Introducción Antiinfecciosos 9.pdf

BLOQUE X. FARMACOLOGÍA DE LOS PROCESOS INFECCIOSOS TEMA 34. GENERALIDADES DE LOS FÁRMACOS ANTIINFECCIOSOS 1. INT RODUCCIÓN Los fármacos antiinfecciosos están formados por distintos grupos de fármacos, que tienen especificidad en cuanto a su utilización: - Antibacteria...

BLOQUE X. FARMACOLOGÍA DE LOS PROCESOS INFECCIOSOS TEMA 34. GENERALIDADES DE LOS FÁRMACOS ANTIINFECCIOSOS 1. INT RODUCCIÓN Los fármacos antiinfecciosos están formados por distintos grupos de fármacos, que tienen especificidad en cuanto a su utilización: - Antibacterianos: dirigidos a las infecciones provocadas por bacterias. - Antimicóticos: hongos. - Antituberculosos: antibacterianos específicos sobre la tuberculosis. - Antiparasitarios: tratamiento de distintas parasitaciones que alteran el estado de salud. - Antivirales Aunque las generalidades que se van a explicar están enfocadas sobre todo a los antibacterianos, se pueden extrapolar a todo el grupo de fármacos antiinfecciosos. Complejidad del grupo: tenemos una fuente patógena, un organismo vivo, y entran 3 variables (el patógeno, el hospedador y el fármaco). Por tanto, vamos a encontrarnos con distintos aspectos a estudiar de cada uno de los vértices del Triángulo de Davis. Cada uno de los elementos del triángulo (microbio, paciente y antibiótico) así como las propiedades y factores que actúan sobre unos y otros conforman todas las diversidades de los agentes antiinfecciosos. Ej. Relación entre paciente y microorganismo: infección que ocasiona el microorganismo en el hospedados, y la inmunidad que puede desarrollar el hospedador frente a un patógeno. 2. ORIGEN Nos podemos encontrar con 3 tipos de origen: - Natural: estructuras naturales en suelos, tierras, aguas… como el Penicillium (penicilina, antibiótico que origina el grupo de los betalactámicos), con la capacidad de inhibir o detener el crecimiento, o de matar, a los microorganismos. - Semisintético: estructuras de origen natural que sufren modificaciones, cambios en sus radicales, para hacerlos más afines a las propiedades microbiológicas o farmacológicas, mejorar la estructura. Por ejemplo, cambios estructurales que provocan menos reacciones adversas, o cambios que van a dar una mejor distribución. - Síntesis química (quimioterápicos): estructuras análogas a estructuras naturales que se sabe actúan y tienen eficacia al unirse a las dianas farmacológicas. Se diseñan estructuras similares a las naturales que puedan tener el mismo efecto. Otros aspectos que debemos tener en cuenta son los que hacen referencia a: - Dosis apropiadas: por qué utilizamos los antibióticos con distintas dosificaciones, qué marca la dosis - Duraciones del tratamiento - Vía de administración ideal: las más utilizadas son la vía oral y la parenteral (IV e IM, aunque con esta última pueden aparecer molestias en el paciente al tratarse de fármacos con un peso molecular muy altos y que se ionizan bastante, y la distribución se ve afectada). Otras según la localización: vía sistémica, vía tópica (hay ocasiones en que con una vía local se consiguen mejores resultados más rápidamente  ojo: administración con vía externa hay mejora en la efectividad). - Localización de la infección: lo mismo que en el punto anterior. - Aspectos del paciente: distintos tipos de pacientes y estados de salud que debemos tener en cuenta (p.ej. problema renal  no se podrá pautar un antiinfeccioso que se elimina vía renal). 