Técnico Superior en Laboratorio Clínico y Biomédico PDF

Técnico Superior en Laboratorio Clinico y Biomédico MP. Fisiopatologia General UD4. — Inmunología  FISIOPATOLOGIA GENERAL UNIDAD 4. - Inmunologia INDICE 1. El Problema. Los Patógenos...

Técnico Superior en Laboratorio Clinico y Biomédico MP. Fisiopatologia General UD4. — Inmunología  FISIOPATOLOGIA GENERAL UNIDAD 4. - Inmunologia INDICE 1. El Problema. Los Patógenos y las Células 1.1. LosPatógenos 1.2. LasCélulas 2. Tipos de Inmunidad 2.1. — Introducción. 2.2. Inmunidad Inespecífica, Innata o Natural.........................e0. eee DNe 5 2.3. Inmunidad Específica o Adquirida 3. Células del Sistema Inmunitario 3.1. Generación de Células del Sistema Inmunitario. Hematopoyesis.....................e.e00me 9 4. Antígenos y Anticuerpos.... 4.1. Antígenos 4.2. Anticuerpos.. 4.3. Reacción Antigenos-Anticuerpo 4.4. Antígenos de Histocompatibilidad 4.5. Citocinas 5. Patologías del Sistema Inmunitario 51. Introducción. 5.2. Inmunodeficiencias.... 5.3. Enfermedades Autorreactivas. Hipersensibilidad..............................ere00 DD D e22 5.4. Enfermedades Autorreactivas. Enfermedades Autoinmunes..............11.e6reieme DDÉ 26 5.5. Enfermedades Tumorales 2|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL 1. El Problema. Los Patógenos y las Células 1.1. Los Patógenos El Sistema Inmunitario (SI) protege frente a patógenos extracelulares que bien llegan a los tejidos, vasos linfáticos etc., y los patógenos intracelulares que son capaces de penetrar en el citoplasma celular. Por ejemplo, la mayoría de los virus son intracelulares y necesitan entrar en la célula para poder utilizar la maquinaria celular y replicarse. Los agentes que pueden generar una respuesta inmune son: * Virus * Bacterias * Hongos * Helmintos * Protozcos * Artrópodos No todos los patógenos generan la misma respuesta, dependiendo de la estructura, el tamaño, el método y vía de infección y más factores se va a generar una respuesta u otra. 1.2. Las Células El SI protege nuestro organismo de la invasión de agentes patógenos, pero también frente a cualquier tipo celular anormal o patológica. Estas células se denominan células diana, y son células de cualquier tipo que presentan elementos en su estructura que permiten reconocerlas como objetivo. Las células diana pueden ser: * Células envejecidas: deterioro de las mismas y expresión de marcadores moleculares que las identifican como células diana para su destrucción. * Células neoplásicas (tumorales): expresan en su superficie marcadores tumorales que estudia los mecanismos mediante los cuales los organismos superiores extraños. * Células alogénicas: expresan marcadores "no propios del individuo” y por tanto también son reconocidas como células extrañas al organismo. 3|Pagina UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL 2. Tipos de Inmunidad 2.1. Introducción Las células del sistema inmune pueden llegar a nuestro organismo de diversas formas. Así, tenemos: * Inmunidad pasiva: inmunidad de corta duración también denominada “inmunidad temporal”. Se confiere mediante transferencia adoptiva de anticuerpos o linfocitos. Este tipo de inmunidad se puede dividir, a su vez, en Natural o Artificial o La natural es aquella que el organismo adquiere de un modo innato. Por ejemplo, la transmitida por la madre durante el período de lactancia o La artificial es la que el organismo adquiere por otros métodos ajenos a su naturaleza como la inmunidad transmitida en los tratamientos de inmunoterapia. * Inmunidad activa: se confiere mediante la respuesta del individuo a un microbio u otro agente patógeno. Se desata la respuesta una vez detectado el patógeno. Inmunidad activa pasiva Recepción de anticuerpos antígenos extraños preformados Acción lenta Acción rápida Protección corta (vida (memoria) media 3 semanas) Infecciones naturales, 1GA en leche materna, I9G vacunas, toxoides materna que cruza placenta, antitoxinas, anticuerpos monoclonales Figura 1. Inmunidad activa y pasiva. Sin embargo, y como veremos a lo largo del tema, lo más habitual es hablar de los tipos de inmunidad como “innata” y “adquirida”. A|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL o Inmunidad innata: es la parte del sistema inmune que nos acompaña desde el nacimiento. Su respuesta es muy rápida y presenta una amplia especificidad, aunque carece de memoria. * Inmunidad adaptativa o adquirida: es la parte del sistema inmune que vamos adquiriendo con los años por contacto con los diferentes patógenos. A diferencia de la anterior, sí presenta memoria y es altamente específica, lo que reduce considerablemente su velocidad de respuesta. 2.2. Inmunidad Inespecífica, Innata o Natural. Barreras físicas y químicas. Son la primera línea de protección: o Piel. Dificulta la proliferación de microorganismos debido a su capacidad impermeable, causada por una capa de queratina, el bajo pH y la alta salinidad. o Aberturas naturales. Presentan mucosas que a su vez poseen lisozimas capaces de eliminar la pared celular de las bacterias. o Revestimientos interiores. En este caso se trata de aquellas áreas del cuerpo que presentan salida al exterior, como el sistema respiratorio, el tracto digestivo y el genitourinario. Presentan mecanismos específicos de protección. * Células sanguíneas (las estudiaremos en el siguiente apartado) o Sistema fagocitico. Son el conjunto de células con función fagocitica * Neutrófilos. * Macrófagos. o Mastocitos o células cebadas. o Células NK o natural killer. o Eosinófilos. 