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Capítulo 522 ◆ Leucemias 2649 Capítulo 522...

Capítulo 522 ◆ Leucemias 2649 Capítulo 522 | Tabla 522.1  Factores que predisponen a leucemia infantil Leucemias ENFERMEDADES GENÉTICAS Síndrome de Down Hemoglobinuria paroxística nocturna David G. Tubergen, Archie Bleyer, Anemia de Fanconi Síndrome de Li-Fraumeni Síndrome de Bloom A. Kim Ritchey y Erika Friehling Anemia de Blackfan-Diamond FACTORES MEDIOAMBIENTALES Síndrome de Shwachman-Diamond Radiación ionizante Síndrome de Kostmann Drogas Las leucemias son las neoplasias malignas más frecuentes en la infancia Agentes alquilantes y suponen el 31% de todos los cánceres en niños menores de 15 años. En Neurofibromatosis tipo 1 Ataxia-telangiectasia Epipodofilotoxina Estados Unidos, cada año se diagnostica leucemia a 3.100 niños y adoles- Exposición a benceno Inmunodeficiencia combinada centes menores de 15 años, lo que supone una incidencia anual de 4,5 casos grave por 100.000 niños. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) representa el 77% de los casos de leucemia infantil, la leucemia mieloide aguda (LMA) el 11%, la leucemia mieloide crónica (LMC) el 2-3% y la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) un 1-2%. Los casos restantes son una variedad de leucemias agudas y crónicas que no se ajustan a las definiciones clásicas de LLA, LMA, LMC o LMMJ. La exposición a radiación médica con fines diagnósticos, tanto intraute- Las leucemias pueden definirse como un grupo de enfermedades neoplá- rina como en la infancia, se asocia a un aumento de la incidencia de LLA. sicas malignas en las que anomalías genéticas en una célula hematopoyética Además, varias descripciones e investigaciones publicadas de acumulaciones originan una proliferación clonal disregulada de células. La progenie de geográficas de casos hacen sospechar que los factores ambientales pueden estas células tiene una ventaja de crecimiento sobre los elementos celulares incrementar la incidencia de LLA. Sin embargo, en Estados Unidos no se han normales debido a su tasa de proliferación elevada y a una tasa baja de identificado factores de este tipo aparte de la radiación. En algunos países apoptosis espontánea. La consecuencia es una alteración de la función en desarrollo existe una asociación entre LLA de linfocitos B (LLA-B) e normal de la médula ósea y, en última instancia, una insuficiencia medular. infecciones por el virus de Epstein-Barr (VEB). Las características clínicas, los hallazgos de laboratorio y las respuestas al tratamiento varían según el tipo de leucemia. CLASIFICACIÓN CELULAR La clasificación de la LLA depende de la caracterización de las células malignas en la médula ósea para determinar la morfología, el fenotipo según los marcadores de membrana celular y las características genéticas celulares y moleculares. La morfología suele ser adecuada por sí sola para 522.1 Leucemia linfoblástica aguda hacer el diagnóstico, pero los otros estudios son esenciales para clasificar la enfermedad, que puede tener una influencia considerable en el pronós- Erika Friehling, A. Kim Ritchey, David G. Tubergen tico y en la elección del tratamiento apropiado. El sistema que se utiliza y Archie Bleyer en la actualidad es la clasificación de las leucemias de la Organización Mundial de la Salud (OMS). En el análisis fenotípico, los marcadores de La leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil fue el primer cáncer disemi- superficie indican que aproximadamente el 85% de los casos de LLA son nado que pudo curarse. En realidad, es un grupo heterogéneo de cánceres leucemias linfoblásticas agudas B (antes denominadas LLA de precursores B con varias anomalías genéticas distintivas que producen comportamientos o LLA pre-B), aproximadamente el 15% son leucemias linfoblásticas T clínicos y respuestas al tratamiento variables. y aproximadamente el 1% proceden de linfocitos B maduros. La leuce- mia de linfocitos B maduros es poco frecuente y se denomina leucemia EPIDEMIOLOGÍA de Burkitt, y es uno de los cánceres con crecimiento más rápido en el En Estados Unidos, cada año se diagnóstica leucemia linfoblástica aguda ser humano, que precisa un método terapéutico diferente al de otros a aproximadamente 3.100 niños y adolescentes menores de 15 años. La subtipos de LLA. Un porcentaje pequeño de niños con leucemia tienen LLA tiene una incidencia máxima a los 2-3 años y afecta con más frecuen- una enfermedad caracterizada por marcadores de superficie de origen cia a los niños que a las niñas a cualquier edad. Este pico de incidencia linfoide y mieloide. máxima se observó hace varias décadas en personas blancas en países Las anomalías cromosómicas se utilizan para subclasificar la LLA en socioeconómicamente avanzados, pero desde entonces se ha confirmado grupos pronósticos (tabla 522.2). Se han descubierto muchas alteraciones también en la población negra estadounidense. La enfermedad es más genéticas, como la inactivación de genes supresores tumorales y las mutacio- frecuente en niños con ciertas anomalías cromosómicas, como síndrome nes que activan las vías NOTCH1 o RAS, y en el futuro podría incorporarse de Down, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia y anemia de Fanconi. a la práctica clínica (fig. 522.1). En gemelos idénticos, el riesgo de que el otro gemelo tenga leucemia si Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y de hibri- uno ya la tiene es mayor que en la población general. El riesgo es de más dación fluorescente in situ (FISH) permiten localizar anomalías genéticas del 70% si se diagnostica LLA al primer gemelo durante el primer año de moleculares y pueden emplearse para detectar números pequeños de células vida y si los gemelos compartieron la misma placenta (monocoriales). Si malignas en el momento del diagnóstico y también durante el seguimiento el primer gemelo presenta LLA a los 5-7 años, el riesgo para el segundo es (enfermedad residual mínima [ERM], v. más adelante), y tienen utilidad al menos el doble que el de la población general, con independencia de si clínica contrastada. El desarrollo de micromatrices (microarrays) de ADN © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. es homocigoto o heterocigoto. permite analizar la expresión de miles de genes en la célula leucémica. Esta técnica es prometedora para ampliar todavía más el conocimiento de la ETIOLOGÍA biología fundamental y para proporcionar hallazgos útiles para el tratamiento En casi todos los casos se desconoce la causa de la LLA, aunque varios de la LLA. factores genéticos y ambientales están asociados a leucemia