Kas ve Sinir Dokusu Biyokimyası PDF

KAS ve SİNİR DOKUSU BİYOKİMYASI Dr. Öğr. Üyesi Gamze TURNA Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı  Kas Dokusu Biyokimyası Kas dokusu vücut kütlesinin %40’ını oluşturur Destek yapıyı oluşturur İskelet ile birlikte vücudun hareketini sağlar  Üç çeşit kas hücresi vardır. B...

KAS ve SİNİR DOKUSU BİYOKİMYASI Dr. Öğr. Üyesi Gamze TURNA Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı  Kas Dokusu Biyokimyası Kas dokusu vücut kütlesinin %40’ını oluşturur Destek yapıyı oluşturur İskelet ile birlikte vücudun hareketini sağlar  Üç çeşit kas hücresi vardır. Bunlar: İskelet kası → somatik sinir sistemi tarafından uyarılır denetim istemli Kalp kası → otonom sinir sistemi tarafından uyarılır denetim istemsiz Düz kas → otonom sinir sistemi tarafından uyarılır denetim istemsiz https://www.msxlabs.org/forum/tip-bilimleri/265224-kas-sistemi-nedir-kas-sisteminin-yapisi-ve-gorevleri.html  Kaslar enerji kaynağı olarak; ATP Depo glikojeni Kan glukozu Yağ asitlerini kullanırlar Kreatin fosfat → yüksek enerjili fosfat sağlayıcısı  Çizgili kas yapısı Çizgili kas sarkolemma (çizgili kası çevreleyen zar) ve çok çekirdekli kas lifi hücrelerinden oluşur. Sarkoplazma (kas hücre sitoplazması) → Kas lifi (miyofibril) demeti Glikojen ATP Fosfokreatin bileşikleri Glikoliz enzimlerini içerir.  Çizgili kasın yapısal birimleri A bandı (anizotropik band) → polarize ışıkta çift kırılım I bandı (izotropik band) → polarize ışıkta değişiklik göstermez H bandı → A bandının merkez bölgesi Z çizgisi Sarkomer → iki Z çizgisi arasındaki bölge Harper’s Illustrated Biochemistry. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes and V.W. Rodwell. Twenty-Ninth Edition. Çev., Gül Güner Akdoğan, Biltan Ersöz, Nevbahar Turgan (İstanbul, Nobel Tıp Kitapevleri) 2015.  Miyofilamentlerin özellikleri Miyofibriller iki tip filamentten oluşur. Bunlar: Kalın filament→ esas olarak miyozin içerir İnce filament→ Aktin, tropomiyozin ve troponin proteinleri içerir Kalın ve ince filamentler çapraz köprüler ile etkileşir. Kas kasıldığında H bölgesi ve I bandı daralır ancak kalın ve ince filamentlerin uzunluğunda bir değişim olmaz.  Kas proteinleri Kasın %75’i su, %20’si proteindir Aktin ve miyozin kasın ana proteinleridir. Bunların yanı sıra kasta tropomiyozin ve troponin (çizgili kas ve kalp kasında) proteinleri de bulunur. Aktin → İnce filamentin temel proteini Toplam kas proteininin %20-25’ini oluşturur G-aktin (globüler aktin) ve F-aktin (fibröz aktin) Miyozine bağlanma bölgesi içerir Aktin, tropomiyozin ve troponin ile birlikte ince filament yapısını oluşturur. Harper’s Illustrated Biochemistry. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes and V.W. Rodwell. Twenty-Ninth Edition. Çev., Gül Güner Akdoğan, Biltan Ersöz, Nevbahar Turgan (İstanbul, Nobel Tıp Kitapevleri) 2015.  Miyozin → Kas proteinin %55’ini oluşturur Kalın filamentleri oluşturur En az 12 alt grup içerir. Ör: Miyozin II → kas kasılmasında görevli  Miyozin fibröz yapıda birbirine dolanmış iki sarmaldan oluşan bir kuyruğa ve sarmalların ucunda globüler bir baş kısmına sahiptir. Globüler baş → aktin bağlanma bölgesi ve ATP bağlanma bölgesi içerir. Miyozin, 2 ağır zincir ve 4 hafif zincirden oluşur. Bunlar birleşerek iki adet globüler başı ve kuyruk kısmını oluşturur.  