2. PROPIEDADES (antibacterianos) Dos tipos de propiedades a considerar para que el agente antiinfeccioso sea el ideal: aspectos antimicrobianos (tener en cuenta para que el fármaco sea efectivo como antimicrobiano) y aspectos farmacológicos (para que sea un buen fármaco). PROPIEDADES ANT IMICROBIANAS - Selectividad para objetivos microbianos: es decir, el fármaco se dirige y une a las distintas dianas farmacológicas, y la selectividad es necesario porque se debe diseñar para unas dianas en el microorganismo y unas dianas en el hospedador, y por ello se habla de selectividad antimicrobiana. Cuanto más selectivo para microorganismo es, menos dañino es para el hospedador. P.ej. estructuras comunes a nivel celular de células procariotas y eucariotas  si hay dianas que se comparten entre estas células va a ser poco selectivo para estructuras microbianas, pues va a haber reacciones importantes sobre el organismo del hospedador, mientras que si es selectivo únicamente para estructuras de la célula microbiana habrá menos problemas a nivel del hospedador. - Amplio espectro de acción: sirve para distintos tipos de microorganismos. Hay ocasiones en las que no conocemos/identificamos el patógeno causante de la infección, por lo que se va a administrar este tipo de fármaco al cubrirse de esta forma distintas posibilidades. Cuando haya un microorganismo identificado se empleará un antiinfeccioso de acción reducida (menos probabilidades de que se produzcan sobreinfecciones). No hay uno mejor que el otro, simplemente hay que ver cuál es el espectro de acción de cada fármaco y utilizar el que mejor se adapte a las condiciones y situación de cada paciente e infección. - Actividad antibacteriana: modo de trabajar del antiinfeccioso. 2 tipos de respuesta sobre el patógeno:  Bacteriostático: inhibe le crecimiento y multiplicación, y cuando se retire el fármaco el sistema inmune se encargará de eliminar el patógeno (actuarían las células T y lo destruyen).  Bactericida: mata al patógeno, destrucción de la célula bacteriana. Ambos son igual de efectivos: en cuanto a la efectividad final da igual el modo que siga (bactericida o bacteriostático); los bacteriostáticos aumentan la capacidad de nuestro organismo de eliminación del microorganismo, mientras que los bactericidas lo eliminan directamente. Por tanto, la efectividad es muy similar entre unos y otros si son utilizados a las dosis adecuadas. PROPIEDADES FARMACOL ÓGICAS - No toxico para el hospedador: se puede diseñar un fármaco que sea muy efectivo desde el punto de vista microbiano pero que luego produzca mucha toxicidad en el organismo que lo haga inadecuado para su uso. Muchas estructuras se han obtenido que tenían una actividad antimicrobiana muy alta pero que, por las altas dosis que debían administrarse, has resultado ser muy tóxicos e inadecuados, ya que la concentración que producía la inhibición del crecimiento o la muerte del patógeno eran por encima de la concentración mínima tóxica, por lo que dichas estructuras deben ser descartados. - Semivida plasmática larga: administraciones de dosis más espaciadas pueden ser beneficiosas. Se verá una mejora en la calidad de vida del paciente durante el TTO, garantiza una comodidad de uso, una adhesión al tratamiento, etc. En ese sentido, las semividas plasmáticas largas mejoran el tratamiento. - Buena distribución tisular (incluido LCR, tejido óseo, etc.): la administración adecuada se refiere a que en el lugar de acción donde esté localizada la infección nos vamos a encontrar unas concentraciones altas y adecuadas del fármaco. Cuando decimos que un antibiótico lo encontramos en líquido cefalorraquídeo va implícito que tiene buena distribución. Normalmente estas estructuras van a ser hidrosolubles (la mayoría), se van a ionizar fácilmente y sus pesos moleculares van a ser altos. De esta manera se presupone que hay algunas estructuras con difícil acceso, no podrán atravesar, por ejemplo, la BHE y necesitarán de una administración por vía tecal. El fármaco antiinfeccioso ideal debería tener una buena distribución tisular. - Escasa unión a proteínas plasmáticas: para tener más fármaco libre la UPP en el fármaco ideal debería ser baja. Cada individuo que conforma los grupos tiene unas características distintas, unos tienen un 20% UPP, otros tendrán una UPP del 80-90%. Lo normal es que se tenga una unión de 60-70%. Pero  no hay características de grupo, sino que va por los individuos que lo conforman (por lo que se condiciona la dosis a administrar). - Formas de administración oral y parenteral: son las más usadas, pero no las