5|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL « Proteinas: El sistema del complemento. Este sistema esta formado por unas 30 proteinas plasmáticas que participan en varios procesos bioquímicos. Elimina el elemento extraño y es capaz de generar inflamación como parte de la respuesta inmune. Actúa mediante tres vías distintas: * Larutaclásica, en la cual la activación parte de la interacción de las proteínas del complemento con inmunocomplejos (antigeno- anticuerpo). Se relaciona, por tanto, con el sistema inmunitario adaptativo. * Laruta alternativa, en la cual la activación parte de la interacción con la superficie del microorganismo. Forma parte, en consecuencia, de la inmunidad natural o inespecífica. * Larutadelaslectinas, que es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos sino de lectinas y, por lo tanto, pertenece al sistema de inmunidad inespecífica. La ruta alternativa suele ser las más común, ya que es la más rápida. Los Ac tardan unos diez días en actuar. Una vez que actúan son muy eficaces, pero tardan en presentar actividad en la respuesta innata. Con la respuesta adaptativa o con vacunas tarda menos en darse la vía clásica que en la innata. Entre las funciones del complemento se encuentran: El interferón. Actúa cuando el agente patógeno es un virus. Es un mecanismo inespecífico, que se une a receptores de las membranas de células no infectadas, induciéndolas a sintetizar enzimas antivíricos. Además, activa a las células NK, impide la replicación del virus en células infectadas que aún no han sido destruidas, y activa a los macrófagos y a los linfocitos B. La respuesta inflamatoria Durante la acción de los mecanismos de inmunidad inespecífica se produce una actuación conjunta que da lugar a una respuesta inflamatoria. Hay distintos niveles de inflamación: Hay distintos niveles de inflamación: 6|Página UDA4. — INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL 1. Aguda. Es de baja duración. Se produce liberación de proteínas y líquidos de los vasos sanguíneos y migración de los neutrófilos hacia la zona afectada. Se puede desencadenar por: * Infecciones: es la más frecuente. Ante un daño los leucocitos activan la respuesta inflamatoria. * Necrosis tisular. La proliferación de células necróticas libera moléculas que inducen la infección. * De origen inmunitario, como las enfermedades autoinmunes. Se han descubierto muchas moléculas que toman parte en el control de la inflamación, como pueden ser: * Histamina, serotonina y prostaglandinas: Favorece la vasodilatación. * Leucotrienos: favorecen la permeabilidad vascular. * Factor activador de plaquetas: participa en la agregación plaguetaria, vasodilatación y funcionamiento de los leucocitos. + Óxido nitrico: inhibe a los leucocitos y tiene acción microbicida. * Radicales libres de oxigeno: Destruyen microbios y activan la lesión tisular. 2. Crónica. Se da cuando no se ha podido eliminar el daño. Es de mayor duración. Participan linfocitos y macrófagos. Las posibles causas son: * Lapersistencia de una infección. * Enfermedades inmunitarias como las alergias y autoinmunidad. * Laexposición continuada a tóxicos. 7|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL 2.3. Inmunidad Especifica o Adquirida Responde tras el reconocimiento de agentes concretos. En este caso se produce un efecto de memoria de modo que la vez siguiente que se encuentre con el mismo patógeno, el organismo es capaz de reconocerlo y activar una respuesta más rapida. Cuando el organismo se enfrenta al patógeno, entran en funcionamiento mecanismos de inmunidad innata. Después, se produce una respuesta adaptativa tras varios días y es la que va a mediar la eliminación del agente patógeno o célula infectada. Niveles de respuesta D P* D D D Micrcorganismos Vicrooganismos Micoorganismos Extracelulares fegocitados por intracelulares (ej, virus recrofagos regliando en a célula) D Linfocitos DX respondedores 7 | UinfocitoT Linfocito 8 | Citotóxico D Anticuerpo secrtado 1H D Efector D X» Es D Vd o [ o | ol D Bloquear las Activar Macrófagos | — Matar células infecciones y ra | infectadasy Funciones los microorganismos microorganismos — | | " reservoriosde entracelulares fagocitados — | infección Figura 2. Niveles de la respuesta adquirida. 8|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL 1. Humoral. Mediada por linfocitos B. Maduran en la médula ósea. La proliferación de este tipo de linfocitos se desencadena durante la respuesta inespecífica. En ese momento se liberan sustancias que estimulan su desarrollo y crecimiento además de un tipo de linfocitos T que va a favorecer su activación. Cuando reciben la alerta de que un agente extraño se ha unido se pone en marcha la fabricación de anticuerpos concretos para el antígeno que presenta. 2. Celular. Mediada linfocitos T. Maduran en el timo. Se pueden enfrentar a invasiones intracelulares y extracelulares. Actúan activando otras células (macrofagos y linfocitos B) o destruyendo la célula infectada por citotoxicidad. Presentan un receptor en su membrana, TCR, que permite identificar el antígeno del patógeno y la proteína a la que va fijada. Cuando se han activado los linfocitos T, dan lugar a tres tipos « Citotóxicos: destruyen las células directamente. * Colaboradores: activan otras células (macrofagos o linfocitos B) que van a participar en la destrucción de los patógenos. * De memoria: actúan en una segunda exposición a un mismo patógeno. 3. Células del Sistema Inmunitario 3.1. Generación de Células del Sistema Inmunitario. Hematopoyesis El proceso de formación de las células sanguíneas a partir de un precursor común que es una célula pluripotente se llama hematopoyesis. 