İki farklı molekül ağırlığa sahip toplam 4 hafif zincir baş ve kuyruk arasında yer alır. Bunlardan 17 kDa olan hafif zincirler yapısal stabilitede rol alırken, 20 kDa olan hafif zincirler kas kasılmasını düzenler. Tıbbi Biyokimya Sorularla Konu Anlatımlı, Dildar Konukoğlu (İstanbul, Nobel Tıp Kitapevleri), 2017.  Tripsin, miyozini sindirdiğinde hafif meromiyozin (LMM) ve ağır meromiyozin (HMM) oluşur. LMM → suda çözünmez, ATPaz etkinliğine sahip değil, F-aktine bağlanmaz HMM → suda çözünür, ATPaz etkinliğine sahiptir, F-aktine bağlanır HMM, papain ile sindirilirse S-1 ve S-2 alt parçaları oluşur S-1 → ATPaz etkinliğine sahip S-2 → ATPaz etkinliğine sahip değil, fibröz yapıda  Tropomiyozin → α ve β zincirleri içeren fibröz bir proteindir F-aktine bağlanır ve aktin molekülündeki miyozin bağlanma bölgelerini kısmen kapatır Troponin → küçük, globüler protein Hem tropomiyozine hem de aktine bağlanır ve miyozinin aktine bağlanmasını düzenler  Troponin karması → çizgili kasa özgüdür Troponin T (TpT) → tropomiyozine ve diğer troponinlere bağlanır Troponin I (TpI) → miyozin ve F-aktin etkileşimini bloke eder Troponin C (TpC) → 4 molekül Ca2+ iyonu bağlar Harper’s Illustrated Biochemistry. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes and V.W. Rodwell. Twenty-Ninth Edition. Çev., Gül Güner Akdoğan, Biltan Ersöz, Nevbahar Turgan (İstanbul, Nobel Tıp Kitapevleri) 2015.  İskelet kasında kasılmada Ca2+’un rolü Dinlenme durumunda sarkoplazmada Ca2+ konsantrasyonu 10-8-10-7 mol/L’dir. Sarkoplazmik retikulum içinde Ca2+ kalsekestrin proteinine bağlı olarak bulunur. Sarkolemma uyarılınca, uyarı T tübül sistemine iletilir ve sarkoplazmik retikulumdan Ca2+ serbestleştirici kanal ile Ca2+ iyonları sitoplazmaya salınır. Ca2+ iyonları TpC’ye bağlanır Ca2+ iyonlarının Ca2+-ATPaz ile sarkoplazmik retikulum içinde yeniden tutulmasıyla gevşeme meydana gelir  Kas kasılmasının mekanizması S-1 miyozin başının F-aktin filamentlerine bağlanıp ayrılması ile kas kasılması gerçekleşir. Enerji ATP’den sağlanır Harper’s Illustrated Biochemistry. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes and V.W. Rodwell. Twenty-Ninth Edition. Çev., Gül Güner Akdoğan, Biltan Ersöz, Nevbahar Turgan (İstanbul, Nobel Tıp Kitapevleri) 2015. https://www.youtube.com/watch?v=7O_ZHyPeIIA  Eğer hücre içi ATP düzeyi düşük olursa S-1 başına ATP bağlanamaz ve kas gevşemesi olmaz. Bu olay ölüm sonrası görülen rigor mortisinin sebebidir.  