únicas; dependiendo de la localización de la infección podemos utilizar vía tópica, ocular, nasal, intratecal, etc. - Ninguna interferencia con otros fármacos: lo ideal es que no haya interacciones con otros fármacos, pero en el caso de los antiinfecciosos se trata de un grupo farmacológico que interacciona con muchos fármacos. - Espectro de acción variable 3. DIANAS F ARMACOLÓGICAS Vamos a ver dónde se sitúan las distintas dianas farmacológicas de estos fármacos antiinfecciosos y para qué nos va a servir. Estas dianas se utilizan para ver los mecanismos de acción y para agrupar a los distintos grupos terapéuticos por el mecanismo de acción por la diana. Conociendo la diana farmacológica y cuál es el mecanismo de acción se puede conocer mucha información de los distintos fármacos. Encontramos fármacos que actúan sobre la pared celular, la síntesis proteica, membranas (externa y citoplasmática), rutas metabólicas y ácidos nucleicos (AND, ARN). - Antiinfecciosos que actúan sobre la pared celular: la pared celular es una estructura propia de la célula bacteriana, con lo cual habrá especificidad. Estos fármacos tienen su diana en la síntesis de la pared, en el peptidoglucano que conforma la estructura de la pared celular, y dependiendo del tipo de subgrupo encontramos que actúa a unos niveles u otros de síntesis, ya sea en la síntesis de peptidoglucano o en la migración del peptidoglucano para conformar la pared, es decir, en las distintas fases de crecimiento de la pared celular. El efecto sobre la célula bacteriana, por una pared anormal, es la lisis bacteriana, puesto que la pared que está mal conformada y no puede aguantar las diferencias de presión entre el medio externo y el medio interno, provocando el estallido de la célula bacteriana. De esta forma, el efecto es bactericida. Sobre la célula diana del hospedador las reacciones serían menores en cuanto a reacciones por la acción del antiinfeccioso sobre la célula del hospedador. - Antiinfecciosos que actúan sobre la síntesis proteica: la diana se encuentra en el ribosoma. Pueden actuar en el inicio de la síntesis proteica, durante la síntesis o en otros estadios de la misma. El microorganismo utiliza esas proteínas para conformar sus estructuras. El efecto que producen los antibióticos es, en general, bacteriostático, pero debemos diferenciar si lo que se produce es una  inhibición en el inicio de la síntesis que puede provocar una merma en cuanto a la disponibilidad de las estructuras proteicas, teniendo como resultado un efecto bactericida, y también está condicionado por la concentración y dosis del fármaco. Hay algunos antiinfecciosos que actúan sobre la síntesis proteica y que a unas dosis actúa como bacteriostático y a otras como bactericida. - Antiinfecciosos que actúan sobre las membranas: podemos tener dos dianas distintas  Externa: hay antibióticos que se unen a estas membranas alterándolas y deteriorándolas, por lo que habría una rotura de membrana y un efecto de tipo bactericida.  Citoplasmática - Antiinfecciosos que actúan sobre las rutas metabólicas: el fármaco actúa sobre las enzimas que intervienen la ruta metabólica inhibiéndola, la alteran porque al alterar la enzima la ruta no se produce. Los microorganismo utilizan rutas metabólicas alternativas, por lo que hay que buscar, normalmente, dos antibióticos que inhiban a un nivel de la ruta concreta para que no haya alternancia a otra posible ruta. - Antiinfecciosos que actúan sobre los ácidos nucleicos: inhiben la síntesis de ADN o ARN. Actúa sobre las enzimas y las cadenas, por lo que habría una obstaculización en cuanto a la formación y al mecanismo de replicación de los ácidos nucleicos. Ej: quinolonas. - Antiinfecciosos que tienen alguna especificidad, como los antimicóticos, pues actúan sobre le ácido micótico que está formando parte de la membrana en cuanto a los hongos. 