Lupus eritematoso sistémico.pdf

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Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 356: Lupus eritematoso sistémico Bevra Hannahs Hahn; Maureen McMahon DEFINICIÓN Y PREVALENCIA El lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) es una enfermedad autoinmunitaria en la que órganos, tejidos y células se dañan por la adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios. En la mayoría de los pacientes están presentes autoanticuerpos años antes de la aparición del primer signo clínico. El 90% de los casos corresponde a mujeres en edad reproductiva al momento del diagnóstico, aunque son susceptibles las personas de cualquier género, edad y grupo étnico. La prevalencia de SLE en Estados Unidos es 81 a 144 por cada 100 000. La prevalencia es más alta en todos los grupos étnicos/razas no caucásicos que entre los caucásicos; la máxima prevalencia se registra en mujeres afroamericanas y afrocaribeñas, y la más baja entre hombres caucásicos. El SLE es 5.5 a 6.5 veces más prevalente en mujeres que en varones. PATOGENIA Y ETIOLOGÍA Los mecanismos patogénicos propuestos del SLE se ilustran en la figura 356–1. Dicho de forma resumida, las respuestas inmunitarias anormales subyacentes al SLE conducen al aumento de la producción de cantidades y formas inmunógenas de ácidos nucleicos, sus proteínas resultantes y otros antígenos propios, con la formación resultante de grandes cantidades de autoanticuerpos. En la figura 356–1 y el cuadro 356–1 se describen los autoanticuerpos del SLE. FIGURA 356–1 Patogenia del lupus eritematoso sistémico (SLE). La patogenia tiene relación en gran parte con la producción de cantidades incrementadas de formas inmunógenas de ácidos nucleicos y otros autoantígenos, los cuales estimulan la activación autoinmunitaria inducida de la inmunidad innata, autoanticuerpos y linfocitos T. Las interacciones entre genes, ambiente y cambios epigenéticos impulsan una mayor autofagia, presentación de antígeno (Ag), NETosis de neutrófilos, formación de autoanticuerpos con incremento de células plasmáticas y producción de linfocitos T efectoras patógenas en los subgrupos TH1, TH17 y Tfh, y en los subgrupos de linfocitos B con redes reguladoras inefectivas. Se enumeran los genes confirmados en más de un análisis de relación genómica amplia en múltiples grupos étnicos que incrementan la susceptibilidad a SLE o nefritis lúpica (tasa de riesgo [HR] ≥ 1.5) (revisado en Deng Y, Tsao B: Genetics of Human SLE, in Dubois Lupus Erythematosus and Related Syndromes, 9th ed. DJ Wallace, BH Hahn [eds]. Philadelphia, Elsevier, 2019, pp 54–69; y Teruel M, Alarcón­Riquelme ME: The genetic basis of systemic lupus erythematosus: What are the risk factors and what have we learned. J Autoimmun 74:161, 2016. La epigenética se revisa en Richardson B: The interaction between environmental triggers and epigenetics in autoimmunity. Clin Immunol 192:1, 2018; y Scharer CD et al: Epigenetic programming underpins B cell dysfunction in human SLE. Nat Immunol 20:1071, 2019. Los desencadenantes ambientales se revisan en Gulati G, Brunner HI: Environmental triggers in systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 47:710, 2018). Lo anterior produce respuestas inmunitarias anómalas que generan autoanticuerpos patógenos e inmunocomplejos que se depositan en el tejido, activan al complemento, inducen la liberación de citocinas y quimiocinas y causan inflamación, y con el tiempo infligen daños irreversibles en los órganos. (Revisado en Arazi A et al: The immune cell landscape in kidneys of patients with lupus nephritis. Nat Immunol 20:902, 2019; y Hahn BH: Pathogenesis of SLE, in Dubois Lupus Erythematosus and Related Syndromes, 9th ed. DJ Wallace, BH Hahn [eds]. Philadelphia, Elsevier, 2019; y Anders HJ, Rovin B: A pathophysiology­based approach to diagnosis and treatment of lupus nephritis. Kidney Intl 90:493, 2016). Ag, antígeno; C1q, sistema del complemento; C3, componente del complemento; SNC, sistema nervioso central; DC, células dendríticas; EBV, virus de Epstein­Barr; HLA, antígeno leucocítico humano; FcR, receptor Fc que se une a las inmunoglobulinas; IL, interleucinas; MCP, proteína quimiotaxina de monocito; PTPN, fosfotirosina fosfatasa; UV, luz ultravioleta. Downloaded 2023­3­8 8:39 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 356: Lupus eritematoso sistémico, Bevra Hannahs Hahn; Maureen McMahon Page 1 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org Hahn [eds]. Philadelphia, Elsevier, 2019; y Anders HJ, Rovin B: A pathophysiology­based approach to diagnosis and treatment of lupus nephritis. Kidney Intl 90:493, 2016). Ag, antígeno; C1q, sistema del complemento; C3, componente del complemento; SNC, sistema nervioso central; DC, células dendríticas; EBV, virus de Epstein­Barr; HLA, antígeno leucocítico humano; FcR, receptor Fc que se une a las inmunoglobulinas; IL, interleucinas; MCP, Access Provided by: proteína quimiotaxina de monocito; PTPN, fosfotirosina fosfatasa; UV, luz ultravioleta. CUADRO 356–1 Autoanticuerpos del lupus eritematoso sistémico (SLE) PREVALENCIA ANTÍGENO ANTICUERPO UTILIDAD CLÍNICA (%) RECONOCIDO Anticuerpos 98 Nucleares múltiples Es el mejor estudio de detección; los resultados negativos repetidos reducen la antinucleares probabilidad de SLE. La inmunofluorescencia es la mejor prueba de referencia: los títulos de 1:80 o mayores pueden separar las pruebas con