Çizgili kasın kasılma mekanizması 1. Motor nöronun uyarılması 2. Nörotransmitterlerin salınımı ve bu nörotransmitterlerin reseptörler tarafından bağlanması 3. Membranda Na+ ve K+ iletkenliğinin artışı ile kas fibrillerinde aksiyon potansiyelinin oluşumu 4. T tübüllerinin depolarizasyonu ve sarkoplazmik retikulumdan Ca2+ salınımı 5. Ca2+ iyonlarının TpC’ye bağlanması ile aktin ve miyozin arasında çapraz bağların oluşması, kalın ve ince filamanların kayması ile kas kasılmasının gerçekleşmesi  Kalp kası Kalp kası da iskelet kası gibi çizgilidir Aktin-miyozin-tropomiyozin-troponin içerir T tübül sistemi gelişmiştir ve sarkoplazmik retikulum daha azdır Kasılma için kalp kasına hücre dışı Ca2+ gereklidir cAMP, protein kinazları aktive ederek hücre içi Ca2+ düzeylerini ayarlar  Düz Kas Aktin, miyozin, tropomiyozin içerir ancak troponin içermez. Düz kastaki miyozin hafif zincirleri iskelet kasındakinden farklıdır. Düz kas kasılmasında da Ca2+ iyonları rol oynar. Düz kas miyozini, miyozinin F-aktine bağlanmasını engelleyen bir hafif zincir (p-hafif zincir) içerir.  Düz kas kasılması Ca2+ ‘un rol oynadığı kasılma Kalmodülin Ca2+ bağlar ve miyozin hafif zincir kinazı aktive eder. Miyozin hafif zincir kinaz, p-hafif zincirini fosforilleyerek miyozin ve F-aktinin etkileşmesini sağlar.  Kaldesmon proteini, Ca2+ bağımlı olarak düz kas kasılmasının düzenlenmesinde rol oynar. Kaldesmon düşük Ca2+ konsantrasyonunda tropomiyozin ve aktine bağlanarak bunların miyozinle etkileşimini engeller. Ca2+ konsantrasyonu artınca Ca2+-kalmodulin kompleksi kaldesmona bağlanır ve aktinden serbestleşmesini sağlar. Aktin, miyozine bağlanır ve kasılma gerçekleşir. Kaldesmon fosforillenme ve defosforillenmeye de uğrar. Fosforillendiğinde aktini bağlayamaz ve kas kasılır.  Ca2+’ dan bağımsız mekanizma Rho kinaz, miyozin hafif zincir fosfatazı fosforile ederek inhibe eder. Ayrıca Rho kinaz direkt olarak miyozin hafif zincirini fosforiller ve düz kasın kasılmasını sağlar. Gevşeme: Sarkoplazmik Ca2+ 10-7 mol/L’nin altına düşerse düz kasta gevşeme başlar. Ayrıca hafif zincir protein fosfataz (miyozin fosfataz) fosfat gruplarını p hafif zincirinden ayırır ve düz kas gevşemeye başlar.  Kasta enerji üretimi Aerobik ortamda ATP üretimi oksidatif fosforilasyon ile gerçekleşir O2 kastaki miyoglobinden sağlanır Substrat olarak kan glukozu ya da glikojenden elde edilen glukoz ve yağ asitleri kullanılır. Kreatin fosfat → yüksek enerjili fosfat sağlayıcısı  Anaerobik ortamda Şiddetli egzersiz sonucunda kasta ATP tükenince kreatinin fosfat ADP’den ATP yapımında rol alır. O2 yeterli olmadığında anaerobik glikoliz ile enerji elde edilir.  İskelet kasında temel enerji kaynağı Hafif kas işinde enerjinin %60’ı yağ asitleri ve keton cisimlerinden Ağır ya da uzun kas işinde enerjinin %60’ı kas glikojeni ve kan glukozundan sağlanır Kalp kasında temel enerji kaynağı Dinlenme halinde → yağ asitleri, keton cisimleri ve laktat Ağır iş yükü ya da açlık → glikojen kaynaklı glukoz  Düz kasta temel enerji kaynağı Yavaş kasılmada → yağ asitleri, keton cisimleri ve az miktarda glukoz İskelet kası lifleri Tip 1 → miyoglobin ve mitokondri içerir kırmızı renkli nispeten aralıksız kasılmadan sorumlu aerobik glikoliz ile enerji üretir maraton koşan atletlerin bacak kaslarında oranı fazladır  Tip 2 → miyoglobin içermez, az sayıda mitokondri içerir beyaz renklidir kısa süreli kasılmadan sorumlu anaerobik glikoliz ile enerji üretir kısa mesafe koşucularının bacak kaslarında oranı fazladır Sinir Dokusu Biyokimyası Duyular, çevre ve organizma arasındaki iletişimi sağlar. Özelleşmiş