infantil (tabla 522.1). Se cree que la mayoría de los casos de LLA están causados MANIFESTACIONES CLÍNICAS por mutaciones somáticas posconcepcionales en las células linfoides. Sin La presentación inicial de la LLA suele ser inespecífica y relativamente embargo, la identificación de las secuencias de gen de fusión específicas de breve. Síntomas como anorexia, cansancio, malestar general, irritabilidad leucemia en muestras conservadas de sangre neonatal de algunos niños que y febrícula intermitente suelen estar presentes. Puede haber dolor óseo o presentan leucemia tiempo después indica la importancia de los sucesos articular, sobre todo en las extremidades inferiores. Con menos frecuencia, intrauterinos en el inicio del cáncer en algunos casos. El largo periodo de los síntomas persisten durante meses, pueden predominar en los huesos o las latencia antes del inicio de la enfermedad en algunos niños, que puede articulaciones, y puede haber tumefacción articular. El dolor óseo suele ser llegar a 14 años, apoya el concepto de que para la expresión de la enfer- intenso y puede despertar al paciente por la noche. Al avanzar la enfermedad medad son necesarias modificaciones genéticas adicionales. Además, se se hacen más evidentes los signos y síntomas de insuficiencia de la médula han observado esas mismas mutaciones en muestras de sangre de niños ósea, con palidez, cansancio, intolerancia al ejercicio, sangrado de la mucosa que nunca llegan a presentar leucemia. oral o epistaxis, además de fiebre, que puede estar causada por infección o booksmedicos.org ◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤ ◢◤ ◢◤ ◢◤◢◤◢ ◢◤◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤ Descargado para Dairo José Reyes Sanjúan ([email protected]) en University of the North de ClinicalKey.es por Elsevier en julio 08, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sinMedicucheando autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 2650 Parte XXI ◆ Cáncer y tumores benignos | Tabla 522.2  Anomalías cromosómicas frecuentes en la leucemia linfoblástica aguda de la infancia SUBTIPO ANOMALÍA CROMOSÓMICA ALTERACIÓN GENÉTICA PRONÓSTICO INCIDENCIA LLA-B Trisomías 4, 10 y 17 — Favorable 25% LLA-B t(12;21) ETV6-RUNX1 Favorable 20-25% LLA-B t(1;19) TCF3-PBX1 No 5-6% LLA-B t(4;11) KMT2A (MLL)-AF4 Desfavorable 2% LLA-B t(9;22) BCR-ABL Desfavorable 3% Leucemia de linfocitos B t(8;14) IGH-MYC No 1-2% maduros (Burkitt) LLA-B Hiperdiploidía — Favorable 20-25% LLA-B Hipodiploidía — Desfavorable 1% LLA-T t(10;14) TLX1-HOX11 Favorable 5-10% Lactante 11q23 Reordenamientos KMT2A (MLL) Desfavorable 2-10% aunque el 75% de los pacientes tiene menos de 20.000/mm3. Se aprecia trombopenia en el 75% de los pacientes y hepatoesplenomegalia en el 30-40%. En todos los tipos de leucemia se observan síntomas del SNC en la presentación en el 5% de los pacientes (el 10-15% tiene blastos en el líquido cefalorraquídeo [LCR]). La afectación testicular suele ser poco llamativa en el momento del diagnóstico, pero los estudios previos indican afectación oculta en un 25% de los niños. No está indicada la biopsia testicular. DIAGNÓSTICO Los hallazgos en sangre periférica indicativos de insuficiencia de la médula ósea hacen sospechar con firmeza un diagnóstico de LLA. La mayoría de los pacientes tienen anemia y trombopenia. Es posible que los análisis de laboratorio ordinarios en sangre periférica no detecten la presencia de células leucémicas. Muchos pacientes con LLA tienen una cifra total de leucocitos menor de 10.000/mm3. En estos casos, las células leucémicas se consideran inicialmente «linfocitos atípicos», y solo una evaluación adicional muestra que las células forman parte de un clon maligno. Cuando los resultados de un análisis de sangre periférica indican la posibilidad de leucemia, debe examinarse la médula ósea de inmediato para hacer el diagnóstico, es impor- tante realizar todos los estudios necesarios para confirmar el diagnóstico y para clasificar bien el tipo de leucemia, como punción-aspiración y biopsia de médula ósea, citometría de flujo, citogenética y estudios moleculares. La LLA se diagnostica mediante una evaluación de la médula ósea en la que más del 25% de las células son una población homogénea de linfoblastos. Fig. 522.1 Frecuencia estimada de genotipos específicos en la leu- La evaluación inicial comprende también un análisis del LCR. Si se detectan cemia linfoblástica aguda (LLA) infantil. Las cuñas azules se refieren a linfoblastos y la cifra de leucocitos en el LCR es alta, existe claramente la LLA-B, las amarillas a los subtipos recientemente identificados de la una infiltración meníngea o del SNC. Este hallazgo indica un estadio más LLA-B, y las cuñas rojas a la LLA-T. (De Mullighan CG: Genomic charac- avanzado y la necesidad de terapias sistémicas y del SNC adicionales. La terization of childhood acute lymphoblastic leukemia, Semin Hematol punción lumbar (PL) para estadificación puede realizarse al mismo tiempo 50:314-324, 2013.) que se administra la primera dosis de quimioterapia intratecal, si el diagnós- tico de leucemia se confirmó previamente mediante análisis de la médula por la enfermedad. La infiltración de los órganos puede causar adenopatías, ósea. La PL inicial debe realizarla un médico con experiencia, porque una hepatoesplenomegalia, aumento del volumen testicular o afectación del PL traumática aumenta el riesgo de recidiva en el SNC. sistema nervioso central (SNC) (neuropatías craneales, cefalea, convulsiones). La disnea puede estar causada por anemia grave o por compresión de las DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL vías respiratorias por los ganglios linfáticos mediastínicos. El diagnóstico de leucemia se hace con facilidad en el paciente con signos y En la exploración física se aprecia palidez, apatía, lesiones cutáneas pur- síntomas característicos, anemia, trombopenia y leucocitosis con presencia púricas y petequiales o hemorragia mucosa que reflejan la insuficiencia de de blastos en el frotis. La elevación de la lactato deshidrogenasa (LDH) es a la médula ósea (v. cap. 520). La naturaleza proliferativa de la enfermedad menudo un indicio para diagnosticar LLA. Si solo hay pancitopenia, debe puede manifestarse por adenopatías, esplenomegalia o, con menos frecuencia, pensarse en anemia aplásica (congénita o adquirida), mielofibrosis o linfohis- hepatomegalia. En pacientes con dolor óseo o articular, puede haber un dolor tiocitosis hemofagocítica familiar. La insuficiencia de una sola línea celular, intenso a la palpación del hueso o signos objetivos de tumefacción y derrame como