relevancia clínica de los positivos falsos. Tiene sensibilidad adecuada, pero baja especificidad para SLE. Anti­dsDNA 70 DNA (bicatenario) La concentración alta es específica de SLE y en algunos pacientes se correlaciona con la actividad de la enfermedad, la nefritis y la vasculitis. La inmunofluorescencia con Crithidia es más específica de SLE que los métodos de ELISA Anti­C1q 33 Determinantes Presente en 63% de la nefritis lúpica, relacionada con nefritis lúpica activa, en especial semejantes a la cuando también hay anti­dsDNA. Se correlaciona con la actividad de la nefritis. No es colágena en el específico de SLE componente C1q del complemento Anti­Sm 25 Proteína que forma Específica de SLE; no tiene una correlación clínica definida; la mayoría de los pacientes un complejo con 6 posee también anti­RNP; más frecuente en estadounidenses de ascendencia negra y especies de U1 RNA asiáticos que en caucásicos nuclear Anti­RNP 40 Proteína que forma No es específica de SLE; su concentración alta se correlaciona con ciertos síndromes que un complejo con U1 tienen características similares a las de los síndromes reumáticos, incluido el SLE; más RNA frecuente en estadounidenses de ascendencia africana que en caucásicos. Se correlaciona con una firma génica alta inducida por IFN Anti­Ro (SS­A) 30 Proteína que forma No es específica de SLE; se relaciona con síndrome seco, predispone al lupus cutáneo un complejo con hY subagudo y lupus neonatal con bloqueo cardiaco congénito RNA, sobre todo de 60 y 52 kDa Downloaded 2023­3­8 8:39 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO Anti­La356: (SS­B)Lupus eritematoso 10 sistémico, Bevra Proteína de 47Hannahs kDa Hahn; Casi Maureen siempre McMahon se relaciona con anti­Ro Page 2 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. que Terms of forma unUse Privacy Policy Notice Accessibility complejo con hY booksmedicos.org RNA  con una firma génica alta inducida por IFN Anti­Ro (SS­A) 30 Proteína que forma No es específica de SLE; se relaciona con síndrome seco, predispone al lupus cutáneo Access Provided by: un complejo con hY subagudo y lupus neonatal con bloqueo cardiaco congénito RNA, sobre todo de 60 y 52 kDa Anti­La (SS­B) 10 Proteína de 47 kDa Casi siempre se relaciona con anti­Ro que forma un complejo con hY RNA Antihistona 70 Histonas vinculadas Más frecuente en el lupus por fármacos que en el SLE con DNA (en el nucleosoma, cromatina) Antifosfolípido 50 Fosfolípidos, Existen tres pruebas: ELISA para cardiolipina y β2G1, y tiempo sensible de protrombina cofactor de β2­ (DRVVT) para anticoagulante lúpico; predispone a hipercoagulación, abortos, glucoproteína 1 trombocitopenia (β2G1), protrombina Antieritrocito 60 Membrana Se mide como prueba de Coombs directa; una pequeña proporción genera hemólisis eritrocítica manifiesta Antiagregante 30 Antígenos Se relaciona con trombocitopenia, pero su sensibilidad y especificidad no son suficientes; plaquetario citoplásmicos no constituye una prueba clínica útil alterados y de superficie plaquetaria Antineuronal 60 Antígenos En algunas series, el resultado positivo en el LCR se correlaciona con lupus activo del SNC (incluye al neuronales y anticuerpo linfocíticos de antirreceptor de superficie glutamato 2) Antirribosómico P 20 Proteína de los En algunas series, el resultado positivo en suero se correlaciona con depresión o psicosis ribosomas por lupus del SNC ELISA, enzimoinmunoanálisis de adsorción; DRVVT, prueba con veneno diluido de serpiente de Russell; LCR, líquido cefalorraquídeo; SNC, sistema nervioso central. La autoinmunidad en el SLE puede comenzar con la activación de la inmunidad innata, en parte por la unión de DNA, RNA y proteínas con receptores semejantes a Toll en las células dendríticas plasmacitoides (pDC, plasmacytoid dendritic cells) y en los monocitos/macrófagos. Las pDC (y otras células) producen interferón (IFN) α. El aumento de la expresión de genes inducida por los IFN (en particular IFN­α) es una “firma” genética en la sangre entera, células de sangre periférica, lesiones cutáneas, sinovia y riñones de 50% a 80% de los pacientes con SLE, y tiene una relación particular con la enfermedad activa. Los macrófagos activos producen citocinas/quimiocinas inflamatorias, como interleucina (IL) 12, factor de necrosis tumoral α (TNF­α, tumor necrosis factor α) y el factor de maduración/supervivencia de linfocitos B BLys/BAFF. Además, las células fagocíticas lúpicas tienen menor capacidad para eliminar complejos inmunitarios, células apoptósicas y sus vesículas superficiales que contienen el autoantígeno (p. ej., DNA/RNA/Ro/La y fosfolípido). El resultado es la persistencia de grandes cantidades de autoantígenos. Los neutrófilos liberan trampas extracelulares neutrofílicas (NET, neutrophil extracellular traps) que contienen DNA/proteína inmunógena, y los linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer cells) tienen menor capacidad para destruir a los linfocitos T y B autorreactivos y producir el factor de crecimiento transformador β (TGF­β, transforming growth factor β) necesario para el desarrollo de los linfocitos T reguladores. El sistema inmunitario innato activado interactúa con varios subgrupos de linfocitos B y T de la inmunidad adaptativa. Los linfocitos B periféricos del SLE incluyen mayor cantidad de linfocitos B activados vírgenes y linfocitos B doble negativo (DN2: CD27–CD11c+T­BET+CXCR5–), que son precursores Downloaded 