9|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL Durante el desarrollo embrionario, este proceso ocurre en los islotes sanguineos del saco vitelino. Luego esta funcion pasa al higado y bazo y tras el nacimiento, esta funcion ocurre en el adulto en la médula ósea (lugar donde maduran los linfocitos B). En los órganos con funcion hematopoyética hay un precursor común que va a dar lugar alos linfocitos, al megacariocito que producirá plaquetas y al eritroblasto que dará lugar a eritrocitos. Tanto plaquetas como eritrocitos juegan un papel importante en el proceso post respuesta inmune, en la regeneración de tej idos dañados y en la homeostasis del tejido hematopoyético. Para una mayor eficiencia de la respuesta inmune las células inmunes están especializadas en funciones muy específicas, y así se localizan por todo el organismo y se distribuyen por la sangre y la linfa. A partir de un progenitor inicial surgen dos series o estirpes: mieloide y linfoide. Célula madre hemoapoyéctica a 3 Progenitor mieloide Progenitor linfoide !. 00 e Eritrocitos Manocitos.. Linfocitos Linfocitos o Células NK Plaquetas — T B — e 5 e Basófilos Neutrófilos Eosinófilos Figura 3. Generación de las células del Si.. 10|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL Estirpe mieloide Comprende a: * Monocitos: son los precursores de los macrófagos. Cuando están en sangre, se denominan monocitos, pero cuando extravasan al tejido se denominan macrófagos. Tienen una vida media larga, y gran capacidad fagocítica. Son células que contienen gránulos con enzimas líticos. * Macrófagos: son células importantes del sistema inmune que se forman en respuesta a una infección o a una acumulación de células dañadas o muertas. Los Macrófagos son las células grandes, especializadas que reconocen, engullen y destruyen las células infectadas y los patógenos, asi como sustancias de desecho. * Células dendríticas: también fagocitan, aunque están especializadas en la presentación del antígeno al linfocito B y T. Las células dendríticas también reciben distintos nombres según el tejido. Además, existen células dendríticas procedentes de un precursor linfoide. Sus funciones principales son: o Captación de antígenos en tejidos. o Presentación de antígenos en ganglios linfaticos. o Son muy importantes en la presentación de Ags a linfocitos T vírgenes. * Mastocitos: son células del tejido conjuntivo y abundan especialmente debajo de las superficies epiteliales de las cavidades serosas y alrededor de vasos sanguíneos. Se originan a partir de las células madre de la médula ósea, actuando en la mediación de procesos inflamatorios y alérgicos, puesto que contienen gránulos ricos en histamina y heparina, que liberan ante el agente extraño para atraer a otras células como neutrófilos, y potenciar así la respuesta inflamatoria. * Neutrófilos: son un tipo de leucocitos, y constituyen el grupo de fagocitos más abundante y de mayor actividad. Ante un agente extraño (bacterias principalmente), atraviesan la pared de los capilares sanguíneos y lo eliminan por fagocitosis. En la actuación de los neutrófilos participan la histamina. 11|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL Posteriormente mueren, formando el pus, y son fagocitados por los macrófagos residentes en higado o bazo. * Eosinófilos: son células que, aunque tienen función fagocitica, también participan en otros procesos, como la destrucción de microorganismos no fagocitables mediante acción citotóxica, participación en la regulación de la respuesta a una infección o a una acumulación de células dañadas o muertas. asocian a infecciones parasitarias y a alergias. * Basófilos: son células principalmente sanguíneas que poseen gránulos con heparina e histamina. Su respuesta se centra frente a parásitos, pudiendo llevar a cabo, al igual que los eosinófilos, una acción citotóxica. Estirpe linfoide Los linfocitos son las células principales de la Inmunidad adaptativa. A diferencia de las células del Sistema Innato, estas expresan en su superficie receptores para el antígeno distribuidos de forma clonal y con alta especificidad. Un linfocito solo va a producir un tipo de especificidad una vez clonado (distribución clonal). Tienen memoria, pueden generarla porque al producirse una infección se generan linfocitos y clones seleccionándose los más activos y frente a una segunda infección, la respuesta es más rápida y más eficaz. Algunas de sus características son: * Son las únicas células del organismo capaces de reconocer distintos determinantes antigénicos. * Seoriginan en la médula ósea. * Los progenitores de los linfocitos se forman en médula ósea, pero maduran en ganglios linfáticos, en el timo y en el bazo dando finalmente células B y T. * Compuestos por distintos tipos, los que difieren en sus marcadores de membrana (fenotipo), en los productos proteicos secretados (citoquinas) y en sus funciones. * Asisten en la fagocitosis y defensa del organismo contra las infecciones, aportando especificidad a la defensa. 12|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL e Presentan diferentes tamaños: grandes, medianos y pequeños. * Los linfocitos T se procesan inicialmente en el timo mientras que las B se diferencian en médula ósea. * Entran en sangre por vía linfática. Desempeñan un papel clave en la inmunidad iniciando la respuesta inmunitaria. Tienen capacidad para producir Acs contra agentes extraños y capacidad para recordar al agente para una respuesta mayor y más rápida tras la segunda infección. Un anticuerpo es capaz de recubrir al agente patógeno. La opsonización que se produce permite que el patógeno sea atacado por otras células del SI o por las células del complemento. Los linfocitos T solo reconocen al Ag cuando es presentado por un complejo mayor de histocompatibilidad. * Los linfocitos TCD4+: también conocidos como linfocitos T colaboradores, son aquellos que activan a los linfocitos B. * Loslinfocitos TCD8+: son los linfocitos T citotóxicos: son células que provocan la apoptosis celular de manera muy específica al ser estimulados por los antígenos intracelulares presentados por el HLA | Cestudiaremos el sistema HLA más adelante). * Linfocitos B: estos linfocitos están diseñados para proporcionar la inmunidad en el cuerpo mediante el desarrollo de anticuerpos cuando se exponen a los antígenos, o cuerpos extraños que invocan una respuesta inmune. Las células B se producen en la médula ósea, que proporciona un suministro constante de ellos para el cuerpo. Más tarde se maduran hasta convertirse en uno de los dos tipos de células: células B plasmáticas y células B de memoria. * Células NK: son células que atacan a la membrana plasmática de las células para el cuerpo. Más tarde se maduran hasta convertirse en uno de los dos tipos gránulos citolíticos en su interior y reconocen células tumorales o infectadas. 