4. PAUT AS DE T RAT AMIENT O Para realizar pautas de TTO debemos conocer la respuesta del microorganismo a nuestro fármaco. Esto lo conseguimos saber con los estudios de sensibilidad. Nos ayudan a identificar si nuestro fármaco antiinfeccioso es efectivo sobre el microorganismo, es decir, si el microorganismo va a ser sensible ante la acción del fármaco, y también para conocer a qué concentraciones va a ser sensible. Se realizan por técnicas de dilución o de difusión. Las técnicas de dilución proporcionan datos cuantitativos (CMI). La realización de un antibiograma se basa en el patrón de resistencia de cada bacteria. Concentración mínima bactericida: menor cc capaz de destruir o matas 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo tras 18-24 horas de incubación. Concentración mínima inhibitoria: la menor cc que inhibe completamente el crecimiento de 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo tras 18-24 horas de incubación. Se observan los resultados midiendo el diámetro de los halos de inhibición de cada uno de los antibióticos sobre la superficie de la cepa correspondiente. La medida de Halo corresponderá a una bacteria sensible, intermedia o resistente. Rango terapéutico: en el caso de los antibióticos lo más significativo es que la concentración mínima eficaz de este rango terapéutico se va a corresponder con la concentración mínima inhibitoria o con la concentración mínima bactericida. 5. EFECTO FARMACOLÓG ICO En el gráfico podemos observar cómo se comporta el crecimiento bacteriano si hay o no hay presente un antibiótico, y cómo sería dicho comportamiento dependiendo de las características del fármaco (efecto antibacteriano bactericida o bacteriostático). Comportamientos: - Presenta una curva de tipo exponencial, si no hay control con ATB hay un crecimiento de las bacterias. - Cuando hay presencia de un bacteriostático se inhibe el crecimiento pero no reduce el nº de bacterias. - Cuando hay presencia de un bactericida se reduce el nº de bacterias viables. Relación entre CMB/CMI: nos permite deducir si el ATB va a tener un efecto bactericida o bacteriostático - CMB/CMI = 1  BACTERICIDA - CMB/CMI > 4  BACTERIOSTÁTICO Ejemplo: determinar el efecto farmacológico que podemos esperar de un ATB que presenta una CMB de 23 g/ml y una CMI de 5.7 g/ml frente a una cepa de S. pneumoniae. 23 g/ml / 5.7 g/ml = 4.03  4.03 > 4; se trata de un ATB bacteriostático, por lo tanto predomina el comportamiento de tipo inhibitorio en cuanto al crecimiento. 6. ASOCIACIÓN DE ANT IBIÓTICOS Los ABT se van a asociar para conseguir un mayor efecto para potenciar los efectos y mejorar el TTO, pero si no se puede conseguir esto la asociación no deberá llevarse a cabo, pues puede acarrear consecuencias y problemas. Hay que tener en cuenta si los efectos que produce esta asociación son de antagonismo, indiferencia, sinergismo y adicción. Las funciones/objetivos de la asociación de antibióticos son: - Impedir resistencias: si ampliamos el número de antibióticos a utilizar estaremos potenciando el efecto farmacológico e impidiendo a su vez la aparición de resistencia al TTO que aparece más fácilmente en monoterapia, y esto ocurre con los antituberculosos (3/4 antibióticos utilizados conjuntamente), por ejemplo. - Terapia inicial (inmunodeprimidos): adecuada la utilización de 2 o más antibióticos para tener cubiertas más posibles infecciones por otros patógenos infecciosos. - Infecciones mixtas: distintas etiologías de microorganismos que pueden estar causando la infección. - Reducción toxicidad en el organismo del hospedador: las asociaciones permiten reducir dosis de aquellos ATB que puedan producir mayor toxicidad. - Producción de sinergias: siempre se busca que el efecto buscado en cuanto a la asociación sea un efecto sinérgico, que potencie los resultados. Si dicha asociación es indiferente o nos va a dar un antagonismo, no sería adecuada la asociación de estos fármacos. 