en la eritroblastopenia transitoria de la infancia, la trombopenia articular. No obstante, si está afectada la médula ósea, el dolor óseo puede ser autoinmune y la neutropenia congénita o adquirida, es la característica profundo y no a la palpación. Pocos pacientes tienen signos de hipertensión inicial de la LLA en pocos pacientes. Es necesario un grado de sospecha intracraneal, que indica afectación leucémica del SNC, como papiledema elevado para distinguir la leucemia de la mononucleosis infecciosa en los (v. fig. 520.3), hemorragias retinianas y parálisis de nervios craneales. La disnea pacientes con inicio brusco de fiebre y adenopatía, y de artritis idiopática está relacionada habitualmente con anemia, pero también puede aparecer en juvenil en pacientes con fiebre y dolor óseo, pero con frecuencia sin dolor a pacientes con un problema obstructivo de las vías respiratorias (sibilancias) la palpación y tumefacción articular. Estas presentaciones hacen necesario causado por una masa mediastínica anterior grande (p. ej., timo o ganglios lin- también un análisis de la médula ósea. fáticos). Este problema es más frecuente en adolescentes masculinos con LLA La LLA debe distinguirse de la LMA y de otras enfermedades malignas de linfocitos T. La LLA-T tiene por lo general una cifra más alta de leucocitos. que invaden la médula ósea con hallazgos clínicos y de laboratorio parecidos La leucemia linfoblástica B es el inmunofenotipo más frecuente, con inicio a los de la LLA, como neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing a la edad de 1-10 años. La mediana de leucocitos al inicio es de 33.000/mm3, y retinoblastoma. booksmedicos.org ◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤ ◢◤ ◢◤ ◢◤◢◤◢ ◢◤◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤ Descargado para Dairo José Reyes Sanjúan ([email protected]) en University of the North de ClinicalKey.es por Elsevier en julio 08, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sinMedicucheando autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.  Capítulo 522 ◆ Leucemias 2651 TRATAMIENTO a mal pronóstico y pueden ser importantes para los algoritmos terapéuticos El factor pronóstico individual más importante en la LLA es el tratamiento: en el futuro. Las características más favorables son una respuesta rápida al sin una terapia efectiva, la enfermedad es mortal. Se ha logrado un avance tratamiento, hiperdiploidía, trisomía de cromosomas específicos (4, 10 y 17) considerable en la supervivencia general de los niños con LLA desde la y reordenamientos de los genes ETV6-RUNX1 (antes TEL-AML1). década de 1970 gracias a los protocolos de quimioterapia múltiple, la inten- El pronóstico de los pacientes con riesgo alto puede mejorar mediante un sificación del tratamiento y la clasificación del tratamiento según el riesgo tratamiento más intensivo aun cuando implica más toxicidad. Los lactantes de recidiva (fig. 522.2). La supervivencia se relaciona también con la edad con LLA y los pacientes con anomalías cromosómicas específicas como (fig. 522.3) y con el subtipo (fig. 522.4). t(4;11) tienen un riesgo todavía mayor de recidiva a pesar de un tratamien- El tratamiento en función del riesgo es el patrón de referencia terapéu- to intensivo. Sin embargo, el mal pronóstico de la LLA con cromosoma tico actual de la LLA, y tiene en cuenta la edad en el momento del diag­ Filadelfia positivo con t(9;22) ha cambiado mucho gracias a la adición nóstico, la cifra inicial de leucocitos, las características inmunofenotípicas del imatinib a un protocolo intensivo de quimioterapia. El imatinib es un y citogenéticas de las poblaciones de blastos, la rapidez de respuesta al fármaco diseñado específicamente para inhibir la cinasa BCR-ABL resultante tratamiento inicial (es decir, tiempo necesario para eliminar las células de la translocación. Con este enfoque, la supervivencia sin complicaciones leucémicas de la médula ósea o de la sangre periférica) y la valoración de ha mejorado, pasando del 30 al 70%. Los estudios clínicos demuestran que la ERM al finalizar la terapia de inducción. Diferentes grupos de estudio el pronóstico de los pacientes con una respuesta más lenta al tratamiento emplean distintos factores para definir el riesgo, pero el National Cancer inicial puede mejorar con un tratamiento más intensivo que el considerado Institute (NCI) utiliza la edad entre 1 y 10 años y una cifra de leucocitos necesario para los pacientes que responden con más rapidez. menor de 50.000/mm3 para definir el riesgo normal. Los niños menores La mayoría de los niños con LLA son tratados en estudios clínicos realiza- de 1 año o mayores de 10 años, o con una cifra inicial de leucocitos mayor dos por grupos cooperativos nacionales o internacionales. El tratamiento de de 50.000/mm3, se consideran de riesgo alto. Otras características pronós- referencia consiste en quimioterapia durante 2-3 años, y la mayoría consigue ticas adversas son el inmunofenotipo de linfocitos T o una respuesta lenta la remisión al finalizar la fase de inducción. Los pacientes en remisión clínica al tratamiento inicial. Las anomalías cromosómicas, como hipodiploidía, pueden tener una ERM que solo puede detectarse con sondas moleculares cromosoma Filadelfia y reordenaciones del gen KMT2A (MLL), implican específicas de translocaciones y otros marcadores de ADN contenidos en peor pronóstico. Otras mutaciones, como en el gen IKZF1, están asociadas las células leucémicas o citometría de flujo especializada. La ERM puede © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fig. 522.2 Avances históricos en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica. Los datos de supervivencia general a 5 años para la LLA pediá- trica del Programa1 de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) se superponen con avances históricos en el tratamiento (blanco, tabla izquierda) y en la comprensión de la biología de la LLA pediátrica (negro, tabla derecha). (De Heikamo EB, HonPui C: Next-generation evaluation and treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia, J Pediatr 203:14-24, 2018, Fig. 1; y de Pui CH, Evans WE: A 50-year journey to cure childhood acute lymphoblastic leukemia, Semin Hematol, 50:185-196, 2013, Table 2.) booksmedicos.org ◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤ ◢◤ ◢◤ ◢◤◢◤◢ ◢◤◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤ Descargado para Dairo José Reyes Sanjúan ([email protected]) en University of the North de ClinicalKey.es por Elsevier en julio 08, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sinMedicucheando autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 