2023­3­8 8:39 P Your IP is 181.115.232.138 de células que CAPÍTULO secretan 356: Lupus autoanticuerpos. AmbosBevra eritematoso sistémico, subgrupos tienen Hannahs modificaciones Hahn; epigenéticas anormales con cromatina más abierta quePage Maureen McMahon los 3 / 25 ©2023 McGraw linfocitos Hill. All B normales, porRights lo queReserved. Terms están sujetos of Use Privacya Policy a la hiperactivación través deNotice Accessibility sus receptores de linfocito B, receptor similar a Toll 7 (TLR7, Toll­like receptor 7) y citocinas como la IL­21. Por lo tanto, los linfocitos B del SLE están preparados para reaccionar ante su ambiente con una mayor secreción booksmedicos.org de autoanticuerpos. Los linfocitos B centrales (linfocitos B foliculares del centro germinal) también producen autoanticuerpos. Los linfocitos B de neutrofílicas (NET, neutrophil extracellular traps) que contienen DNA/proteína inmunógena, y los linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer cells) tienen menor capacidad para destruir a los linfocitos T y B autorreactivos y producir el factor de crecimiento transformador β (TGF­β, transforming growth factor β) necesario para el desarrollo de los linfocitos T reguladores. Access Provided by: El sistema inmunitario innato activado interactúa con varios subgrupos de linfocitos B y T de la inmunidad adaptativa. Los linfocitos B periféricos del SLE incluyen mayor cantidad de linfocitos B activados vírgenes y linfocitos B doble negativo (DN2: CD27–CD11c+T­BET+CXCR5–), que son precursores de células que secretan autoanticuerpos. Ambos subgrupos tienen modificaciones epigenéticas anormales con cromatina más abierta que los linfocitos B normales, por lo que están sujetos a la hiperactivación a través de sus receptores de linfocito B, receptor similar a Toll 7 (TLR7, Toll­like receptor 7) y citocinas como la IL­21. Por lo tanto, los linfocitos B del SLE están preparados para reaccionar ante su ambiente con una mayor secreción de autoanticuerpos. Los linfocitos B centrales (linfocitos B foliculares del centro germinal) también producen autoanticuerpos. Los linfocitos B de memoria DN2 y con cambio de isotipo se diferencian en células plasmáticas de vida corta (en la periferia) y vida larga (en la médula ósea) que secretan autoanticuerpos y están elevadas en pacientes con SLE. Los linfocitos B no solo presentan antígenos, sino también secretan IL­6 e IL­10, que favorecen la supervivencia del linfocito B autorreactivo (igual que el estrógeno). Algunos subgrupos de linfocitos B y T tienen metabolismo alterado (transporte electrónico mitocondrial anormal, potencial de membrana y estrés oxidativo), mayor utilización de glucosa, mayor producción de piruvato, activación del blanco mecanicista de la rapamicina (mTOR, mechanistic target of rapamycin) y aumento de la autofagia. Los linfocitos T cooperadores se activan con facilidad y se dirigen a su diferenciación, activación o apoptosis. En pacientes con SLE, después de que los péptidos se unen con el receptor de linfocito T (TCR, T­cell receptor), la señalización de los linfocitos T es anormal, comienza con la formación del complejo con el TCR mediante la cadena común FcRγ en lugar de la CD3ζ habitual. Esto origina elevaciones anormales de Syk fosforilada, la vía P13K/mTORC, CaMKIV, PP2A y la calcineurina, con el incremento consecuente de la entrada de calcio. Las vías de las proteínas cinasas relacionadas con rho (ROCK, rho­associated protein kinases) también se intensifican, tal vez mediante los receptores para citocina, con incrementos de STAT3 y por tanto de IL­17. El resultado neto es una producción disminuida de IL­2 (necesaria para la supervivencia de los linfocitos T y la generación de linfocitos T reguladores) y aumento de la IL­17. Estos cambios dirigen al sistema inmunitario adaptativo hacia la generación de linfocitos T cooperadores (TH1, Tfh, TH17) y lo aleja de la disminución de los linfocitos T reguladores. Varias de estas vías de linfocitos B y T son blancos de las intervenciones terapéuticas en los estudios clínicos actuales. El daño hístico inicia con el depósito de autoanticuerpos, complejos inmunitarios o ambos, seguido de destrucción mediada por activación del complemento y liberación de citocinas­quimiocinas. Se activan las células hísticas fijas no inmunitarias para producir mayor inflamación y daño, como en las células basales de la dermis, fibroblastos sinoviales, células mesangiales renales, podocitos y células del epitelio tubular y células endoteliales en todo el cuerpo. El ataque inmunitario inicial atrae linfocitos T y B adicionales en los tejidos, así como monocitos­macrófagos, y células dendríticas y plasmáticas. La inflamación también causa liberación de péptidos vasoactivos, lesión oxidativa, y factores de crecimiento y fibrosantes. Puede ocurrir esclerosis­fibrosis con daño hístico irreversible en muchos tejidos, lo que incluye riñones, pulmones, vasos sanguíneos y piel. Cada uno de estos procesos depende de una carga genética individual e influencias del entorno y epigenéticas. El SLE es una enfermedad poligénica. Las anomalías infrecuentes de un gen único confieren tasas de riesgo (HR, hazard ratio) elevadas para SLE (5– 25), incluidas deficiencias homocigotas de componentes tempranos de la cascada del complemento (C1q,r,s; C2; C4) y una mutación en TREX1 (que codifica una DNAasa) en el cromosoma X. En los individuos con mayor predisposición genética, los