13|Pagina UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL 4. Antigenos y Anticuerpos 4.1. Antigenos Entendemos por antígeno cualquier sustancia que provoca que el sistema inmunitario produzca anticuerpos. Un antígeno puede ser una sustancia extraña proveniente del ambiente, como químicos, bacterias, virus o polen. También se puede formar dentro del cuerpo, como con las toxinas bacterianas o las células tisulares. Son muy heterogéneos debido a que en el organismo pueden entrar muchas sustancias que pueden ser reconocidas como Figura 4. Esquema de un anticuerpo con extraños, como antígenos. dos antígenos unidos. 4.2. Anticuerpos Las inmunoglobulinas o anticuerpos son proteínas empleadas por el sistema inmunitario para identificar y neutralizar elementos extraños tales como bacterias, virus o parásitos. Son las proteinas que se combinan especificamente con los antigenos y son producidos por los linfocitos B y su progenie, las células plasmáticas. En el ser humano existen diferentes tipos de lg que se denominan IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. * IgA: se expresa en grandes cantidades en el suero humano y su vida media es de 6 dias. Bajo la forma secretora, cumple un papel fundamental en mecanismos de defensa antimicrobianos en las mucosas, donde actúa como neutralizante. * I1gD: solo se expresa en las células B, no se secreta y está expresada en la superficie de la membrana de las células B inmaduras. En el suero no se detecta, vida media 3 días. Tiene función como receptor antigénico. 14|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL IgE: interviene en la hipersensibilidad. Cumple una función importante en el control de la funcionalidad de la barrera endotelial y, en consecuencia, en el desarrollo de los fenómenos inflamatorios ya que activan los mastocitos. También tienen un papel destacado en la inmunidad frente a helmintos y en fenómenos de alergia y anafilaxia. * 19G: la más abundante de todas las que existen en su ser humano. Su vida media es de 23 días. Interviene en la opsonización (proceso por el que se marca a un patógeno por unión de la opsonina a un receptor de la membrana de este para su ingestión y destrucción por un fagocito), activación del complemento, citotoxicidad dependiente de anticuerpos, etc. Actúa en los compartimentos vascular y extravascular. Funciona como Ac neutralizante y como activador de las respuestas inflamatorias. Presentan la primera línea de defensa en el recién nacido, ya que es la única Ig capaz de atravesar la placenta. * IgM: receptor de linfocitos B, puede ser secretada en forma pentamérica. Tiene una vida media de unos 5 días. Participa en la activación del complemento. Desempeña una función central en los mecanismos de defensa que se desarrollan en el compartimento vascular. Esto se atribuye a su estructura polimérica, que le otorga una alta capacidad para actuar como Ac neutralizante y para activar la vía clásica del sistema del complemento. 196 IgE 19D '9M 1A Figura 5. Tipos de inmunoglobulinas. Todas las moléculas de inmunoglobulinas poseen cuatro cadenas polipeptídicas: dos idénticas grandes o pesadas (H) y otras dos idénticas pequeñas o ligeras (L), que se encuentran enlazadas por fuerzas no covalentes y enlaces disulfuro intercadena 15|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL La zona de las cadenas pesadas contigua a los lugares donde se unen las cadenas ligeras se denomina región bisagra. Esta parte de la molécula se dobla cuando el anticuerpo se combina con el antígeno. Los puentes disulfuro dentro de cada cadena dividen a la molécula de inmunoglobulina en cuatro segmentos (dominios) que poseen diferentes funciones: * Lugar de unión del antigeno (2): las dos zonas N-terminales de las cadenas pesadas y ligeras de ambas ramas de la molécula. * Lugar de unión al complemento (1): localizado en las cadenas pesadas en el centro de la molécula. * Lugar de unión de los macrófagos (1): se encuentra en los extremos C-terminales de las cadenas pesadas. Cadena \ Unión a antígeno Extremo amino terminal ligera Cadena 8 pesada E £g 5 £ &8 Región de bisagra 2 E E Carbohidrato Activa el E 2 complemento 2 S y los fagocitos E 8 o Terminación carboxilo Enlaces S-S Figura 6. Estructura de la Inmunoglobulina. 16|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL 4.3. Reacción Antigenos-Anticuerpo Los anticuerpos se unen a los antígenos, formando un complejo AG-AC. La unión específica, una que cada anticuerpo solo reconoce y se une a un determinado antígeno. Esta unión antígeno-anticuerpo puede tener distintas consecuencias, ya que se pueden producir 4 tipos de reacciones: » Reacción de precipitación. Los antígenos están en disolución, al unirse con los anticuerpos a ellos, el complejo resultante es demasiado grande para mantenerse en disolución y precipita. * Reacción de aglutinación. Cada anticuerpo puede unirse a varios antígenos y cada uno de estos a varios anticuerpos, como consecuencia, se forma una red de antígenos y anticuerpos que impide actuar a los antígenos. * Reacción de neutralización. Tiene lugar cuando el antígeno es tóxico, en este caso, la unión al anticuerpo lo neutraliza. * Reacción de opsonización. Los anticuerpos se fijan a la superficie el antígeno y lo marcan, lo cual atrae y estimula a las células fagocitarias. Las células fagocitan el complejo y presenta el antígeno a los linfocitos T. 4.4. Antígenos de Histocompatibilidad La superficie de las células de los tejidos animales contiene unas proteínas antigénicas específicas que han recibido el nombre de HLA o antígenos de histocompatibilidad. Su función principal es la de servir como señal de identificación entre las células del sistema inmune, favoreciendo interacciones esenciales para la respuesta inmune, ya sea de tipo humoral y/o celular. El denominado complejo principal de histocompatibilidad está formado por dos tipos de genes estructurales que se encuentran localizados cerca, en el mismo cromosoma. 