2652 Parte XXI ◆ Cáncer y tumores benignos Fig. 522.3 Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de eventos en la leucemia linfoblástica aguda según la edad en el momento del diagnóstico. (De Pui CH, Robinson LL, Look AT: Acute lymphoblastic leukaemia, Lancet 371:1030- 1042, 2008.) La segunda fase del tratamiento, o consolidación, se centra en el trata- miento intensivo del SNC combinado con una terapia sistémica intensiva para prevenir las recidivas tardías en el SNC. Se administran dosis repetidas de quimioterapia intratecal mediante PL. De este modo baja a menos del 5% la probabilidad de recidiva tardía en el SNC, desde una incidencia histórica de hasta un 60%. Un porcentaje pequeño de los pacientes con características que predicen un riesgo alto de recidiva en el SNC puede recibir radioterapia craneal en fases ulteriores del tratamiento, como los pacientes con linfoblastos en el LCR y una cifra elevada de leucocitos en el LCR o signos físicos de leucemia del SNC, como parálisis de pares craneales en el diagnóstico. Más adelante, muchos protocolos comprenden 14-28 semanas de trata- miento, con distintos fármacos y posologías según el grupo de riesgo del paciente. Este periodo de tratamiento se denomina a menudo intensifica- ción, e incluye fases de tratamiento agresivo (intensificación diferida) y fases de tratamiento relativamente no tóxicas (mantenimiento intermedio). Durante estas fases se utiliza quimioterapia con varios fármacos, como la citarabina, el metotrexato, la asparaginasa y la vincristina, para erradicar la enfermedad residual. Por último, los pacientes entran en la fase de terapia de mantenimien- Fig. 522.4 Análisis de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de to, que dura 2-3 años según el protocolo aplicado. Los pacientes reciben eventos según el subtipo biológico de leucemia. (De Moorman AV, Ensor HM, mercaptopurina diaria y metotrexato oral semanal, por lo general con dosis Richards SM, et al: Prognostic effect of chromosomal abnormalities in intermitentes de vincristina y un corticoide. childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from Pocos pacientes con pronóstico especialmente malo, como aquellos con the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial, Lancet fracaso de la inducción o hipodiploidía extrema, pueden ser tratados Oncol 11:429-438, 2010.) con trasplante de médula ósea durante la primera remisión. Los adolescentes y los adultos jóvenes con LLA tienen peor pronósti­ co que los menores de 15 años. Con frecuencia tienen factores pronósticos ser cuantitativa y proporcionar una estimación de la cantidad de células adversos y precisan terapia más intensiva. Los pacientes de este grupo de leucémicas presentes en la médula ósea. Los niveles más altos de ERM al edad tienen mejor pronóstico si son tratados con protocolos infantiles en finalizar la inducción indican peor pronóstico y mayor riesgo de recidiva lugar de para adultos (fig. 522.5). Aunque la explicación de estos hallazgos subsiguiente. Una ERM mayor del 0,01% en la médula ósea el día 29 de la puede ser multifactorial, es importante tratar a estos pacientes con protocolos inducción es un factor de riesgo importante de una menor supervivencia infantiles y, si es posible, mejor en un centro oncológico infantil. libre de eventos en todos los grupos de riesgo, en comparación con los Algunos polimorfismos genéticos de enzimas importantes en el meta- pacientes con ERM negativa. La terapia de la LLA intensifica el tratamiento bolismo de los fármacos pueden alterar la eficacia y la toxicidad de la en pacientes con signos de ERM positivos al finalizar la inducción. quimioterapia. El análisis farmacogenético del gen de tiopurina S-metil- La terapia inicial, denominada inducción a la remisión, está diseñada transferasa (TPMT), que codifica una de las enzimas que metabolizan para erradicar las células leucémicas de la médula ósea. En esta fase se la mercaptopurina, pueden identificar a los pacientes con tipo natural administra la terapia durante 4 semanas, que consiste en vincristina semanal, (actividad TPMT normal), heterocigotos (actividad TPMT ligeramente un corticoide como la dexametasona o la prednisona y, por lo general, una baja) u homocigotos (actividad TPMT baja o ausente). El descenso de sola dosis de un preparado de asparaginasa pegilada de acción prolongada. actividad TPMT provoca una acumulación de un metabolito tóxico de Los pacientes con riesgo alto reciben también daunomicina a intervalos la mercaptopurina y una mielosupresión grave que obligan a bajar la semanales. Con este protocolo, un 98% de los pacientes consigue la remisión, dosis de quimioterapia (v. cap. 73). En el futuro será posible ajustar el definida por menos de un 5% de blastos en la médula ósea y recuperación de tratamiento a los perfiles de expresión génica de las células leucémicas. una cifra casi normal de neutrófilos y plaquetas después de 4-5 semanas En concreto, las matrices de expresión génica inducidas por la exposición de tratamiento. La quimioterapia intratecal se administra siempre al inicio a un fármaco antineoplásico pueden predecir qué pacientes tienen LLA y al menos una vez más durante la inducción. resistente a los fármacos. booksmedicos.org ◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤ ◢◤ ◢◤ ◢◤◢◤◢ ◢◤◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤ Descargado para Dairo José Reyes Sanjúan ([email protected]) en University of the North de ClinicalKey.es por Elsevier en julio 08, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sinMedicucheando autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.  