Luís_Henrique_Ricardo_Criptococose.docx

**Farmacoterapia do Doente com Criptococose** Henrique, VALENTE^a,\ b^, Luís, OLIVEIRA^a,\ b^, Ricardo, MOURA^a,\ b^ Introdução/Descrição do problema de saúde/fisiopatologia ======================================================== A infeção por *Cryptococcus neoformans* é uma infeção oportunista,...

**Farmacoterapia do Doente com Criptococose** Henrique, VALENTE^a,\ b^, Luís, OLIVEIRA^a,\ b^, Ricardo, MOURA^a,\ b^ Introdução/Descrição do problema de saúde/fisiopatologia ======================================================== A infeção por *Cryptococcus neoformans* é uma infeção oportunista, que ocorre sobretudo em doentes com imunodeficiência celular e cuja incidência aumentou drasticamente desde o surgimento da infeção por HIV. O grupo de risco da criptococose inclui pessoas com o sistema imunológico comprometido, como pessoas com HIV, pessoas que tenham sido sujeitas a transplantes de órgãos ou pessoas com outras doenças que comprometam o sistema imunológico. Também inclui pessoas que façam o uso prolongado de corticosteroides e idosos. Esta infeção é iniciada pela inalação de esporos que se depositam nos alvéolos pulmonares. O fungo é disseminado para outros tecidos através da circulação sanguínea, principalmente para as meninges, o que é mais comum em doentes imunossuprimidos. A eliminação do fungo é essencialmente realizada pelos linfócitos T, mas em indivíduos imunossuprimidos esta resposta imunológica pode estar mais debilitada, levando a uma progressão maior e mais rápida desta doença. O fungo, como mecanismo de defesa, usa uma cápsula de polissacarídeos para evitar a fagocitose por macrófagos. Os sintomas mais comuns da infeção por *Cryptococcus neoformans* aquando da infeção pulmonar passam por febre, tosse, dor no peito, perda de peso e fraqueza. Quando a infeção ocorre ao nível das meninges os sintomas mais comuns são dor de cabeça, rigidez na nuca, náuseas, vómitos, confusão mental e, em casos mais graves, coma. No caso de Criptococose disseminada a infeção afeta outros órgãos, como os rins e o fígado. O diagnóstico preferido para doentes infetados com HIV, em que haja suspeita do primeiro episódio de meningite criptocócica, é uma punção lombar imediata com medição da pressão de abertura do líquido cefalorraquidiano e deteção, através de um teste rápido, do antigénio. Também são realizadas tomografias axiais computadorizadas (TAC) ou ressonâncias magnéticas de forma a analisar lesões ao nível dos pulmões e do sistema nervoso central. Recomendações terapêuticas/Farmacoterapia utilizada =================================================== O *Cryptococcus spp*. desenvolve resistência aos tratamentos através de vários mecanismos. Os polienos atuam diretamente no ergosterol, formando poros na membrana, levando à depleção de iões e moléculas pequenas que resultam na morte celular, enquanto os azóis inibem a enzima Erg11, impedindo a síntese do ergosterol, envolvido na sua biossíntese. Os análogos de pirimidina interferem na síntese de DNA e RNA, inibindo a replicação do fungo. A adaptação ao ataque antifúngico pode ocorrer rapidamente, através de aneuploidia (condição genética em que uma célula tem o número anormal de cromossomas), mutações ou mobilização de transposões (segmentos de DNA que têm a capacidade de se mover), resultando em alterações no alvo dos fármacos, na superexpressão de bombas de efluxo ou na inativação de proteínas essenciais. O espessamento da parede celular, a produção de melanina (que protege o fungo do stress oxidativo) e a formação de células titã, com cápsulas mais densas e tamanho superior a 10 µm, também aumentam a tolerância dos fungos aos antifúngicos. No caso do doente apresentar uma criptococose pulmonar leve, o tratamento envolve um antifúngico à escolha. Normalmente é utilizado o fluconazol devido ao seu perfil de segurança favorável e eficácia na manutenção da progressão do vírus. A dose administrada é de 400 mg por dia durante 6 a 12 meses, dependendo do resultado dos exames (tomografias de tórax e radiografias). Já na criptococose pulmonar grave o tratamento é dividido em 2 fases, a de indução e consolidação. Na fase de indução, é administrada ao paciente entre 3 a 5 mg/kg/dia de anfotericina B na sua forma lipossomal, uma vez que esta é menos tóxica para os rins, em combinação com flucitosina 100 mg/kg/dia dividida em 4 doses para aumentar a eficácia da anfotericina B. Esta fase dura entre 2 a 6 semanas. Na fase de consolidação, a infeção é controlada com o fluconazol em doses que podem variar entre os 400-800 mg, durante 6 a 12 meses. Nos casos de meningite criptocócica e na criptococose disseminada, o tratamento envolve uma terceira fase, a de manutenção, uma vez que esta patologia é muito predominante em doentes imunosupremidos. Para prevenir recaídas da infeção, devido à baixa capacidade autoimmune, é necessária a administração de fluconazol. A duração da terapêutica depende do resultado dos exames. No caso de os pacientes serem alérgicos a anfotericina B estes podem optar pelo uso de nistatina. Em doentes com HIV, é essencial ajustar a terapêutica antiretroviral de forma a aumentar a contagem de células CD4 e melhorar a resposta imunológica. O uso de fármacos antirretrovirais