alelos normales, mutaciones y número de copias de muchos genes ancestrales contribuyen de forma leve a las respuestas inmunitarias anómalas­inflamación­daño hístico; cuando hay suficientes variaciones predisponentes, se manifiesta la enfermedad. Cerca de 90 genes con polimorfismos de nucleótidos individuales normales (SNP, single nucleotide polymorphisms; o mutaciones o números de copias alterada) elevan el riesgo de SLE, de subgrupos clínicos de SLE y de daño orgánico irreversible. Estos se identificaron en estudios recientes de relación con el genoma completo o de inmunochip en personas de distintos orígenes étnicos. De manera individual, confieren una HR para SLE de 1.4 a 3 y representan cerca de 28% de predisposición a la enfermedad, lo cual sugiere que los estímulos del entorno y los epigenéticos tienen una función importante. Los ejemplos se listan en la figura 356–1, se muestran los que tienen HR ≥ 1.4 y se listan según sus principales funciones conocidas. Cerca del 50% de los genes predisponentes conocidos influyen en la producción o función del IFN, el patrón de expresión génica aumentada más característico en los pacientes con SLE. Muchos genes afectan las respuestas finales: por ejemplo, un efecto génico en el promotor para IRF5 que incrementa la producción de IFN se relaciona con SLE en personas de todos los orígenes, pero un haplotipo que contiene IRF5 y la transportina 3 (TNPO3), que tal vez aumente aún más las respuestas del IFN, solo se encuentra en individuos de origen europeo. Algunos polimorfismos influyen en las manifestaciones clínicas y se listan en la figura 356–1. Algunos genes se relacionan con disfunción orgánica, en lugar del SLE, como MYH9/APOL1 que se relaciona con nefropatía en etapa terminal (ESRD, end­stage renal disease) en personas de cualquier origen, mientras que APOL1G1/G2 se vincula con ESRD (pero no con SLE) solo en los afroamericanos. Es probable que estas combinaciones expliquen por qué la nefritis lúpica es más frecuente y más grave en los afroamericanos que en pacientes de otras razas. Algunos efectos génicos se localizan en las regiones promotoras (p. ej., MYH9/APOL e IL­10) y otros se deben al número de copias (p. ej., C4A, TLR7). Además, el SLE se caracteriza por múltiples cambios epigenéticos, incluida la hipometilación de genes codificantes del DNA, regiones promotoras y factores de trascripción en los linfocitos T CD4+, linfocitos B y monocitos. Por ejemplo, los genes que controlan la producción de IFN de tipo 1. En contraste, algunas regiones del DNA en los linfocitos B del SLE están hipermetiladas. También existen modificaciones en la histona del DNA en el SLE. Algunos de estos cambios tienen mediación de microRNA relacionado con SLE, incluidos algunos que controlan las DNA metiltransferasas (DNMT; como, mIR­ 146a), que controlan la metilación de DNA en los linfocitos T CD4+ y la producción de IFN. Algunos polimorfismos génicos contribuyen a varios trastornos autoinmunitarios, Downloaded 2023­3­8 8:39 Pcomo YourSTAT4 y CTLA4. Todas estas combinaciones de polimorfismos génicos, transcripción y cambios epigenéticos IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 356: Lupus eritematoso sistémico, influyen en las respuestas inmunitarias al entorno Bevra Hannahs externo Hahn; e interno. Maureen Cuando respuestas son demasiado intensas o muy prolongadas,Page talesMcMahon 4 / 25 se genera ©2023 McGraw Hill. All Rights la enfermedad autoinmunitaria. Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org El género femenino favorece el SLE; hay indicios de la participación de efectos hormonales, genes del cromosoma X y diferencias epigenéticas entre SLE se caracteriza por múltiples cambios epigenéticos, incluida la hipometilación de genes codificantes del DNA, regiones promotoras y factores de trascripción en los linfocitos T CD4+, linfocitos B y monocitos. Por ejemplo, los genes que controlan la producción de IFN de tipo 1. En contraste, algunas regiones del DNA en los linfocitos B del SLE están hipermetiladas. También existen modificaciones en la histona del DNA en el SLE. Algunos de Access Provided by: estos cambios tienen mediación de microRNA relacionado con SLE, incluidos algunos que controlan las DNA metiltransferasas (DNMT; como, mIR­ 146a), que controlan la metilación de DNA en los linfocitos T CD4+ y la producción de IFN. Algunos polimorfismos génicos contribuyen a varios trastornos autoinmunitarios, como STAT4 y CTLA4. Todas estas combinaciones de polimorfismos génicos, transcripción y cambios epigenéticos influyen en las respuestas inmunitarias al entorno externo e interno. Cuando tales respuestas son demasiado intensas o muy prolongadas, se genera la enfermedad autoinmunitaria. El género femenino favorece el SLE; hay indicios de la participación de efectos hormonales, genes del cromosoma X y diferencias epigenéticas entre los géneros. Las hembras de muchas especies de mamíferos establecen respuestas de anticuerpos más intensas que los machos. Las mujeres que usan anticonceptivos orales con estrógeno o una sustitución hormonal tienen mayor riesgo de padecer SLE (HR, de 1.2–2). El estradiol se une con receptores en los linfocitos B y T, lo cual aumenta la activación y la supervivencia de esas células; esto favorece las respuestas inmunitarias prolongadas. Los genes del cromosoma X que influyen en el SLE, como TREX­1, quizá participen en la predisposición de género, tal vez porque