Capítulo 522 ◆ Leucemias 2653 Fig. 522.6 Probabilidades de supervivencia global según el momento del tratamiento en pacientes con LLA participantes en los estudios del Children’s Oncology Group entre 1990-1994, 1995-1999 y 2000-2005. (De Hunger SP, Lu X, Devidas M, et al: Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the Children’s Oncology Group, J Clin Oncol 30:1663- 1669, 2012.) aisladas. El diagnóstico se confirma por la presencia de células leucémicas en el LCR. El tratamiento comprende medicación intratecal y radioterapia craneal o craneoespinal. También debe utilizarse quimioterapia sistémica, porque estos pacientes tienen un riesgo alto de recidiva ulterior en la médula ósea. La mayoría de los pacientes con recidiva leucémica limitada al SNC evoluciona bien, sobre todo si la recidiva en el SNC aparece más de 18 meses después de iniciar la quimioterapia. La recidiva testicular afecta a menos del 2% de los niños con LLA, habi- tualmente después de completar el tratamiento. Dicha recidiva produce una tumefacción indolora de uno o ambos testículos. El diagnóstico se confirma mediante biopsia del testículo afectado. Un porcentaje alto de los niños con recidiva testicular puede volver a tratarse con éxito y su tasa de supervivencia es alta. La información más reciente sobre el tratamiento de la LLA infantil está disponible en PDQ (Physician Data Query) en la página web del NCI (http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/childALL/health- Fig. 522.5 Comparación de la supervivencia sin complicaciones entre professional/). pacientes del Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (protocolo adulto, línea verde) y del Children’s Cancer Group (CCG) (protocolo infan­ TRATAMIENTO DE SOPORTE til, línea roja). (De Stock W, La M, Sanford B, et al: What determines the Para que los protocolos de quimioterapia intensivos sean efectivos, es fun- outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic damental poner mucha atención a las necesidades de tratamiento médico leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of de soporte de los pacientes. Los pacientes con una leucocitosis muy elevada Children’s Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies, son más propensos al síndrome de lisis tumoral al iniciar la terapia. La Blood 112:1646-1654, 2008.) insuficiencia renal asociada a una concentración sérica muy alta de ácido úrico puede prevenirse o tratarse con alopurinol o urato oxidasa. La quimio- terapia produce a menudo mielosupresión, que puede precisar transfusión Tratamiento de la recidiva de eritrocitos o de plaquetas y siempre hace necesario un grado elevado de El impedimento principal para un resultado satisfactorio es la recidiva de la sospecha y de tratamiento antibiótico empírico intensivo para la sepsis en enfermedad. El pronóstico sigue siendo malo en los pacientes que recaen, y niños febriles con neutropenia. Los pacientes deben recibir profilaxis para los indicadores pronósticos más importantes son el tiempo desde el diagnós- la neumonía por Pneumocystis jirovecii durante la quimioterapia y varios tico y la localización de la recidiva de la enfermedad. Además, otros factores, meses después de finalizar el tratamiento. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. como el inmunofenotipo (LLA-T peor que LLA-B) y la edad en el momento El éxito de la terapia de la LLA es consecuencia directa del tratamiento del diagnóstico inicial, tienen importancia pronóstica. intensivo y a menudo tóxico. Sin embargo, dicha terapia intensiva puede La recidiva se localiza en la médula ósea en el 15-20% de los pacientes provocar alteraciones educativas, de desarrollo y psicosociales considera- con LLA y tiene implicaciones graves, sobre todo si se produce durante o bles en los niños con LLA, así como costes económicos importantes y poco después de finalizar el tratamiento. La quimioterapia intensiva con preocupación a las familias. Puede haber efectos por toxicidad inmediata antineoplásicos no utilizados con anterioridad en el paciente seguida de y a largo plazo. Para reducir las complicaciones y conseguir un resultado trasplante de células madre alogénico puede lograr supervivencias a largo óptimo, es fundamental un equipo de profesionales de asistencia al cáncer plazo en algunos pacientes con recidiva en la médula ósea (v. cap. 161). con formación y experiencia para abordar la multitud de problemas que La tecnología de células T de receptores de antígenos quiméricos (CAR) pueden surgir. tendrá un papel cada vez más importante en el tratamiento de los pacientes que han experimentado una recaída de la LLA (v. cap. 521). PRONÓSTICO La incidencia de recidiva en el SNC ha bajado a menos del 5% desde Los avances en el tratamiento y en la estratificación del riesgo han aumentado que se inició el tratamiento profiláctico del SNC. La recidiva en el SNC bastante las tasas de supervivencia. En la actualidad, la supervivencia global puede descubrirse al hacer una PL rutinaria en un paciente asintomático. El a los 5 años es aproximadamente del 90% (fig. 522.6). Sin embargo, los paciente sintomático con recidiva en el SNC presenta por lo general signos y supervivientes tienen más probabilidad de sufrir enfermedades crónicas que síntomas de hipertensión intracraneal y a veces parálisis de pares craneales sus hermanos, como trastornos osteoarticulares, cardiacos y neurológicos. booksmedicos.org ◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤ ◢◤ ◢◤ ◢◤◢◤◢ ◢◤◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤ Descargado para Dairo José Reyes Sanjúan ([email protected]) en University of the North de ClinicalKey.es por Elsevier en julio 08, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sinMedicucheando autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 2654 Parte XXI ◆ Cáncer y tumores benignos En general, el control a largo plazo después de una LLA debe realizarse en cloromas o sarcomas granulocíticos. Estas masas pueden aparecer en un centro sanitario en el que los niños y adolescentes puedan ser evaluados ausencia de afectación de la médula ósea y normalmente se asocian a la por diversos especialistas para afrontar los retos de estos pacientes especiales. translocación t(8;21). También puede haber cloromas en la órbita y en el espacio epidural. La bibliografía está disponible en Expert Consult. DIAGNÓSTICO El análisis de las muestras de punción-aspiración o de biopsia de médula ósea de pacientes con LMA revela habitualmente las características de una médula ósea hipercelular formada por un patrón celular monofásico. La 522.2 Leucemia mieloide aguda citometría de flujo y las tinciones especiales ayudan a identificar células Erika Friehling, David G. Tubergen, Archie Bleyer que contienen mieloperoxidasa, lo que confirma tanto el origen mieloide y A. Kim Ritchey de la leucemia como el diagnóstico. Algunas anomalías cromosómicas y marcadores genéticos moleculares son característicos de subtipos específicos de leucemia (tabla 522.4). EPIDEMIOLOGÍA La leucemia mieloide aguda (LMA) supone el 11% de los casos de leucemia infantil en Estados Unidos; se diagnostica a 370 niños cada año, aproximadamente. La frecuencia relativa de LMA aumenta en la adolescencia, de modo que supone el 36% de los casos de leucemia en | los niños de 15-19 años. La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo más frecuente en ciertas regiones del mundo, pero la incidencia Tabla 522.3  Clasificación de la OMS de las neoplasias de otros subtipos es por lo general uniforme. Se han identificado varias mieloides agudas