17 |Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL La principal función biológica de los antigenos de histocompatibilidad es el control de la función inmune. Los antígenos de clase | (HLAI) participan en la restricción de la respuesta inmunológica y actúan principalmente frente a antígenos citosolicos. Su principal función es presentar dichos antígenos citosolicos a los linfocitos citotóxicos. Los antígenos de clase II (HLAII) actúan principalmente frente a antígenos extracelulares, e intervienen en dos etapas de la respuesta inmune: la presentación inicial del antígeno a los linfocitos cooperadores y la cooperación celular. Tanto para la clase | como para la clase ll, el antígeno de histocompatibilidad proporciona un lugar de alojamiento específico para que las células participantes en la respuesta inmune entren en contacto íntimo. 4.5. Citocinas Son proteínas de bajo peso molecular que median entre células linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas. Desempeñan un importante papel en la respuesta inmunitaria, en la inflamación y en la hematopoyesis: * Participan en la respuesta específica e inespecífica. * Participan en la inflamación aguda y crónica. * Activan los fagocitos, células NK y eosinófilos. * Activan la síntesis de proteínas de la fase aguda de la inflamación. * Activan los linfocitos B. * Favorecen la curación de heridas. Según las células que las producen, tenemos diferentes tipos de citocinas: * Linfocinas: Son producidas por linfocitos. 18|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL * Monocinas: Producidas por monocitos. * Adipoquinas: Generadas a partir de células adiposas. * — Interleucinas: Provienen de células hematopoyéticas. Resumen de la respuesta inmune 1. Cuando un microorganismo atraviesa las barreras físicas, se pone en marcha automáticamente la inmunidad innata. 2. Entre los 4 minutos y las 4 horas se aprecia la activación de los macrófagos y mastocitos, así como la vía alternativa del complemento. 3. Entre las 4 horas y los 4 días se empieza a dar inflamación y activación de células NK. 4. A partir de los 4 días, la respuesta adaptativa comienza a tomar el control de la situación dándose el transporte de antígenos por parte de las células dendríticas, así como la expansión clonal. 5. Las células dendríticas presentan los antígenos que transportan a los linfocitos T colaboradores, quienes a su vez activan a los linfocitos B. 6. Sonlos linfocitos B los que comenzarán a secretar anticuerpos que, finalmente, detendrán la infección. 5. Patologías del Sistema Inmunitario 5.1. Introducción Por regla general nuestro sistema inmune produce una respuesta ante cualquier antigeno externo, y desarrolla tolerancia o reconocimiento a las moléculas propias. Cuando esto por alguna razón falla, se produce una seria de patologías que se clasifican en: 19|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL.» Enfermedades por defecto o inmunodeficiencia que a su vez se clasifican en primarias o congénitas y secundarias o adquiridas. * Enfermedades por exceso o autorreactivas que son: o Lahipersensibilidad o alergia, cuando el alérgeno proviene del exterior. o Enfermedades autoinmunes cuando el sistema inmunitario considera como alérgeno a células o moléculas del propio organismo * Tumores. Trasformación de las células del sistema inmune en células malignas: leucemias, linfomas o mielomas múltiples 5.2. Inmunodeficiencias Las inmunodeficiencias son un grupo de enfermedades resultantes de un inadecuado comportamiento del sistema inmunitario. Podemos distinguir entre inmunodeficiencias primaras y secundarias. Inmunodeficiencias primarias Se deben a un defecto genético que causa alteraciones estructurales o funcionales. Suelen ser hereditarias y manifestarse a edad temprana. Actualmente la OMS tiene identificados 150 tipos de inmunodeficiencias primarias, con un amplio rango de síntomas que van de leves a severos. Pueden afectar a: * Linfocitos T, B y células NK. * Las células del sistema fagocitico. * Las proteínas del complemento. Con objeto de facilitar el diagnóstico de inmunodeficiencias primarias se han propuesto tablas que indican en qué situaciones se debieran descartar estas enfermedades. 