hücreler içerir. Nöron →hücre gövdesi, dendritler ve aksondan oluşur. Nöronlar fonksiyonlarına göre üç gruba ayrılır: 1. Duyusal nöronlar (duyuların alınmasını sağlarlar) 2. Motor nöronlar (beyinden gelen komutları kas ve salgı bezlerine iletirler) 3. Ara nöronlar (Duyu nöronlarından gelen bilgileri motor nöronlara aktarırlar) http://www.biyolojidefteri.com/index.php/insanda-sinir-hucresi  Nöronlar dışında nöronların aralarında yer alan ve yalıtımı sağlayan glial hücreler (Schwan hücresi, oligodendrosit, mikroglia, ependimal hücre ve astrosit) bulunur. Beyin-omurilik sıvısı (BOS): Beynin dört ventrikülünde ve subaraknoid aralıkta sentezlenir. BOS, omurilik kanalı ile beyin etrafında dolaştıktan sonra beyin zarında bulunan kanallardan geri emilir.  Günde ortalama üretilip emilen BOS yarım litre kadardır. Renksiz, az miktarda glukoz ve protein içerir. BOS’un görevleri: 1. Merkezi sinir sistemini akut kan basıncı değişimlerine ve mekanik travmalara karşı korumak 2. Kimyasal habercilerin taşınmasını ve metabolik atıkların uzaklaştırılmasını sağlamak 3. Beyin çevresindeki kimyasal ortamı dengede tutmak  Beynin enerji kaynakları: Glukoz Keton cisimleri (uzun süreli açlık durumunda) Glukoz ; GLUT-1 ile hücre arası sıvıya daha sonra GLUT-3 ile nöron içine taşınır Glial hücrelere GLUT-1 ile taşınır  Protein ve nörotransmitter yapımında yer alan amino asitler, beyin kapillerinde ikisi nötral, biri asidik, biri bazik amino asitler için olmak üzere 4 adet taşıyıcı sistemle beyine taşınır. Tüm pürinler, pirimidinler ve nükleozidler kan-beyin bariyerini aşarak beyine girebilirler.  Beyinde amonyak metabolizması: Beyinde, karbamoil fosfat sentetaz I olmadığı için üre sentezi gerçekleşmez. Beyinde oluşan amonyak, astroglial hücrelerde glutamin sentetazın etkisiyle glutamata katılarak glutamine dönüştürülür. Sinir uyarısının iletimi Sinapslar iki nöronun birbiriyle ilişki kurduğu ve impuls iletiminin gerçekleştiği bölgelerdir. Uyarı nöronun presinaptik bölgesine geldiğinde nörotransmitterler sinaptik boşluğa salınır ve sonraki nöronu uyarırlar.  Uyarı iletimi → elektriksel uyarı ve kimyasal uyarı aracılığıyla gerçekleşir. Elektriksel uyarı → hızlı ve uzun mesafelere Kimyasal uyarı → iki nöron arasında  Elektriksel uyarı ile nöronun iç ve dış ortamında geçici akım değişikliği meydana gelir ve bu durum plazma membranının elektriksel potansiyelini istirahat durumuna göre değiştirir.  İstirahat durumunda sinir hücresinin iç kısmı negatif, dış kısmı ise pozitif olacak şekilde elektriksel dağılım meydana gelir. Bu dağılım sonucu yaklaşık 60-70 mV’luk bir elektriksel potansiyel fark oluşur. Membran lipidlerinin iyonların geçişinde bariyer oluşturması bu dağılım farkının ortaya çıkmasına neden olur.  