algunos genes del segundo X en las mujeres no permanecen silenciosos. Las personas con cariotipo XXY (síndrome de Klinefelter) tienen un riesgo mucho más alto de SLE. Varios estímulos ambientales intensifican el SLE (fig. 356–1). Por ejemplo, la luz ultravioleta provoca exacerbación del lupus en casi 70% de los pacientes quizás al incrementar la apoptosis en los queratinocitos y otras células o al alterar el DNA y las proteínas intracelulares de manera que se tornen antigénicas. Ciertas infecciones inducen respuestas inmunitarias normales que abarcan a determinados linfocitos T y B que reconocen a los autoantígenos. Estos linfocitos no se encuentran bien regulados, por lo que se producen autoanticuerpos. La mayoría de los pacientes con SLE presenta autoanticuerpos durante tres años o más antes de manifestar los primeros síntomas de la enfermedad, lo cual sugiere que la regulación controla el grado de autoinmunidad por años antes de que la cantidad y la calidad de los autoanticuerpos, los linfocitos B y T patógenos y las células fijadas a los tejidos activados, como los macrófagos, causen la enfermedad clínica efectiva. El virus de Epstein­Barr (EBV, Epstein­Barr virus) tal vez sea uno de los agentes infecciosos que puede desencadenar SLE en individuos sensibles. Los niños y los adultos con SLE son más proclives a infectarse con el EBV que testigos de edad, género y características étnicas equiparables. El EBV contiene secuencias de aminoácidos que simulan los empalmosomas humanos (RNA/antígenos proteínicos), a menudo reconocidas por autoanticuerpos en personas con SLE. El consumo de tabaco aumenta el riesgo de SLE (HR, 1.5). La exposición laboral prolongada al silicio (p. ej., inhalación de jabón en polvo o tierra durante las actividades agrícolas) eleva el riesgo (HR, 4.3) en las mujeres afroamericanas. La exposición a pesticidas durante la infancia, por uso residencial o en la agricultura, aumenta el riesgo de SLE. La exposición prolongada a la contaminación del aire también incrementa el riesgo de SLE. Por consiguiente, la interacción entre sensibilidad genética, entorno, género, raza y respuestas inmunitarias alteradas tiene como resultado autoinmunidad (cap. 355). HISTOPATOLOGÍA En el SLE, la biopsia de piel enferma revela depósitos de Ig en la unión dermoepidérmica (DEJ, dermal­epidermal junction), lesión de los queratinocitos basales e inflamación con predominio de linfocitos T en la DEJ, alrededor de los vasos y los apéndices dérmicos. A la inspección macroscópica, la piel sana también muestra depósitos de Ig en la DEJ. Las lesiones cutáneas del lupus se caracterizan por expresión de citocinas y quimiocinas reguladas por IFN, y por pDC y queratinocitos productores de IFN. Estos patrones son inespecíficos para el SLE dermatológico, pero muy sugerentes. En las biopsias renales, el patrón de gravedad de la lesión es importante para determinar el diagnóstico y seleccionar el tratamiento ideal. Los estudios clínicos más recientes sobre la nefritis lúpica utilizaron la clasificación de esta enfermedad que estableció la International Society of Nephrology (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) (cuadro 356–2). En la clasificación de la ISN­RPS, la adición de las letras “A” para activo y “C” para los cambios crónicos proporciona al médico información respecto de la reversibilidad potencial de la enfermedad. El sistema se enfoca en la enfermedad glomerular, aunque la presencia de afección intersticial tubular y vascular, así como la calificación de cronicidad en los glomérulos y el intersticio, son importantes para prever los resultados clínicos. En general, las nefritis de clases III y IV, así como la clase V acompañada por enfermedad de fases III o IV, se deben tratar con inmunosupresión intensiva siempre que sea posible, puesto que existe riesgo alto de nefropatía en etapa terminal (ESRD, end stage renal disease) si el paciente no recibe tratamiento o el régimen es insuficiente. Por el contrario, no se recomienda instituir tratamiento para la nefritis lúpica en los individuos con nefritis de clases I o II o con cambios irreversibles extensos (clase VI). En los criterios del 2019 de la European League of Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) para la clasificación del SLE puede establecerse un diagnóstico con base en un cuadro histológico renal de clases III o IV en presencia de autoanticuerpos antinucleares, sin satisfacer más criterios (cuadros 356–3 y 356–4). CUADRO 356–2 Clasificación de la nefritis lúpica (International Society of Nephrology y Renal Pathology Society) Clase I: nefritis lúpica con afectación mínima del mesangio Downloaded 2023­3­8 8:39 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 356: Lupus eritematoso sistémico, Bevra Hannahs Hahn; Maureen McMahon Page 5 / 25 Glomérulos normales en el análisis con microscopio de luz, pero depósitos inmunitarios en el mesangio en el estudio con inmunofluorescencia. ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Clase II: nefritis lúpica con proliferación del mesangio booksmedicos.org un cuadro histológico renal de clases III o IV en presencia de autoanticuerpos antinucleares, sin satisfacer más criterios (cuadros 356–3 y 356–4). CUADRO 356–2 Clasificación de la nefritis lúpica (International Society of Nephrology y Renal Pathology Society) Access Provided by: Clase I: nefritis lúpica con afectación mínima del mesangio Glomérulos normales en el análisis con microscopio de luz, pero depósitos inmunitarios en el mesangio en el estudio con inmunofluorescencia. Clase II: nefritis lúpica con proliferación del mesangio Hipercelularidad solo del mesangio de cualquier grado o expansión de la matriz del mesangio en el análisis con microscopio de luz, con depósitos inmunitarios en el mesangio. Algunos depósitos subepiteliales o subendoteliales aislados son visibles a través de inmunofluorescencia o mediante el análisis con microscopio electrónico, pero no en el estudio con microscopio de luz. Clase III: nefritis lúpica focal Glomerulonefritis focal, segmentaria o global endocapilar o extracapilar, activa o inactiva, que afecta 50% de todos los glomérulos, casi siempre con depósitos inmunitarios circunscritos en el subendotelio, con o sin alteraciones del mesangio. Clase III (A): lesiones activas, nefritis lúpica proliferativa focal. Clase III (A/C): lesiones activas y crónicas: proliferación focal y nefritis lúpica esclerosante. Clase III (C): lesiones inactivas crónicas con cicatrices glomerulares: nefritis lúpica esclerosante circunscrita. Clase IV: nefritis lúpica difusa Glomerulonefritis endocapilar o extracapilar activa o inactiva, difusa, segmentaria o global, que afecta ≥ 50% de todos los glomérulos, de manera clásica con depósitos inmunitarios difusos en el subendotelio, con o sin alteraciones en el mesangio. Esta clase se divide en nefritis lúpica segmentaria difusa (IV­S) cuando ≥ 50% de los glomérulos afectados tiene lesiones segmentarias y nefritis lúpica difusa global (IV­G) cuando ≥ 50% de los glomérulos afectados tiene lesiones generales. Segmentario se define como una lesión glomerular que afecta < 50% del penacho glomerular. Esta clase incluye casos con depósitos difusos en asa de alambre, pero con proliferación glomerular escasa o nula. Clase IV­S (A): lesiones activas: nefritis lúpica proliferativa segmentaria difusa. Clase IV­G (A): lesiones activas: nefritis lúpica proliferativa global difusa. Clase IV­S (A/C): lesiones activas y crónicas: nefritis lúpica proliferativa y esclerosante segmentaria difusa. Clase IV­G (A/C): lesiones activas y crónicas: nefritis lúpica proliferativa global difusa y esclerosante. Clase IV­S (C): lesiones inactivas crónicas con cicatrices: nefritis lúpica esclerosante segmentaria difusa. Clase IV­G (C): lesiones crónicas inactivas con cicatrices: nefritis lúpica esclerosante global. Clase V: nefritis lúpica membranosa Depósitos inmunitarios subepiteliales globales o segmentarios o sus secuelas morfológicas en el análisis microscópico de luz o en el estudio de inmunofluorescencia o con microscopio electrónico, con o sin alteraciones en el mesangio. La nefritis lúpica clase V puede presentarse en combinación con la clase III o IV, en cuyo caso ambas se diagnosticarán. La nefritis lúpica clase V mostrará esclerosis avanzada. Clase VI: nefritis lúpica esclerótica avanzada ≥ 90% de glomérulos en general esclerosados sin actividad residual. Nota: Se indica el grado (leve, moderado, grave) y si existe atrofia tubular, inflamación intersticial y fibrosis, gravedad de la arterioesclerosis u otras lesiones Downloaded 2023­3­8 8:39 P Your IP is 181.115.232.138 vasculares.356: Lupus eritematoso sistémico, Bevra Hannahs Hahn; Maureen McMahon CAPÍTULO Page 6 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Fuente: reproducido con autorización de JJ Weening et al.: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int 65:521, 2004. booksmedicos.org  Clase VI: nefritis lúpica esclerótica avanzada ≥ 90% de glomérulos en general esclerosados sin actividad residual. Access Provided by: Nota: Se indica el grado (leve, moderado, grave) y si existe atrofia tubular, inflamación intersticial y fibrosis, gravedad de la arterioesclerosis u otras lesiones vasculares. Fuente: reproducido con autorización de JJ Weening et al.: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int 65:521, 2004. CUADRO 356–3 Criterios de la Systemic Lupus International Collaborating Clinic para clasificar al lupus eritematoso sistémico MANIFESTACIONES CLÍNICAS MANIFESTACIONES INMUNITARIAS Piel ANA > del valor negativo de referencia LE cutáneo agudo, subagudo Anti­dsDNA > de la referencia, si por ELISA 2× de referencia LE (fotosensible, malar, maculopapular, ampolloso) Anti­Sm LE cutáneo crónico (lupus discoide, paniculitis, liquen plano, verrugoso Antifosfolípidos (cualquiera del anticoagulante lúpico, RPR falso positivo, anti­ hipertrófico, sabañones) cardiolipina, anti­glucoproteína βI) Úlceras bucales o nasales Complemento sérico reducido (C3, C4 o CH50) Alopecia no cicatricial Prueba de Coombs directa positiva Sinovitis que afecta ≥2 articulaciones Serositis (pleuresía, pericarditis) Renales Prot/Cr ≥0.5 Cilindros de eritrocitos Biopsiaa Neurológicas Convulsiones, psicosis, mononeuritis, mielitis, neuropatías periféricas o craneales, confusión aguda Anemia hemolítica Leucopenia ( 98% de los individuos durante el curso de la enfermedad; las pruebas negativas repetidas por inmunofluorescencia sugieren que el diagnóstico no es SLE, a menos que se encuentren otros autoanticuerpos (fig. 356–2). Los anticuerpos IgG en concentraciones altas contra DNA bicatenario y los anticuerpos contra el antígeno Sm son específicos para SLE y, por tanto, favorecen el diagnóstico en presencia de manifestaciones clínicas compatibles. El encontrar en un individuo múltiples autoanticuerpos sin síntomas