20|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL Existen distintos tipos de tratamientos dependiendo del componente deficitario y de la patología provocada. Cuando existen deficiencias de anticuerpos se realizan tratamientos prolongados con anticuerpos humanos, también se puede aplicar terapia génica y terapia de sustitución antigénica. En algunas patologías se recurre al trasplante de médula, al trasplante de tipo fetal o a la esplenectomía. Inmunodeficiencias secundarias La respuesta inmunitaria puede afectars La afectación en este caso es en general difusa, aunque suele predominar el defecto de la respuesta celular. Su intensidad es muy variable, según el proceso primario que la provoque. Las causas de las inmunodeficiencias secundarias estan relacionadas con condiciones fisiológicas condiciones patológicas, fármacos, traumatismos o agentes ambientales. LA EDAD Con la edad se deterioran las barreras físicas y quimicas y disminuye el proceso de fagocitosis. Condiciones EL EMBARAZO La progesterona inhibe la proliferación de linfocitos. fisiológicas Provoca una mayor incidencia de infecciones ESTRÉS iratori. y herpéticas. respiratorias La diabetes mellitus provoca disfunción en los EFERMEDADES ENDOCRINAS neutrófilos. La desnutrición disminuye los linfocitos T y aumenta los NK. La cirrosis o hepatopatía crónica provoca una Condiciones ENFERMEDADES DIGESTIVAS disfunción de las células de Kupffer y translocaciones patológicas ; bacterianas. El síndrome nefrótico, la insuficiencias renal crónicas avanzads, la hemodiálisis y la didlisis peritoneal ENFERMEDADES RENALES provocan euremia, alteración de los lirfocíticos T y disminución de AC. 21|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGÍA GENERAL Disminuyen la fagocitos de nuestro organismo, la ENFERMEDADES HEMATOLOGICAS eliminación de inmunocomplejos y la opsonización. El lupus eitroematosos sistémico puede producir ENFERMEDADES AUTOINMUNES neutropenia, disfunción fagocítica y déficit de Condiciones proteínas del complemento. patológicas TUMORES SÓLIDOS Los tumores solidos de mama, SNC, colon y otros lberan sustancias inmunosupresoras. Herpesvirus, gripe, arasis, VIH, etc afectan a los INFECCIONES linfocitos T. Pueden provocar una disminución de neutrófilos y INMUNOSUPRESORES monocitos una inhibición de la activación en T y una disminución de la produciendo AC. Se utilizan en el tratamiento de tumores y INMUNOMODULADORES enfermedades autoinmunes. Depende de la magnitud, pero por regla general POLITRAUMATISMOS pueden producir secreción masiva de citocinas y monocitos/macrófagos en tejidos necróticos. Traumatismos Inmunodepresión generalizada por causas GRANDES QUEMADOS desconocidas. Sealtera la división células, las poblaciones de los RADIACIONES linfocitos B son más radiosensibles que los T. Agentes ambientales Se pueden recibir voluntariamente, como la TÓXICOS QUÍMICOS quimioterapia que altera la división célula o accidentalmente como pesticidas, metales pesados. 5.3. Enfermedades Autorreactivas. Hipersensibilidad Se denomina hipersensibilidad a una respuesta inmune exagerada o inapropiada que causa lesiones hísticas Se distinguen cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, basándose en el mecanismo de destrucción del tejido y los elementos inmunológicos que actúan: * Hipersensibilidad de tipo I, inmediata mediada por Ig E o anafiláctica. * Reacción de hipersensibilidad tipo II, citotóxica o mediada por anticuerpos. 22|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL e Reacción de hipersensibilidad tipo IIl, de complejos inmunes o mediados por inmunocomplejos. * Reaccién de hipersensibilidad tipo 1V, tardía o mediada por células. Reacciones de hipersensibilidad tipo | También se denominan hipersensibilidad inmediata, mediada por IgE o anafilactica. Es la reacción que popularmente conocemos como alergia. La hipersensibilidad de tipo | se produce en dos etapas: La sensibilización. En el primer contacto con un antígeno se produce una síntesis exagerada de IgE, que se une a receptores de membrana de los mastocitos y otras células presentadoras de antígenos, que quedan sensibilizas. La persona no sufre ningún efecto en este primer contacto. El desencadenamiento se produce cada vez que ese antígeno se vuelve a presentar. Las células sensibilizadas responden de forma exagerada, liberando el contenido de sus gránulos, que son mediadores inflamatorios Chistamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) que provocan las manifestaciones clínicas típicas de alergia. Este proceso se puede producir ante cualquier tipo de sustancia, que puede llegar al organismo por distintas vías, las más frecuentes son: * Inhalación: polvo, polen, humo, etc. * Ingestión: medicamentos, alimentos. Contacto: tejidos, toxinas vegetales. * Inoculación: medicamentos, toxinas de insectos o reptiles. Los mediadores principales son: * Histamina, con diversas acciones: aumenta la permeabilidad vascular, provoca contracciones del musculo liso, tiene acción quimiotáctica para los eosinófilos y estimula la síntesis de prostaglandinas, el sistema parasimpático y la secreción de moco. Los niveles plasmáticos de histamina se correlacionan con la gravedad del cuadro. 23|Pagina UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL » Serotonina: desempeña un papel poco importante. * Heparina: desempeña función anticoagulante. La reacción se desarrolla habitualmente en algunos segundos o minutos, pero puede durar más de una hora. La velocidad de aparición y las caracteristicas clinas varian en función de la sensibilizacion del sujeto y la concentración y vía de entrada del alérgeno. Las manifestaciones clínicas dependen de la vía de acceso y del grado de difusión intracorporal del alérgeno. Pueden adoptar una forma: * Localizada (alergia atópica). Las formas clínicas más frecuentes son la rinitis alérgica, el asma bronquial, la dermatitis atópica y la urticaria * Generalizada (anafilaxia sistémica). Consiste en una reacción inmunitaria generalizada del organismo. Las manifestaciones clínicas que aparecen con mayor frecuencia son las cutáneas (urticaria y angioedema), seguidas por las respiraciones y en tercer lugar las cardiovasculares. Se trata de un proceso potencialmente letal, por lo que son fundamentales el diagnóstico y el tratamiento precoces con adrenalina. El tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad tipo | generalmente involucra el uso de epinefrina, antihistamínicos y corticosteroides. Reacciones de hipersensibilidad tipo II La hipersensibilidad tipo I| también se denomina citotóxica o mediada por anticuerpos. Ejemplos de este tipo de reacción son la anemia hemolítica autoinmune, la trombocitopenia, la eritroblastosis fetal, el síndrome de Goodpasture o la miastenia gravis. En este caso la alteración es a nivel de 19G e IgM, que se fijan a antígenos en la superficie de las células inmunitarias. Estos antígenos pueden ser: * De naturaleza intrínseca: parte innata de la célula * De naturaleza extrínseca: absorbidos a la célula durante la exposición a un antígeno extraño, generalmente una infección por algún patógeno. 