Bir uyarının olmadığı istirahat halindeki bu elektriksel fark istirahat membran potansiyeli olarak adlandırılır. Hücre içine ya da dışına iyon giriş çıkışı ile bu potansiyel fark bozulur. Depolarizasyon → yük farkının azalması Hiperpolarizasyon → yük farkının artması  Aksiyon potansiyeli akson boyunca meydana gelen elektriksel değişim dalgalarıdır. İyon kanalları sinir uyarısı sonucunda potansiyel farkta hızla geçici değişiklik oluşmasını sağlar. İki tür iyon kanalı vardır. Bunlar: Sürekli açık olan (non-gated) iyon kanalları → Dış faktörlerden bağımsız çalışır  Açılıp kapanabilen (gated) iyon kanalları → Elektrik, mekanik ve kimyasal uyarılara duyarlıdır İyon kanalları → Membrandan özgül iyonların geçişini İyonların sitozolik derişimlerini Membran potansiyellerini düzenler  Sinir membranlarının her iki tarafındaki iyonlar dengeli dağılım göstermez. Hücre dışında → Na+, Cl- Hücre içinde → K+, organik anyonlar yoğun olarak bulunur.  İyonların hücre içi ve hücre dışı dağılımında etkili olan iki güç: kimyasal konsantrasyon farkı ve membrandaki yük farklılığı sonucu ortaya çıkan elektrostatik güçtür. Bu güçler iyonları yüklerine göre hareket etmeye yöneltir.  Örneğin; Klor iyonu hücre dışında yoğun olarak bulunur ve konsantrasyonunun az olduğu hücre içine doğru hareket eder fakat hücre içinde bulunan negatif yük fazlalığı klor iyonunu hücre dışına yönlendirir.  Na+ ve K+ iyonları arasındaki dağılımın korunması Na+-K+ pompası ile gerçekleşir. Na+-K+ pompası hücre dışına Na+ çıkışını hücre içine K+ girişini sağlar ve bu işlemi yaparken ATP harcar.  Sinir hücresine bir uyarı geldiğinde hücrenin istirahat membran potansiyeli değişikliğe uğrar. Depolarizasyon ile bazı voltaja duyarlı Na+ kanalları açılır ve membranın Na+ geçirgenliği artar. K+ ise K+ kanalları ile hücre dışına çıkarılır. https://www.youtube.com/watch?v=dSkxlpNs3tU  Membranın repolarizasyonu iki mekanizma ile sağlanır. Bunlar: 1. Depolarizasyon sırasında Na+ kanallarının yavaşça kapanması ya da inaktivasyonu 2. Voltaja duyarlı K+ kanallarının geç açılması  Nörotransmitterler Nörotransmitterler sinaptik boşluğa salınan ve postsinaptik membran potansiyelinde değişikliğe yol açan moleküllerdir. Nörotransmitterler uyarıcı ya da inhibe edici etkiler oluşturur.  Postsinaptik reseptör aktivasyonu ile gerçekleşen iki tip kimyasal ileti vardır. Transmembran yerleşimli protein yapısındaki reseptöre nörotransmitter bağlandığında reseptörün konformasyonu değişir.  Reseptör, nörotransmitter bağlandığında voltaja duyarlı kanalların açılmasına ya da kapanmasına neden oluyorsa iyonotrofiktir. Uyarıcı sinaptik etki → Na+ ve K+ kanalları açılır İnhibitör sinaptik etki → Cl- kanalları açılır Reseptör, nörotransmitter bağlandığında hücre içi ikincil habercilerin (cAMP, inozitol trifosfat) kaskadını başlatıyorsa metabotrofiktir.  Nörotransmitterler hücre gövdesinde sentezlenir, akson ucuna transfer edilir ve veziküller içinde depolanır. Uyarı ile Ca2+ miktarı artar ve nörotransmitterler veziküllerden sinaptik boşluğa salınır. Asetilkolin Asetilkolin, kolin asetiltransferaz enzimi tarafından (ACh) kolin ve asetil KoA’ dan sentezlenir. Asetilkolin sentezleyen nöronlara kolinerjik nöronlar denir. Uyarı presinaptik nöronun uç bölgesine ulaştığında voltaj kapılı Ca2+ kanalları açılır ve Ca2+ salınımı ile asetilkolin içeren veziküllerin sinaptik aralığa salınması uyarılır ve asetilkolin sinaptik aralığa salınır. Lehninger Principles of Biochemistry. David L. Nelson and Michael M. Cox. Fifth Edition.  