7. EST UDIOS DE MODELOS FARMACOLÓGICOS PARA VALORAR L A EFICACI A Estos modelos tratan de definir la forma de administración más eficaz, así como la eficacia clínica de cada fármaco. Para ello se van a utilizar parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. Podemos distinguir 3 tipos de modelos: 1. Cmáx > CMI: trabaja atendiendo a la obtención de concentraciones máximas por encima de la CMI; es decir, de la forma de dosificación, dosis pautadas muy altas que van dirigidas a conseguir un punto de concentración máxima superior a la CMI. No se va a tratar de mantener la Cmáx en el tiempo. Los fármacos que se ha visto que tienen más eficacia y que obtenemos mejores resultados cuando los utilizamos atendiendo a este modelo (pautando dosis altas) son los aminoglucósidos y los fluoroquinolonas (no todas). Los aminoglucósidos tienen dos formas de administración, forma tradicional con unas pautas con  un tiempo determinado (6-7-8 días) que conlleva a que se presentes reacciones adversas importantes, y otra que es la que corresponde a este modelo mediante dosis altas para Cmáx altas. 2. AUC > CMI: se aplican dosis del antibiótico para conseguir unos niveles de fármaco en sangre muy altos dentro del intervalo terapéutico pero sin llegar a concentraciones máximas. Estos niveles altos se deben mantener durante un tiempo para llegar a obtener un área bajo la curva muy alta, siempre por encima de la CMI. De esta forma se deben pautar dosis altas, no para llegar a Cmáx pero si para tener dentro del intervalo terapéutico una concentración alta de fármaco y mantenerlas durante un tiempo prolongado. Los fármacos ATB que más se ajustan a este modelo son las tetraciclinas, los glucopéptidos, la daptomicina y las fluoroquinolonas. 3. T exposición: betalactámicos, macrólidos y linezolid. Ej 1. Comparación de 2 ATB o de un solo ATB a concentraciones distintas. - Curva roja: este ATB pautado, atendiendo al modelo de tiempo, tiene un T>CMI>40%, es decir, que cuando medimos del intervalo de dosis el tiempo que pasa entre una dosis y otra (8 horas), si el tiempo que pasa por encima de la CMI es mayor del 40%, el fin serían las 8 horas y el 40% su correspondiente. Cuando esté por encima de ese valor va a tener eficacia y si está por debajo no. - Curva amarilla: dosis distinta a la curva roja. Nos informa de que con esa dosis no se va a conseguir una eficacia adecuada, pues no está por encima del 40%. Si miramos el punto por el que va a empezar a estar por encima de la CMI y el punto en el que baja, medimos esos valores con respecto al intervalo de dosis (8 horas) y vemos que el intervalo de dosis, el tiempo que ha conseguido mantener las dosis por encima de la CMI es de un 28%, luego con ese valor la dosificación utilizada no sería adecuada para ser eficaz. Ej 2. Diferencia entre las dosis que se pueden conseguir de determinado fármaco, en este caso conseguimos la Cmáx con 2.5 g/ml, mientras que el CMI de este S. pneumoniae está en 64 g/ml. En este caso no sigue ni el modelo del T exposición ni el de Cmáx (ya que 2.5 < 64). Esto quiere decir que este ATB, por los valores que se deben utilizar por debajo de los tóxicos, no llega a ser eficaz. 8. EFECTO POST -ANT IBIÓTICO Se trata de la persistencia de la acción farmacológica una vez que la concentración del antibiótico se encuentra por debajo de la CMI. Al hacer las valoraciones en sangre para ver la cantidad de fármaco que hay se consigue este gráfico. Lo que aparece en sangre en cuanto a las concentraciones del fármaco con respecto al tiempo es lo que está ocurriendo en la diana farmacológica, la cantidad de fármaco que tendríamos alrededor de la diana. Lo que nos quiere decir es que, cuando se produce con una ATB efecto post-antibiótico, estamos viendo a nivel sanguíneo que el ATB ya está por debajo de la CMI, con lo cual ya no tendríamos efecto farmacológico, y sin embargo en la diana si se está produciendo efecto. Por eso se define como la persistencia de la acción farmacológica. 9. NIVELES PLASMÁT ICOS Comportamiento de los niveles plasmáticos con o sin dosis de carga. Cuando utilizamos un ATB sin dosis de carga (gráfico rojo) vemos que con las distintas dosificaciones va a costar más tiempo llegar al intervalo terapéutico. Si utilizamos una dosis de carga mayor, observamos que cuesta menor tiempo llegar al rango terapéutico. Es por esto que en antibioticoterapia se utilizan muchas veces dosis iniciales de carga mayores para que en menos tiempo estemos dentro del rango terapéutico. 