clínicos no debe considerarse diagnóstico de SLE, aunque tales personas corren un riesgo alto. FIGURA 356–2 Algoritmo para el diagnóstico y el tratamiento inicial del lupus eritematoso sistémico (SLE). Para las normas del tratamiento del lupus y la nefritis lúpica, véase Hahn BH et al.: Arthritis Care Res (Hoboken) 64:797, 2012; GK Bertsias et al.: Ann Rheum Dis 71:1771, 2012; y Bertsias G et al.: Ann Rheum Dis 67:195, 2008. Para mayores detalles sobre la inducción y el tratamiento de sostén con micofenolato y ciclofosfamida, véase Henderson L et al.: Cochrane Database Syst Rev 12:CDOO2922, 2012; Ginzler EM et al.: Arthritis Rheum 62:211, 2010; Houssiau FA et al.: Ann Rheum Dis 69:61, 2010; y Dooley MA et al.: N Engl J Med 365:1886, 2011. Para el tratamiento con belimumab, véase Bruce IN et al.: Long term organ damage accumulation and safety in patients with SLE treated with belimumab plus standard of care. Lupus 25:699, 2016; Hahn BH: N Eng J Med 368:1528, 2013. Para rituximab véase Lightstone L: Lupus 22:390, 2013 y Rovin BH et al.: Arthritis Rheum 64:1215, 2012. Para tacrolimús, véase Liu Z et al.: Multitarget therapy for induction treatment of lupus nephritis: A randomized trial. Ann Intern Med 162:18, 2015. ANA, anticuerpos antinucleares; CBC biometría hemática completa. Downloaded 2023­3­8 8:39 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 356: Lupus eritematoso sistémico, Bevra Hannahs Hahn; Maureen McMahon Page 9 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org safety in patients with SLE treated with belimumab plus standard of care. Lupus 25:699, 2016; Hahn BH: N Eng J Med 368:1528, 2013. Para rituximab véase Lightstone L: Lupus 22:390, 2013 y Rovin BH et al.: Arthritis Rheum 64:1215, 2012. Para tacrolimús, véase Liu Z et al.: Multitarget therapy for induction treatment of lupus nephritis: A randomized trial. Ann Intern Med 162:18, 2015. ANA, anticuerpos antinucleares; CBC biometría hemática Access Provided by: completa. INTERPRETACIÓN DE LAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS Al establecer el diagnóstico de SLE es importante valorar su gravedad y reversibilidad potencial, además de calcular las posibles consecuencias de las diversas acciones terapéuticas. En los párrafos siguientes, la descripción de algunas de las manifestaciones comienza con problemas relativamente leves y avanza hasta los más peligrosos. GENERALIDADES Y MANIFESTACIONES SISTÉMICAS Al principio, el SLE suele dañar uno o varios órganos o sistemas, pero con el tiempo aparecen más manifestaciones (cuadros 356–3, 356–4 y 356–5). Para cuando surgen los datos clínicos, ya existe la mayor parte de los autoanticuerpos característicos de cada persona (cuadros 356–1, 356–3 y 356–4). El SLE puede ser desde muy leve e intermitente hasta muy grave y fulminante. Casi siempre existen síntomas generales, en especial fatiga y mialgias­ artralgias. El lupus sistémico grave que necesita altas dosis de glucocorticoides muchas veces se acompaña de fiebre, postración, pérdida de peso y anemia, con o sin manifestaciones de otros órganos afectados. Casi 85% de los pacientes desarrolla lupus activo continuo (mientras recibe el tratamiento) o una o más exacerbaciones anuales. Las remisiones completas permanentes (ausencia de síntomas sin tratamiento) ocurren en < 5%. El objetivo terapéutico recomendado es la remisión con tratamiento (sin manifestaciones clínicas; se permiten resultados alterados de pruebas de laboratorio) o la inducción de baja actividad de la enfermedad lúpica. Véase “Tratamiento del lupus eritematoso sistémico”, más adelante, para obtener más detalles. CUADRO 356–5 Downloaded 2023­3­8 8:39 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 356: Lupus Manifestaciones eritematoso clínicas del lupussistémico, Bevra eritematoso Hannahs sistémico Hahn; Maureen y prevalencia la evolución de la enfermedada McMahon durante Page 10 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility MANIFESTACIONES booksmedicos.org PREVALENCIA (%) tratamiento) o una o más exacerbaciones anuales. Las remisiones completas permanentes (ausencia de síntomas sin tratamiento) ocurren en < 5%. El objetivo terapéutico recomendado es la remisión con tratamiento (sin manifestaciones clínicas; se permiten resultados alterados de pruebas de laboratorio) o la inducción de baja actividad de la enfermedad lúpica. Véase “Tratamiento del lupus eritematoso sistémico”, más adelante, para Access Provided by: obtener más detalles. CUADRO 356–5 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico y prevalencia durante la evolución de la enfermedada MANIFESTACIONES PREVALENCIA (%) Sistémicas: fatiga, malestar general, fiebre, anorexia, pérdida de peso 95 Musculoesqueléticas 95 Artralgias y mialgias 95 Poliartritis no erosiva 60 Deformidades de las manos 10 Miopatía y miositis 25/5 Necrosis isquémica ósea 15 Cutáneas 80 Fotosensibilidad 70 Eritema malar 50 Úlceras bucales 40 Alopecia 40 Eritema discoide 20 Eritema por vasculitis 20 Otras (p. ej., urticaria, lupus cutáneo subagudo) 15 Hemáticas 85 Anemia (de enfermedades crónicas) 70 Leucopenia ( 2.6 g), anemia (hemoglobina < 124 g/L [< 12.4 g/100 mL]), hipoalbuminemia, hipocomplementemia, aPL, género masculino y grupo étnico (afroamericanos e hispanoamericanos de ascendencia mestiza), así como un nivel socioeconómico bajo. Los datos relacionados con los resultados clínicos en los pacientes con SLE con trasplante renal muestran