Asetilkolin, reseptörüne bağlanır ve hücre içine Na+, hücre dışına K+ akışına ve depolarizasyona neden olur. Sinaptik aralıktaki asetilkolin miktarı repolarizasyonun gerçekleşmesi için asetilkolin esteraz enzimiyle düşürülür. Katekolaminler Epinefrin, norepinefrin ve dopamin katekolamin ailesi üyeleridir. Tirozinden sentezlenirler. α ve β-adrenerjik reseptörlere bağlanırlar. Periferik sinir sisteminde uyarıcı ve inhibitör etkileri, merkezi sinir sisteminde solunum stimülasyonu ve psikomotor aktivasyon etkileri vardır. Katekolamin-O-metiltransferaz (COMT) ve monoamin oksidaz (MAO) enzimleri ile inaktif bileşiklere dönüştürülürler.  Parkinson hastalığında dopaminin az miktarda üretildiği tespit edilmiştir ve L-dopa verilerek tedavi edilir. Lehninger Principles of Biochemistry. David L. Nelson and Michael M. Cox. Fifth Edition. Serotonin (5-HT= 5-hidroksi triptamin) İki aşamalı olarak triptofandan sentezlenir. Merkezi sinir sisteminde, trombositlerde ve enterokromaffin hücrelerde bol miktarda bulunur. Başlıca kardiovasküler sistem, solunum sistemi ve bağırsaklar üzerine etki gösterir. Serotonine yanıt vazokonstriksiyondur. Monoamin oksidaz tarafından 5-hidroksiindol asetik aside (5-HIAA) dönüştürülür ve idrarla atılır. Lehninger Principles of Biochemistry. David L. Nelson and Michael M. Cox. Fifth Edition. Histamin Histidinden dekarboksilasyonla oluşur. Histamin inflamatuvar ve alerjik reaksiyonlarda kuvvetli bir vazodilatördür. Mast hücrelerinde ve bazofillerde sentezlenir. Alerjiye cevap olarak salgılanır.  Beyindeki fonksiyonu tam olarak aydınlatılmamıştır ancak kan basıncı, ağrı eşiği, uyanıklık ve susama ile ilgisi olduğu düşünülmektedir. Lehninger Principles of Biochemistry. David L. Nelson and Michael M. Cox. Fifth Edition. GABA (ɣ-amino butirik asit) İnhibitör nörotransmitter Glutamatın dekarboksilasyonuyla oluşur (Glutamat dekarboksilaz enzimi ile). GABA-A ve GABA-B reseptörleri ile etkisini gösterir. Düşük düzeyde üretilmesi epileptik nöbetlere neden olur.  GABA’nın transaminasyonu ile süksinit semialdehit oluşur sonra bu molekül süksinata dönüşür ve sitrik asit döngüsüne katılır. Bu döngüye GABA shunt’ı denir. Lehninger Principles of Biochemistry. David L. Nelson and Michael M. Cox. Fifth Edition.  Glutamat, Aspartat, Glisin, Taurin diğer nörotransmitterlere örnek olarak verilebilir. Kaynaklar Lehninger Principles of Biochemistry. David L. Nelson and Michael M. Cox. Fifth Edition. Tıbbi Biyokimya Sorularla Konu Anlatımlı, Dildar Konukoğlu (İstanbul, Nobel Tıp Kitapevleri), 2017. Harper’s Illustrated Biochemistry. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes and V.W. Rodwell. Twenty- Ninth Edition. Çev., Gül Güner Akdoğan, Biltan Ersöz, Nevbahar Turgan (İstanbul, Nobel Tıp Kitapevleri) 2015. Figen Gürdol, Evin Ademoğlu. Biyokimya, 2. baskı. https://www.msxlabs.org/forum/tip-bilimleri/265224-kas-sistemi-nedir-kas-sisteminin-yapisi-ve- gorevleri.html https://www.youtube.com/watch?v=7O_ZHyPeIIA http://www.biyolojidefteri.com/index.php/insanda-sinir-hucresi https://www.youtube.com/watch?v=dSkxlpNs3tU