anomalías cromosómicas asociadas a la LMA, pero la mayoría de los pacientes no tienen factores genéticos o ambientales predisponentes Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recurrentes (v. tabla 522.1). No obstante, se han identificado algunos factores de riesgo, LMA con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 como radiaciones ionizantes, fármacos antineoplásicos (p. ej.: alquilantes, LMA con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 epipodofilotoxinas), disolventes orgánicos, hemoglobinuria paroxística LPA con PML-RARA nocturna y algunos síndromes: síndrome de Down, anemia de Fanconi, LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A síndrome de Bloom, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman- LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 Diamond, síndrome de Blackfan-Diamond, síndrome de Li-Fraumeni y LMA con inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM neurofibromatosis tipo 1. LMA (megacarioblástica) con t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1 Entidad provisional: LMA con BCR-ABL1 LMA con NPM1 mutado CLASIFICACIÓN CELULAR Entidad provisional: LMA con mutaciones bialélicas de CEBPA El signo característico de la LMA es que más del 20% de las células de la Entidad provisional: LMA con RUNX1 mutado médula ósea en muestras de punción-aspiración o de biopsia forman una LMA con cambios relacionados con mielodisplasia población bastante homogénea de blastos, con propiedades parecidas a las Neoplasias mieloides relacionadas con tratamiento que caracterizan los estadios iniciales de diferenciación de las series mieloi- Leucemia mieloide aguda, sin otras especificaciones de-monocito-megacariocito de las células sanguíneas. En la actualidad se LMA con diferenciación mínima emplea la citometría de flujo para identificar antígenos de superficie celular, LMA sin maduración así como técnicas cromosómicas y moleculares para aumentar la precisión LMA con maduración diagnóstica y facilitar la elección del tratamiento. La OMS ha propuesto un Leucemia mielomonocítica aguda sistema de clasificación nuevo que incorpora morfología, anomalías cromo- Leucemia monoblástica/monocítica aguda sómicas y mutaciones genéticas específicas. Este sistema aporta información Leucemia eritroide pura biológica y pronóstica importante (tabla 522.3). Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia basófila aguda MANIFESTACIONES CLÍNICAS Panmielosis aguda con mielofibrosis Los síntomas y signos de la LMA están relacionados con la sustitución Sarcoma mieloide de la médula ósea por células malignas y por la insuficiencia secundaria de Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down la médula ósea. Los pacientes con LMA pueden presentar cualquier Mielopoyesis anómala transitoria hallazgo, o todos, asociados a insuficiencia de la médula ósea en la LLA. Leucemia mieloide asociada al síndrome de Down Además, los pacientes con LMA presentan signos y síntomas infrecuentes Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas en la LLA, como nódulos subcutáneos (sobre todo los lactantes), infil- LMA, leucemia mieloide aguda; LPA, leucemia promielocítica aguda. tración de la encía (sobre todo en los subtipos monocíticos), signos y Adaptada de Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al: The 2016 revision to hallazgos de laboratorio de coagulopatía intravascular diseminada the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute (especialmente indicativos de LPA) y masas aisladas, denominadas leukemia, Blood 127:2391-2405, 2016. | Tabla 522.4  Implicaciones pronósticas de anomalías cromosómicas frecuentes en la leucemia mieloide aguda pediátrica ANOMALÍA CROMOSÓMICA ALTERACIÓN GENÉTICA MORFOLOGÍA HABITUAL PRONÓSTICO t(8;21) RUNX1-RUNX1T1 Mieloblastos con diferenciación Favorable inv(16) CBFB-MYHII Mieloblastos y eosinófilos anómalos Favorable con gránulos basófilos displásicos t(15;17) PML-RARA Promielocítica Favorable Anomalías 11q23 Reordenamientos KMT2A (MLL) Monocítica Desfavorable Mutación FLT3 FLT3-ITD Cualquiera Desfavorable del(7q), − 7 Desconocida Mieloblastos sin diferenciación Desfavorable Adaptada de Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, et al, editors: Nathan and Oski’s hematology of infancy and childhood, ed 6, Philadelphia, 2003, Saunders, p. 1177. booksmedicos.org ◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤ ◢◤ ◢◤ ◢◤◢◤◢ ◢◤◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤ Descargado para Dairo José Reyes Sanjúan ([email protected]) en University of the North de ClinicalKey.es por Elsevier en julio 08, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sinMedicucheando autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.  Capítulo 522 ◆ Leucemias 2655 Fig. 522.8 Desarrollo escalonado de la leucemia mieloide en el sín- drome de Down (LM SD) después de leucemia transitoria (LT). La LT surge de progenitores hepáticos fetales expandidos como consecuencia Fig. 522.7 Supervivencia global en la que se observan las mejoras de la trisomía 21 constitucional, dando oportunidad a la aparición de crecientes durante los últimos 40 años en los estudios del Children’s mutaciones adquiridas en el factor de transcripción hematopoyético Oncology Group y ensayos heredados de leucemia mieloide aguda GATA1. En la mayoría de los casos, la LT desaparece de modo espon- (LMA). (De Gamis AS, Alonzo TA, Perentesis JP, Meschinchi S, en nombre táneo, pero algunos niños necesitan tratamiento por síntomas graves del COG Acute Myeloid Leukemia Committee: Children’s Oncology relacionados con la LT. Alrededor del 25% de los niños con LT presentan Group’s 2013 blueprint for research: acute myeloid leukemia, Pediatr más adelante LM SD, que precisa impactos adicionales. (De Zwaan MC, Blood Cancer 60:964-971, 2013.) Reinhardt D, Hitzler J, Vyas P: Acute leukemias in children with Down syndrome, Pediatr Clin North Am 55:53-70, 2008.) PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO La quimioterapia múltiple intensiva consigue la remisión en el 85-90% de 522.3  Síndrome de Down y leucemia los pacientes, aproximadamente. La supervivencia ha aumentado mucho aguda y síndrome mieloproliferativo desde la década de 1970, cuando solo el 15% de los pacientes diagnosticados sobrevivía, frente a una tasa de supervivencia actual del 60-70% con el transitorio tratamiento actual (fig. 522.7). Existen varios regímenes de quimioterapia David G. Tubergen, Archie Bleyer, Erika Friehling de inducción, que normalmente incluyen una antraciclina en combinación y A. Kim Ritchey con altas dosis de citarabina. La terapia dirigida