pode resultar na síndrome inflamatória de reconstituição imunológica, uma reação inflamatória que pode resultar quando o sistema imunológico começa a recuperar. O tratamento desta síndrome envolve o uso de corticosteróides, que estão contraindicados em pacientes com criptococose. Sendo assim é necessário que a infeção criptocócica seja controlada antes de iniciar a terapia antiretroviral. O monitoramento desta patologia envolve a avaliação de sintomas, um hemograma completo, a análise do líquido cefalorraquitidiano, onde são recolhidas amostras a partir de punções lombares e ainda se avalia a presença de células inflamatórias, antigénios, e mede-se a pressão do líquido cefalorraquitidiano. É importante também monitorizar a função renal com exames para regular os níveis de creatinina e eletrólitos, uma vez que a anfotericina B pode causar nefrotoxicidade. São feitas radiografias (em casos de criptococose pulmunar) e tomografias para avaliar possíveis lesões no local da infeção. Vantagens/ Desvantagens/ Principais efeitos adversos a ter em conta =================================================================== Como vantagens para esta terapêutica, podemos afirmar que a eficácia dos antifúngicos escolhidos é muito elevada. O tratamento precoce previne a progressão da doença e melhora a qualidade de vida do doente. As desvantagens desta terapêutica são que apenas a anfotericina B na sua forma lipossomal apresenta baixa toxicidade. Já as outras opções terapêuticas apresentadas têm uma toxicidade renal mais elevada e um maior risco de reações alérgicas. Outra desvantagem é o custo do tratamento, pois é bastante elevado, devido ao uso de antifúngicos de última geração e monitoramento frequente. Apesar destas desvantagens, os mecanismos de defesa do fungo não permitem o uso de outros fármacos, limitando o tratamento. A principal complicação da anfotericina B, como já referido antes, é a nefrotoxicidade, no entanto existem outros efeitos adversos a ter em conta, tais como hipocalémia, anemia e trombocitopenia. Pode ocorrer outros distúrbios eletrolíticos, em alguns casos (hiponatremia e hipomagnesemia). As reações adversas mais comuns do fluconazol incluem perturbações gastrointestinais (náuseas, vómitos, diarreias, dor abdominal, flatulência), perturabações do sistema nervoso (cefaleias, tonturas, insónias) e reações alérgicas (erupções cutâneas). Em casos menos comuns, pode causar a diminuição de plaquetas e glóbulos brancos. Também pode levar ao aumento dos níveis de cholesterol e triglicéridos. A melanina também reduz a eficácia do fluconazol. Um dos principais efeitos adversos da flucitosina é a supressão da medulla óssea, que pode levar a uma diminuição de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas, o que leva a um risco acrescido de infeções, sangramentos e anemia. Pode causar hepatotoxicidade, perturbações gastrointestinais (náuseas, vómitos, diarreias, dor abdominal, flatulência), confusão mental, alucinações, cefaleias e reações alérgicas (erupções cutâneas). Indivíduos que se encontram em terapias baseadas em tenofovir disoproxil fumarato e indivíduos que vão iniciar o tratamento com anfotericina B devem ser monitorizados devido ao risco de nefrotoxiccidade. As doses de tenofovir disoproxil fumarato devem ser ajustadas com base no estado da função renal do paciente. A flucitosina é metabolizada a fluorouracilo, que vai ser metabolizada pela enzima dihidropirimidina desidrogenase, enzima que faz parte da via catabólica dos análogos de pirimidina. Isto pode causar hematotoxicidade, pelo que devem ser vigiados os valores hematológicos. O fluconazol induz o CYP3A4 e o P-gp, logo irá diminuir a atividade de outros fármacos que são substratos de CYP3A4 e P-gp. Deve ter-se em consideração uma redução preventiva de inibidores dos canais de cálcio, se for caso disso. Referências Bibliográficas ========================== [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK592988/]](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK592988/) [[https://www.actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/article/view/778/455]](https://www.actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/article/view/778/455) [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5808417/]](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5808417/) [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7868659/]](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7868659/) Reconhecimento de utilização de ferramentas de I.A. =================================================== Foram utilizadas as inteligências artificiais Chat GPT e Gemini para uma pesquisa inicial sobre o tema. Também foram usadas para compreendermos, de forma mais simplificada, conceitos específicos usados nos artigos de onde retirámos informações. ANEXOS: Tabelas e figuras {#anexos-tabelas-e-figuras.HeadingUnn1} ========================= Tabela 1: Fatores de risco para infeções por *Cryptococcus.* Uma imagem com texto, captura de ecrã, Tipo de letra, número Descrição gerada automaticamente Tabela 2: Recomendações de fármacos para meningite criptocócica associada a HIV.  Uma imagem com texto, captura de ecrã, Tipo de letra, número Descrição gerada automaticamente **Perguntas:** 1 -