resultados combinados. Algunas series refieren un incremento de dos tantos en el rechazo de injerto en comparación con los individuos con otras causas de ESRD, en tanto que otros no muestran diferencias. La supervivencia global de los enfermos es equiparable (85% a los dos años). La nefritis lúpica se presenta en casi 5% de los riñones trasplantados. La invalidez en personas con SLE es frecuente y se debe principalmente a fatiga crónica, artritis y dolor, lo mismo que a nefropatía. Hasta 30% a 50% de los pacientes puede lograr baja actividad de la enfermedad (definida como actividad leve con hidroxicloroquina con o sin dosis bajas de glucocorticoides); menos del 10% de los individuos experimenta remisiones (definidas como la ausencia de actividad de la enfermedad sin recibir medicamentos). Las causas principales de muerte en el primer decenio del padecimiento son actividad de la enfermedad sistémica, insuficiencia renal e infecciones; después, episodios tromboembólicos que se tornan en causas de mortalidad de frecuencia creciente. LUPUS FARMACOLÓGICO Se trata de un síndrome de ANA positivo que se acompaña de fiebre, malestar general, artritis o artralgias o mialgias intensas, serositis, eritema o cualquier combinación de estas. Este síndrome comienza durante el tratamiento con algunos fármacos y sustancias biológicas; predomina en Downloaded 2023­3­8 8:39 P Your IP is 181.115.232.138 individuos caucásicos, es menos frecuente en mujeres que el SLE, rara vez daña los riñones o el encéfalo, poquísimas veces conlleva anti­dsDNA, Page 24a/ 25 CAPÍTULO 356: Lupus eritematoso sistémico, Bevra Hannahs Hahn; Maureen McMahon menudo se relaciona con anticuerpos contra las histonas y suele desaparecer en un lapso de ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibilityalgunas semanas después de suspender el medicamento causal. La lista de fármacos que pueden originar este síndrome es extensa. Algunos de los más habituales son los antiarrítmicos procainamida, booksmedicos.org disopiramida y propafenona; los antihipertensivos hidralazina, varios inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas β que se tornan en causas de mortalidad de frecuencia creciente. LUPUS FARMACOLÓGICO Access Provided by: Se trata de un síndrome de ANA positivo que se acompaña de fiebre, malestar general, artritis o artralgias o mialgias intensas, serositis, eritema o cualquier combinación de estas. Este síndrome comienza durante el tratamiento con algunos fármacos y sustancias biológicas; predomina en individuos caucásicos, es menos frecuente en mujeres que el SLE, rara vez daña los riñones o el encéfalo, poquísimas veces conlleva anti­dsDNA, a menudo se relaciona con anticuerpos contra las histonas y suele desaparecer en un lapso de algunas semanas después de suspender el medicamento causal. La lista de fármacos que pueden originar este síndrome es extensa. Algunos de los más habituales son los antiarrítmicos procainamida, disopiramida y propafenona; los antihipertensivos hidralazina, varios inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas β adrenérgicos; el antitiroideo propiltiouracilo; los antipsicóticos cloropromazina y litio; los anticonvulsivos carbamazepina y difenilhidantoinato; los antimicrobianos isoniazida, minociclina y nitrofurantoina (macrodantina); el antirreumático sulfasalazina; el diurético hidroclorotiazida; los antihiperlipidémicos lovastatina y simvastatina. Los productos biológicos pueden ocasionar lupus farmacoinducido, los cuales incluyen inhibidores de IFN y TNF. Por lo general, los ANA preceden a los síntomas, pero muchos de los fármacos antes mencionados inducen la formación de ANA en pacientes que jamás manifiestan síntomas de lupus farmacológico. Conviene realizar un análisis de ANA a la primera indicación o síntoma sugerente y utilizar los resultados de la prueba para decidir si se debe suspender el fármaco sospechoso. LECTURAS ADICIONALES CHONG BF, WERTH VP: Management of cutaneous lupus erythematosus, in Dubois Lupus Erythematosus and Related Syndromes, 9th ed, Wallace DJ, Hahn BH (eds). Philadelphia, Elsevier, 2019. DENG Y, TSAO B: Genetics of human SLE, in Dubois Lupus Erythematosus and Related Syndromes, 9th ed, Wallace DJ, Hahn BH (eds). Philadelphia, Elsevier, 2019. FANOURIAKIS A et al: 2019 Update of the EULAR/ACR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 78:736, 2019. [PubMed: 30926722] GULATI G, BRUNNER H: Environmental triggers in systemic lupus erythmatosus. Semin Arthritis Rheum 47:710, 2018. [PubMed: 29169635] HAHN BH et al: American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 64:797, 2012. [PubMed: 22556106] MURPHY G, ISENBERG DA: New therapies for systemic lupus erythematosus: Past imperfect, future tense. Nat Rev Rheumatol 15:403, 2019. [PubMed: 31165780] OCAMPO­PIRAQUIVE V et al: Mortality in lupus erythematosus: Causes, predictors, and interventions. Expert Rev Clin Immunol 14:12, 2018. REES F et al: The worldwide incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus: A systematic review of epidemiological studies. Rheumatology 56:1945, 2017. [PubMed: 28968809] TSOKOS GC: Autoimmunity and organ damage in systemic lupus erythematosus. Nat Immunol 21:605, 2020. [PubMed: 32367037] Downloaded 2023­3­8 8:39 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 356: Lupus eritematoso sistémico, Bevra Hannahs Hahn; Maureen McMahon Page 25 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org