a marcadores genéticos puede ser efectiva (v. tabla 522.4). Hasta el 5% de los pacientes muere por infección o hemorragia antes de lograr la remisión. El tratamiento posterior a La leucemia aguda es 15-20 veces más frecuente en niños con síndrome de la remisión se elige a partir de una combinación de marcadores citogenéticos Down que en la población general (v. caps. 98.2 y 519). La relación LLA/ y moleculares de la leucemia, así como la respuesta a la quimioterapia de LMA en pacientes con síndrome de Down es la misma que en la población inducción (evaluación de la ERM). En pacientes seleccionados con carac- general. La excepción se produce en los primeros 3 años de vida, cuando terísticas pronósticas favorables [t(8;21); t(15;17); inv(16)] y mejoría del es más frecuente la LMA. En niños con síndrome de Down que presentan resultado únicamente con quimioterapia, se recomienda un trasplante de LLA, el resultado previsible del tratamiento es ligeramente peor que en células madre de un hermano idéntico solo después de una recidiva. Sin otros niños, una diferencia que puede explicarse en parte por la ausencia embargo, los pacientes con características pronósticas desfavorables (p. ej., mo­ de características pronósticas favorables, como EVT6-RUNX1 y trisomías, nosomías 7 y 5, anomalías 5q− y 11q23) que tienen peor pronóstico así como anomalías genéticas asociadas a peor pronóstico, como IKZF1. con quimioterapia pueden beneficiarse del trasplante de células madre en la Los pacientes con síndrome de Down son muy sensibles al metotrexato primera remisión. Con las mejoras en las medidas de soporte, ya no hay una y a otros antimetabolitos, lo que conlleva una toxicidad importante si se diferencia sustancial en la mortalidad cuando se comparan los trasplantes administran en dosis normales. Sin embargo, en el caso de la LMA, los de células madre de donantes familiares compatibles con los trasplantes de pacientes con síndrome de Down tienen resultados mucho mejores que los células madre compatibles sin parentesco para la LMA. niños sin este síndrome, con una tasa de supervivencia a largo plazo mayor La LPA, caracterizada por una reordenación genética que afecta al recep- del 80%. Después de la terapia de inducción, estos pacientes reciben terapia tor del ácido retinoico [t(15;17); PML-RARA], es muy sensible al ácido menos intensiva para reducir la toxicidad mientras mantienen excelentes retinoico todo trans (ATRA, tretinoína) combinado con antraciclinas y tasas de curación. citarabina. La efectividad de este tratamiento hace innecesario el trasplante Alrededor del 10% de los recién nacidos con síndrome de Down presenta © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. de médula ósea en la primera remisión en pacientes con esta enfermedad. una leucemia transitoria o un trastorno mieloproliferativo caracterizado El trióxido de arsénico es un tratamiento no citotóxico efectivo de la LPA. por leucocitosis, blastos en sangre periférica y anemia, trombopenia y hepa- Los datos de estudios en adultos muestran resultados alentadores con la toesplenomegalia asociados. Estas alteraciones desaparecen habitualmente combinación ATRA/arsénico sin fármacos citotóxicos como terapia inicial de durante los primeros 3 meses de vida. Aunque estos recién nacidos pueden la LPA y justifican la realización de un estudio nuevo con esta combinación. precisar soporte transfusional transitorio, no necesitan quimioterapia a Los pacientes con LMA necesitan más tratamiento de soporte porque la menos que tengan signos de complicaciones potencialmente mortales. terapia intensiva que reciben produce depresión prolongada de la médula Sin embargo, los pacientes con síndrome de Down y este trastorno mielo- ósea con una incidencia alta de infecciones graves, en especial sepsis por proliferativo transitorio precisan un seguimiento exhaustivo, porque el Streptococcus viridans e infección fúngica. Estos pacientes pueden precisar 20-30% presenta una leucemia clásica (a menudo leucemia megacariocítica hospitalización prolongada, filgrastim (factor estimulante de colonias de aguda) hacia los 3 años de vida (media de inicio, 16 meses). Las mutaciones granulocitos) y antibióticos profilácticos. GATA1 (un factor de transcripción que regula la megacariopoyesis) están La información más reciente sobre el tratamiento de la LMA está disponi- presentes en los blastos de pacientes con síndrome de Down que tienen una ble en PDQ (Physician Data Query) en la página web del NCI (http://www. enfermedad mieloproliferativa transitoria y también en los que tienen cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/childAML/healthprofessional/). leucemia (fig. 522.8). La bibliografía está disponible en Expert Consult. La bibliografía está disponible en Expert Consult. booksmedicos.org ◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤ ◢◤ ◢◤ ◢◤◢◤◢ ◢◤◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤ Descargado para Dairo José Reyes Sanjúan ([email protected]) en University of the North de ClinicalKey.es por Elsevier en julio 08, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sinMedicucheando autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 2656 Parte XXI ◆ Cáncer y tumores benignos 522.4 Leucemia mieloide crónica espontánea. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes con LMMJ, el trasplante de células madre ofrece la mejor oportunidad de curación, pero David G. Tubergen, Archie Bleyer, Erika Friehling los resultados siguen siendo deficientes. y A. Kim Ritchey La bibliografía está disponible en Expert Consult. La leucemia mieloide crónica (LMC) es un trastorno clonal del tejido hema- topoyético que supone el 2-3% de todos los casos de leucemia infantil. Aproximadamente, el 99% de los pacientes presenta una translocación específica, t(9;22)(q34;q11), denominada cromosoma Filadelfia, que da 522.6 Leucemia del lactante lugar a una proteína de fusión BCR-ABL. David G. Tubergen, Archie Bleyer, Erika Friehling Los síntomas iniciales de la LMC son inespecíficos y pueden consistir y A. Kim Ritchey en fiebre, cansancio, pérdida de peso y anorexia. También puede haber esplenomegalia con dolor en el hipocondrio izquierdo. El diagnóstico se sospecha ante una leucocitosis con células mieloides en todos los estadios de diferenciación en sangre periférica y médula ósea. Se confirma con análisis Alrededor del 2% de los casos de leucemia durante la infancia se producen citogenéticos y moleculares que demuestran la presencia del cromosoma antes de alcanzar el año de edad. A diferencia de la situación de niños de Filadelfia característico y de la