirse a UDP. Luego el NAM se unen en el carbono 3 a 4 aminoácidos secuencialmente formándose un pentapéptido. Este pentapéptido se une a la membrana celular mediante un transportador lipídico llamado bactoprenol mediante las transferasas generando un cambio de posición hacia la cara externa de la membrana plasmática.  Luego mediante la transglucosidación de unen ambos monosacáridos NAM y NAG (polimerización). Los aminoácidos de 1 cadena se unen a aminoácidos de otra cadena mediante enlace peptídico (el 3º aminoácido llamado DAP y el último aminoácido llamado D-alanina) llamado transpeptidación y dándole firmeza al peptidoglicano. Fosfomicina Inhibe la enzima murA, que está relacionada con la síntesis del peptidoglicano. Ejerce su acción en una reacción enzimática que permite finalmente un precursor para la formación del peptidoglicano. Tiene acción sobre gram (+) y gram (-) Inhibidores de betalactamasas Habitualmente los inhibidores de betalactamasas van a proteger al ATB, para eso fueron creados, pero se dieron cuenta que el sulbactam si tiene efecto ATB per se sobre la acinetobacter, por eso usamos ampicilina sulbactam en esa bacteria, no por la ampicilina (único de este grupo con acción ATB per se). ¿Cómo actúan las betalactamasas?: Este anillo betalactámico, lo hidrolizan, lo rompen y hace que el ATB no sea eficaz. Es el mecanismo de resistencia más frecuente que tienen las bacterias, además es transmisible. Son el ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam, avibactam. Hay otros, pero aún en estudios. Un sustrato se une a su enzima y hacen una reacción irreversible, y eso es lo que hace la betalactamasa, se va a unir al β lactámico, haciendo que no tenga efecto con acción irreversible, y el inhibidor de betalactamasa se une se manera irreversible a la enzima para que no inhiba al β lactámico. Inhibidores de la síntesis de proteínas La imagen es para esquematizar al ribosoma, que tiene sus subunidades 50S y 30S, y ambas tienen la función de que, cuando llega el RNA de trasnferencia, transformarlo en RNA mensajero, y esa transcripción se evita con los ATB. Como estos ATB requieren que la bacteria esté en crecimiento para producir proteínas, van a producir un efecto principalmente bacteriostático. Habitualmente son la 2ª familia que uno usa, lo que antes se hablaba de sinergia con los ATB, era sinergia de un bacteriostático con un bactericida o 2 bactericidas (dos bacteriostáticos no suman), lo que se piensa es que bactericida rompe la célula e ingresa más rápido el bacteriostático al ribosoma. Subunidad 50S: Macrólidos, linezolid, lincosamidas (clindamicina), cloranfenicol. Subunidad 30S: Aminoglucósidos, tetraciclinas. En general bacteriostáticos, salvo aminoglucósidos, que en concentraciones altas pueden tener acción bactericida. Alteración de la permeabilidad de la pared celular Colistín Altera la estabilidad eléctrica del LPS de los gram (-), que son las únicas que tienen el LPS. Como tiene carga (+), interactúa con el lípido A que tiene carga (-), produciendo un cambio conformacional en la mb celular, y destrucción de esta con entrada de iones y finalmente lisis de bacterias. Es un bactericida. Nota diapositiva: Degradan la membrana plasmática debido a la interacción electrostática con el lípido A del LPS de la membrana externa (colistin es positivo y se atrae con lípido A que es muy negativo generando desplazamiento de los cationes estabilizadores como calcio y magnesio desestabilizando la membrana externa) generando agujeros que generan una alteración estructural en la membrana citoplasmática, alterando la permeabilidad celular. Bactericida Gram negativos. En el extracelular va a llegar a la mb externa, principalmente en el LPS, va a destruirla y va a hacer que haya entrada y salida de electrolitos y finalmente destruir a la bacteria. Cubre gram (-), pero tenemos resistencia intrínseca a:  Proteus - Providencia – Burkholderia – Serratia – Morganella – Hafnia  La resistencia es porque, como el colistin es (+), la bacteria hace más positivo al lípido A, de forma intrínseca o los obtienen mediante plásmidos. Daptomicina Mecanismo similar a colistín, pero en gram (+). Utiliza el calcio para despolarizar canales iónicos de la mb celular. Recordemos que el (+) no tiene mb externa, y genera desestabilización de los canales, permitiendo entrada y salida de electrolitos, desestabilziando a la bacteria y destruyéndola. Es un efecto bactericida bastante rápido, por eso cuando tenemos infecciones graves por gram (+), como mecanismo de acción la daptomicina actúa mucho más rápido que una vancomicina o cloxacilina; entonces ahí uno usa sinergia con daptomicina y después se suspende. Nota diapositiva: Lipopéptido que inhibe la síntesis de la pared celular al unirse a cationes de calcio en la membrana celular (complejo daptomicina-calcio) generando una despolarización de canales iónicos que permiten el transporte pasivo de K del intra al extracelular desestabilizando la membrana y con ello la generación de ATP bacteriana. Bactericida rápido contra Gram positivos (estafilococos y enterococos). Se usa contra gram (+), pero no es la 1ª línea. Se usará contra SAMR o VISA/VRSA, o estreptococos con infecciones graves (efecto sinérgico) y en el enterococo resistente a vancomicina. Inhibidores de la síntesis del RNA/DNA Actúan a nivel intraceluar. Se consideran ambos bactericidas (quinolonas y rifampicina) Quinolonas Actúan inhibiendo la DNA girasa, que es una topoisomerasa bacteriana, que normalmente forma el DNA de la bacteria, y al no poder formarse, se genera la destrucción de esa bacteria. Tiene un efecto principalmente bactericida y amplia cobertura, gram (+), gram (-), micobacterias. Rifampicina Se use principalmente contra micobacterias (TBC); inhibe la RNA polimerasa, lo que hace que no se produzca el material genético y la destrucción de la bacteria. Interferencia en la síntesis del ácido fólico Trimetroprim-Sulfametoxazol Actúa inhibiendo 2 vías metabólicas, pero de la misma cadena, que forman el ácido fólico. Porque las bacterias también tienen que comer, también deben producir su ácido fólico, por lo que con su inhibición la bacteria termina muriendo, pero al no ser tan determinante para la bacteria, tiene un efecto bacteriostático. Mecanismos de resistencia que se generan acá, son por bacterias que no necesariamente obtienen ácido fólico de su propia producción, sino que del mismo medio. Otros mecanismos de acción Metronidazol Su usa mucho como antiparasitario, o para anaerobios. Esta molécula acepta radicales libres del oxígeno que mata finalmente a la bacteria. Afecta la producción del DNA bacteriano. Es un bactericida. El gran ATB que se usa como anti anaerobio. Los anaerobios habitualmente son patógenos bien poco virulentos, que un anaerobio sea la causa real de una infección es bastante poco probable, habitualmente está asociado a más bacterias, a no ser que sea un gran inóculo. Se destruyen bastante fácil. Resumen Esto es para tener una imagen del espectro del ATB, que va a ir variando de cocáceas gram (+), gram (-) y anaerobios, de acuerdo con lo que uno vaya usando.  Como anti anaerobio estricto y gran exponente está el metronidazol  Saber que cualquier β lactámico que esté asociado a un inhibidor de betalactamasas va a tener efecto antianaeróbico (amoxi-clav, piperacilina-tazobactam, ampi-sulba), otros para anaerobios son moxifloxacino, imipenem, meropenem.  