10. RESIST ENCIAS Mecanismo mediante el cual las bacterias pueden disminuir o bloquear la acción de agentes antiinfecciosos/antimicrobianos. Los tipos de resistencia que podemos encontrar en las bacterias son: - Resistencia natural: propiedad especifica de las bacterias, y su aparición es anterior al uso de antibióticos. Todas las bacterias de la misma especie van a ser resistentes a una de las familias de los antibióticos. - Resistencia adquirida: hoy día constituye un problema muy importante en la clínica. Se detecta mediante las pruebas de sensibilidad, y se pone de manifiesto en los fracasos terapéuticos que se producen ante el uso de unos u otros antibióticos. La aparición de resistencia adquirida puede aparecer por dos vías  Mutación cromosómica: cambios en la secuencia de bases cromosómicas. La transmisión se produce de forma vertical, es decir, de generación en generación.  Resistencia extracromosómica por adquisición de genes de resistencia: transmisión de material genético extracromosómico procedente de otras bacterias, y se realiza horizontalmente a través de los elementos genéticos móviles  Plásmidos: fragmentos de ADN bacteriano  Transposones: secuencias de ADN  Integrones MECANISMOS Las bacterias se van a hacer resistentes a los ATB desarrollando una serie de mecanismos de resistencia que van a impedir que el ATB ejerza su mecanismo de acción y su acción farmacológica. Los mecanismos de resistencia más relevantes son 4: - Inactivación enzimática del agente antibacteriano: la bacteria va a producir una serie de enzimas que inactivan al ATB, la enzima de resistencia se une al ATB inhibiendo su efecto. Las betalactamasas son las enzimas de resistencia más importantes. Muchas bacterias son capaces de producir estas enzimas de tipo betalactamasas; en los microorganismos de tipo Gram positivo el origen suele ser plasmídico y extracelular, mientras que en las Gram negativas el origen es por plásmidos o por transposones, de tipo constitutivo y periplásmicas. Hay otro tipo de enzimas que van a modificar y alterar otro tipo de ATB, como enzimas que modifican los aminoglucósidos, o enzimas que producen resistencia frente a tetraciclinas o macrólidos. - Alteraciones en la diana sobre la que actúa el fármaco: las bacterias producen mutaciones en las porinas de la pared, por ejemplo, impidiendo de esta forma la entrada de determinados antibióticos. Los betalactámicos se van a ver alterados por modificaciones en estas porinas. También pueden modificar el sistema de trasporte a través de las porinas, como es el caso de los aminoglucósidos. En otros casos pueden provocar la salida del antibiótico por un mecanismo de expulsión activa (a través de las porinas), aunque esto constituye otro mecanismo por sí mismo. - Alteraciones en la permeabilidad de la membrana: impiden la penetración del fármaco. Si este no puede atravesar la membrana no podrá llegar al interior celular y no conseguiría llegar a la diana farmacológica. - Bombas de expulsión: este sistema de expulsión activa del antimicrobiano es utilizado normalmente por las bacterias para la expulsión de sustancias de tipo residual o tóxico, y este mismo mecanismo lo utilizan para eliminar agentes antimicrobianos. Si el antiinfeccioso no está en el interior de la célula, en su diana farmacológica, en concentraciones adecuadas, no podrá ejercer su acción. 