24|Pagina UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL Esta unión hace que el sistema inmunitario elimine las células que presentan los antigenos extraños, causando la lisis y la muerte celular. Esto es peligroso cuando esta vía se activa en contra de las propias células. Reacciones de hipersensibilidad tipo III La hipersensibilidad tipo III se denomina de complejos inmunes, o medida por inmunocomplejos, como la enfermedad del suero o a reacción de Arthur. En estas reacciones se forman agregados de IgG, IgM y proteínas del complemento con los antígenos, y se obtienen inmunocomplejos que, por su gran tamaño, no pueden ser eliminados y se depositan en los tejidos, donde disparan una respuesta inmunitaria fundamentada en la vía clásica del complemento. Los tejidos en que se localizan con más frecuencia son la piel, los riñones y las articulaciones. Las reacciones de hipersensibilidad tipo Il y tipo III son bastante parecidas. La diferencia fundamental es que en las de tipo IIl el antígeno es soluble, mientras que en las de tipo II no lo es y se queda en la superficie celular. Reacciones de hipersensibilidad tipo IV La hipersensibilidad de tipo IV también se denomina tardía o mediada por células. A diferencia de las anteriores no se produce una respuesta inmediata, sino que tarda dos o tres días en producirse y no está mediada por anticuerpos o inmunocomplejos sino por células. La hipersensibilidad de tipo IV se pone en marcha por la acción de linfotitos T específicamente sensibilizados y puede llevar a la destrucción de las células afectadas por linfocitos colaboradores que inducen la formación de granulomas. Entre las manifestaciones de hipersensibilidad retardada destacan: * La dermatitis por contacto. En la dermatitis por contacto, la reacción de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto químico reactivo Chapteno) que, tras acoplarse a proteínas epidérmicas, actúa como un inmunógenos efectivo. 25|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL o Las reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares activadas principalmente macrófagos, muchos de los cuales han fagocitado al agente responsable. Este tipo de hipersensibilidad también se presenta en algunas reacciones adversas a medicamentos y el rechazo a trasplantes 5.4. Enfermedades Autorreactivas. Enfermedades Autoinmunes La autoinmunidad es la falta de respuesta inmune adaptativa, lo cual provoca un ataque del sistema inmunitario a células propias, que identifica como antigenos. La autoinmunidad es la ruptura de la autotolerancia por diversas causas aún no bien conocidas, aunque se han apuntada distintas posibilidades, como infecciones o reacciones cruzadas durante respuestas inmunes correctas. Además de factores ambientales, también existen factores genéticos asociados. Un trastorno autoinmunitario puede ocasionar: * Ladestrucción de uno o más tipos de tejidos del cuerpo. * El crecimiento anormal de un órgano. * Cambios en el funcionamiento de los órganos. Los síntomas de un trastorno autoinmunitario varían con base en la enfermedad y la localización de la respuesta inmunitaria anormal. Los sintomas que a menudo ocurren con enfermedades autoinmunitarias comprenden fatiga, fiebre y malestar general. Un trastorno autoinmunitario puede afectar a uno o más órganos o tipos de tejido. Los organosy tejidos que se ven comúnmente afectados por trastornos autoinmunitarios son los vasos sanguíneos, el tejido conectivo, las glándulas endocrinas, las articulaciones, los músculos, los eritrocitos y la piel. El tratamiento de enfermedades autoinmunes debería ser específico, dependiendo de los mecanismos patogénicos. 26|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL Sin embargo, debido a que la mayor parte de estas enfermedades desembocan en reacciones de inflamación, los tratamientos antinflamatorios son muy utilizados y, de hecho, las enfermedades reumáticas son tratadas con este tipo de fármacos. Las terapias inmunosupresoras también son frecuentes, pero, debido a los graves riesgos que comportan, su uso ha sido restringido al tratamiento de enfermedades que ponen en peligro la vida del paciente, por ejemplo, el lupus eritromatoso sistémico. También se han ensayado con éxito terapias experimentales basadas en la vacunación con clones T específicos para el autoantígeno. Algunas enfermedades que afectan a un órgano concreto se tratan supliendo el defecto o exceso metabólicos: insulina en la diabetes, tiroxina en la atrofia tiroidea, antitiroideos en la enfermedad de Graves, etc Las enfermedades autoinmunes pueden clasificarse dependiendo del autoantígeno primario en: * Órgano-específicas. son aquellas en las que la respuesta autoinmune va dirigida contra un solo órgano, tejido o estirpe celular, donde se localizan las lesiones responsables de la sintomatología. * No órgano-específicas o sistémicas: son enfermedades que afectan a todo el organismo. Las que afectan a articulaciones y tejidos conjuntivos, también se denominan conectivopatías o colágenos. 5.5. Enfermedades Tumorales Las principales neoplasias que afectan al sistema inmunitario son las leucemias, los linfomas y los mielomas múltiples. Leucemias Las principales ncoplasias que afectan al sistema inmunitario son las Icucemias, los que afecta a las células sanguíneas, generalmente a los glóbulos blancos. 