En las gram (+) las grandes reinas son la cloxacilina, vancomicina, linezolid, daptomicina  En el gram (-) va a ir dependiendo de cuanto PBP tenga, en qué cantidad, cómo sea la afinidad, va a ir aumento el espectro de los β lactámicos a los gram (-). También tenemos aminoglucósidos (sin acción contra anaerobios). Antifúngicos Estructura fúngica Para saber dónde actúa un antifúngico, debemos saber cómo se estructura una pared celular o morfología del hongo. Hasta la mb interna es igual a nosotros. Pero nosotros tenemos colesterol, en cambio los hongos tienen ergosterol, que es un blanco terapéutico para varios antifúngicos. Externo, en vez de peptidoglucano de bacterias, tienen esta capa con β glucanos, quitinas y algunas proteínas que permiten mayor soporte a la células fúngica. Entonces uno dice, un antifúngico tiene que actuar en todas estas estructuras que son raras para la anatomía humana, y no van a tener este efecto cruzado con nuestras células. Mecanismos de acción Tenemos 6 familias de antifúngicos, algunos medios anacrónicos que ya no usamos, pero los que hay que saberse si o si son los polienos (anfotericina), azoles (fluconazol, voriconazol) y las equinocandinas (anidulafungina y caspofungina). En general el mecanismo de resistencia le cuesta mucho al hongo, puede nacer resistente, pero no se va haciendo resistente. También son más difíciles de testear las R por lo mismo, crece más lento. Azoles Son el grupo más utilizado, el que tiene posibilidad de vía oral y con los que tenemos más experiencia. A diferencia de los antibióticos, la industria antifúngica es más lenta. En general un azol, tienen un efecto fungiestático, generando en la célula fúngica un estancamiento, pero no una destrucción per se; que esté en altas dosis, ahí tendrán efecto fungicida. Por eso de repente los azoles como el fluconazol tienen hartas dosis, sobre 400-800 mg el efecto va a ser más a matar que evitando crecimiento (contra cándida es fungiestático, pero dependiendo de la dosis puede ser fungicida). En caso de voriconazol, si es fungicida va a depender del MO más que la dosis (fungicida para aspergillus) Actúan en una vía enzimática, inhibiendo la lanosterol 14 alfa desmetilasa, que tiene que ver con la formación del ergosterol, inhibiendo su síntesis generando generando acumulación de esteroles tóxicos intracelulares. Dentro de esta familia tenemos a los imidazoles (ketoconazol) y triazoles (fluconazol, voriconazol, posaconazol, itraconazol) Polienos Anfotericina B que tiene 3 formulaciones, deoxicolato, liposomal y complejo lipídico (esta última no se usa mucho). Tiene un efecto panfungicida rápido (hongos filamentosos y cándida), amplio espectro con algunas excepciones. Tienen acción directa con el ergosterol de la membrana citoplasmática (depolarizándolo) provocando una alteración de la permeabilidad (formación de poros con pérdida de iones de hidrógeno y potasio, nutrientes y proteínas) A diferencia de los azoles, que actún sobre vía enzimática, este va a actuar dirigidamente sobre el ergosterol, que es muy parecido a nuestro colesterol, y es por eso que tiene todos esos efectos adversos y hay que pasarlo lento, premedicar en algunos casos al paciente. La deoxicolato es la que tiene más nefrotoxicidad, la más mala. Liposomal es la que viene un poco más protegida, diferenciando un poquito más entre el ergosterol y colesterol, aun así, la liposomal tiene los mismos efectos adversos, pero en mucha menor cantidad. Equinocandinas 1º generación: Caspofungina, Anidulafungina, Micafungina. 2º generación: Rezafungina  Vida media larga, uso semanal  Aun no en Chile. Setting en paciente oncohematológico.  Llega mejor a hígado Inhiben la síntesis de glucanos de la pared celular, mediante la inhibición de la síntesis de B-1,3-D-glucano. Efecto fungicida para cándida y fungistático para hongos filamentosos. Esto depende de cuanto B-D-glucano tenga el hongo (fungicida con harto B-D-glucano). Antivirales no retrovirales Inhiben la síntesis de DNA viral: Aciclovir, Ganciclovir, (DNA polimerasa), Oseltamivir (Neuroaminidasa). Inhibe la síntesis de proteínas virales: Interferon alfa (ya no se usa) Inhiben la síntesis de RNAm: Ribavirina. Inhibidores de la liberación del genoma viral: Amantadina. Inhibidor de la proteasa Mpro: Paxlovid (inhibe proteína específica del SARS-CoV 2)