reordenación del gen BCR-ABL. Esta trans- más edad, la proporción LLA/LMA en lactantes es 2:1. Se han apreciado locación, aunque característica de la LMC, está presente también en un clones leucémicos en sangre del cordón al nacer antes de que se produzcan porcentaje pequeño de pacientes con LLA. síntomas, y en un caso se observó el mismo clon en células maternas (trans- La enfermedad se caracteriza por una fase crónica inicial en la que el misión maternofetal). Las translocaciones cromosómicas pueden darse clon maligno genera aumento del número de leucocitos con predominio de también en la etapa intrauterina durante la hematopoyesis fetal, dando lugar formas maduras pero con un número elevado de granulocitos inmaduros. a la formación de un clon maligno. Además de leucocitosis, los hemogramas pueden revelar anemia y trombo- La LLA del lactante tiene varias características biológicas específicas y citosis. Por lo general, la fase crónica termina 3-4 años después del inicio, un pronóstico especialmente desfavorable. Más del 80% de los pacientes cuando la LMC evoluciona a la fase acelerada o de «crisis blástica». En ese tiene reordenamientos del gen KMT2A (MLL), presentes en el lugar de momento, los recuentos sanguíneos aumentan mucho y el cuadro clínico la translocación de banda 11q23, la mayoría de ellas t(4;11). Este sub- es indistinguible de una leucemia aguda. Puede haber otras manifestaciones, grupo de pacientes es responsable en gran medida de la tasa de recidiva como síntomas neurológicos por hiperleucocitosis, que aumenta la vis- muy alta. Estos pacientes presentan con frecuencia hiperleucocitosis e cosidad de la sangre y disminuye la perfusión del SNC. infiltración tisular extensa que produce visceromegalia, con afectación El imatinib, un fármaco diseñado específicamente para inhibir la tirosina del SNC. Los nódulos subcutáneos, denominados leucemia cutis, y la cinasa BCR-ABL, se ha usado en adultos y en niños, y se ha observado que taquipnea causada por infiltración pulmonar de células leucémicas, son consigue respuestas citogenéticas notables en más del 70% de los pacientes más frecuentes en los lactantes que en los niños de más edad. La morfología (v. tabla 522.1). La experiencia en niños indica que puede usarse de manera de la célula leucémica es generalmente de linfoblastos irregulares grandes, segura con resultados parecidos a los observados en adultos. Los inhibidores con un fenotipo negativo para el marcador CD10 (antígeno LLA común) de la tirosina cinasa de segunda generación, como el dasatinib y nilotinib, (pro-B), a diferencia de la mayoría de los niños de más edad con LLA-B, han mejorado las tasas de remisión en adultos y ahora están incluidos en el que son CD10+. tratamiento de primera línea en dichos pacientes. Hasta que se produce la Están investigándose protocolos de quimioterapia muy intensivos con respuesta al inhibidor de la tirosina cinasa es posible controlar los signos y trasplante de células madre en lactantes con reordenamientos del gen síntomas de la LMC durante la fase crónica con hidroxiurea, que devuelve KMT2A (MLL), pero ninguno ha sido efectivo. Los lactantes con leucemia gradualmente a la normalidad la cifra de leucocitosis. El tratamiento con un sin reordenamiento 11q23 tienen un pronóstico parecido al de los niños de inhibidor de la tirosina cinasa es el estándar actual para la LMC pediátrica. más edad con LLA. Si bien no se considera curativo en este momento, se pueden observar res- Los lactantes con LMA presentan a menudo afectación del SNC o cutánea puestas prolongadas, y los estudios en adultos han demostrado que, en casos y tienen un subtipo denominado leucemia mielomonocítica aguda. El tra- concretos, el tratamiento con el inhibidor de la tirosina cinasa se puede tamiento puede ser el mismo que el de los niños de más edad con LMA, con detener. Se debate el papel del trasplante de células madre de donantes resultado similar. Es necesario un tratamiento complementario exhaustivo familiares compatibles con HLA potencialmente curativo en el tratamiento debido a la corta edad y al tratamiento agresivo necesario en estos pacientes. de la LMC pediátrica. La bibliografía está disponible en Expert Consult. La bibliografía está disponible en Expert Consult. 522.5 Leucemia mielomonocítica juvenil Capítulo 523 David G. Tubergen, Archie Bleyer, Erika Friehling y A. Kim Ritchey Linfoma La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), antes leucemia mieloide cró- Jessica Hochberg, Stanton C. Goldman nica juvenil, es una proliferación clonal de células madre hematopoyéticas y Mitchell S. Cairo que generalmente afecta a niños menores de 2 años. La LMMJ es infrecuente (menos del 1% de todos los casos de leucemia infantil). Los pacientes con El linfoma es el tercer cáncer más frecuente en los niños estadounidenses (de esta enfermedad no tienen el cromosoma Filadelfia característico de la LMC. hasta 14 años), con una incidencia anual de 15 casos por millón de niños. Es Los pacientes con LMMJ presentan exantemas, adenopatías, esplenomegalia el cáncer más frecuente en adolescentes y supone más del 25% de los casos y manifestaciones hemorrágicas. El análisis de sangre periférica muestra a nuevos de cáncer en personas de 15-19 años. Las dos categorías principales menudo leucocitosis con aumento del número de monocitos, trombopenia de linfoma, el linfoma de Hodgkin (LH) y el linfoma no Hodgkin (LNH), y anemia con presencia de eritroblastos. La médula ósea tiene un patrón tienen diferentes manifestaciones clínicas y tratamientosi. mielodisplásico, en el que los blastos suponen menos del 20% de las células. La mayoría de los pacientes con LMMJ tienen mutaciones que activan la vía del oncogén RAS, como NRAS, NF1 y PTPN11. Los pacientes con neurofi- bromatosis tipo 1 y síndrome de Noonan tienen mayor tendencia a pade- cer este tipo de leucemia porque presentan mutaciones de línea germinal i Las opiniones expresadas son el resultado de un trabajo independiente y no representan implicadas en la señalización RAS. La LMMJ en el contexto del síndrome de necesariamente las opiniones o los hallazgos de la Food and Drug Administration ni de Noonan es única, ya que la mayoría de los pacientes tienen una resolución Estados Unidos. booksmedicos.org ◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤◢◤ ◢◤ ◢◤ ◢◤◢◤◢ ◢◤◢◤◢◤◢◤◢◤ ◢◤ Descargado para Dairo José Reyes Sanjúan ([email protected]) en University of the North de ClinicalKey.es por Elsevier en julio 08, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sinMedicucheando autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.