27|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL La enfermedad se produce a consecuencia de un error en el proceso de maduracion de una célula afectada se vuelvan cancerosas y se multipliquen sin cesar, infiltrándose en la médula ósea, donde sustituyen a las células hematopoyéticas. Estas células cancerosas se diseminan por la sangre y además pueden invadir otros órganos, como el hígado, los riñones, los ganglios linfáticos, el bazo y el cerebro. A medida que la enfermedad progresa, las células malignas interfieren en la producción de otro tipo de células sanguíneas, como los glóbulos rojos y las plaquetas, lo que conlleva al desarrollo de anemia y al incremento del riesgo de contraer infecciones. Existen ciertos factores de riesgo que aumentan la posibilidad de que una persona padezca esta enfermedad. Estos varían según los distintos tipos de leucemia, pero los más comunes son: * Radiación, accidental o por radioterapia. * Sustancias químicas, como las usadas en quimioterapia o el benceno. * Tabaquismo. * Síndrome de Down y algunas enfermedades hereditarias. * Síndrome mielodisplásico y algunos otros trastornos de la sangre. * Infección por el virus de la leucemia de células T humanas tipo | CHTLV-1). * Antecedentes familiares, Los síntomas de la leucemia dependen del número de células leucémicas, de donde se acumulen en el cuerpo y de si el curso de la enfermedad es agudo o crénico. No hay síntomas característicos de las leucemias, habrá manifestaciones inespecificas (malestar, fatiga, debilidad, etc.) y en ocasiones, síntomas y signos relacionados con los órganos y sistemas afectados. La selección de un tratamiento va a depender principalmente del tipo de leucemia, la edad y de si se han detectado o no células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo. Las opciones terapéuticas incluyen espera vigilante, quimioterapia, radioterapia y trasplante de células madre, que se pueden realizar con células del propio paciente o con células de otro familiar o persona compatible. 28|Pagina UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL El tratamiento sigue dos líneas de actuación: * Terapia dirigida, para bloquear el crecimiento de las células leucémicas procurando dañar mínimamente las células sanas. * Terapia biológica, para mejorar las defensas naturales del cuerpo contra la enfermedad. Linfomas El linfoma es un cáncer del sistema inmunitario que se inicia en el sistema linfático. Según la morfología y linaje celular la OMS establece la siguiente clasificación * Neoplasias de células B: linfomas precursores de células B y linfomas periféricos de células B. * Neoplasias de células T y células Nk: linfomas precursores de células T y linfomas de células NK y células T periféricas. * Linfoma de Hodgkin: linfoma de Hodgkin nodular y linfoma de Hodgkin clásico. Es poco común, representa solo el 0,7% de todas las enfermedades malignas. Los linfomas constituyen nódulos que se pueden desarrollar en cualquier órgano. El tratamiento puede incluir radiación, quimioterapia, terapia biológica y/o un trasplante de medula ósea. Se determina la extensión de la enfermedad (l a IV) y luego se valora si los que se conoce como sintomas B están presentes o no (A, B). En cuanto a la extensión se definen cuatro estados para este cáncer: * Estado l. Se localiza en una región, normalmente un nódulo linfático y el área que hay a su alrededor * Estado II. Se localiza en dos regiones separadas, pero ambas áreas a un mismo lado del diafragma o un órgano linfático y otra área. * Estado III. Se ha extendido a ambos lados del diafragma, incluyendo un órgano o área cerca de los nódulos linfáticos o del bazo. 29|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL * Estado IV. Se ha extendido más allá del sistema linfático y afecto a uno o más organos mayores, incluidos posiblemente la médula ósea o la piel. Cada estado clinico debe además clasificarse en A y B dependiendo de la ausencia (A) o presencia (B) de síntomas. Estos síntomas son: * Pérdida de peso inexplicada de más del 10% del peso corporal habitual en los seis meses anteriores a la primera consulta. * Fiebre inexplicada con una temperatura superior a los 38°C durante más de dos semanas. * Sudoración nocturna profusa. Mielomas múltiples El mieloma multiple es un cáncer que se forma debido a la presencia de células plasmáticas malignas. Las células plasmáticas se encuentran principalmente en la medula ósea. Cuando las células del Sistema Innato, estas expresan en su superficie receptores para el antígeno Estos tumores generalmente se originan en un hueso, aunque en raras ocasiones también se encuentran en otros tejidos. Si existe un solo tumor de células plasmáticas se lo llama plasmacitoma aislado. Cuando hay más de un tumor de células plasmáticas se habla de mieloma múltiple. La proliferación desmedida de células plasmáticas en la médula ósea puede desplazar las células productoras de células sanguíneas normales, causando bajos recuentos sanguíneos. Esto puede causar anemia que provoca palidez, debilidad y cansancio. El mieloma múltiple también puede causar un bajo nivel de plaquetas en la sangre. Esto puede ocasionar un aumento en el sangrando y aparición de moretones. Otra afección que puede pasar es la leucopenia (carencia de glóbulos blancos normales), lo cual puede causar problemas para combatir infecciones. Todas las células del mieloma producen el mismo tipo de anticuerpos, que no ayudan a combina con el antígeno. Los puentes disulfuro dentro de cada cadena dividen a la provocar una insuficiencia renal 30|Página UD4. - INMUNOLOGÍA  FISIOPATOLOGIA GENERAL 31|Página UD4. - INMUNOLOGÍA