11. REACCIONES ADVERSAS La OMS define reacción adversa a un medicamento (RAM) como cualquier respuesta de tipo nocivo no intencionada a dosis utilizadas en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o bien el TTO de enfermedades, así como para modificar funciones fisiológicas. La mayoría de los RAM a ATB son previsibles y están relacionadas con los efectos farmacológicos, pero se pueden observar otras no previsibles que no están relacionadas con la dosis o con el efecto (reacciones de hipersensibilidad). Reacciones adversas previsibles, relacionadas con efectos farmacológicos: - Sobreinfección: los ATB actúan sobre los saprófitos, por ejemplo, sobre todo aquellos con amplio espectro, tanto por administración oral como por otras vías, y fármaco ATB que tienen una eliminación por el tracto digestivo, en una estructura totalmente activa. Por ello son fármacos que pueden provocar reacciones adversas de sobreinfección a nivel intestinal, bronquial, bucal y vaginal. Esto conlleva que la eliminación de los saprofitos desencadene la aparición de otro tipo de microorganismos. - Leve: deficiencias en la síntesis vitamínica (K, B). - Grave: sobreinfecciones por Staphylococcus spp, Cándida albicans, Clostridium difficile. Reacciones adversas relacionadas con antibióticos potentes a dosis altas: reacción adversa muy característica de Penicilina G en algunos TTO de infecciones, como la Sífilis (Treponema pallidum). Este antibiótico a dosis altas provoca un efecto de lisis sobre el Treponema pallidum. La muerte de este produce una liberación de endotoxinas, y con esta se produce una reacción, la Reacción de Jarisch-Herxheimer, que cursa con fiebre, mialgia, artralgia, náuseas, etc. esta no sería una reacción adversa propia del fármaco, ya que no es debida a sus características y componentes, sino que se produce por una acción sobre el microorganismo que causa la infección. Otras reacciones adversas: unas de las más importantes, y se originan sobre estructuras de nuestro organismo - Aparato digestivo: síndrome de intolerancia gástrica, reacción no grave pero muy incómoda, que hace que haya que cambiar el ATB. - Hígado: toxicidad. - Riñón: tubulopatías y litiasis renal (reacción adversa típica de las sulfamidas  exceso a nivel renal ocasiona recristalización). - Sangre: anemia hemolítica y anemia aplásica. - Sistema nervioso: nivel periférico y nivel central. Los aminoglucósidos, por ejemplo, centran sus reacciones adversas a nivel del sistema nervioso. Teratogenicidad: como todos los fármacos, los ATB no están libres de producir teratogeneidad en el feto. Los antibióticos que más pueden tener este efecto adverso son aquellos cuyo mecanismo de acción está localizado a nivel de la síntesis proteica o aquello que actúan sobre ADN Y ARN. - El defecto congénito debe caracterizarse por completo como producido por la droga. - El agente debe cruzar la placenta, y hacerlo de manera suficiente para influir de manera directa en el desarrollo fetal. No todos lo pueden hacer, peri sí la mayoría. - La exposición a la droga debe ocurrir en un periodo importante del desarrollo  periodo de organogénesis. - ¿Qué antibiótico representa menor riesgo? Aquellos que llevan más tiempo utilizándose dentro del arsenal terapéutico, los que son más antiguos tienen menor riesgo de producir este efecto, están más estudiados y tenemos más datos, y aquellos que no actúan sobre la síntesis proteica y sobre ADN. ALERGIA A LOS ANT IBI ÓTICOS La reacción de hipersensibilidad no es una reacción adversa previsible, no está relacionada ni con la dosis ni con el efecto farmacológico. Asemeja clínica de alergia y de reacción alérgica, y está demostrado que se producen por una respuesta de tipo inmunológica. El grupo de los ATB es uno de los grupos farmacológicos que más reacciones alérgicas produce. Más de un 50% de las alergias están producidas por ATB, y el 47% de las reacciones alérgicas son producidas por otro tipo de fármacos no antibióticos. De los ATB, el grupo que más produce reacciones alérgicas son los betalactámicos. Las reacciones de hipersensibilidad a ATB son muy heterogéneas. Desde un punto de vista clínico, se clasifican en: - Reacciones inmediatas: aparecen inmediatamente tras la administración del fármaco (en menos de 1 hora). Se produce una liberación muy rápida de histamina y otros mediadores inflamatorios. Estas reacciones están mediadas por anticuerpos, como IgE. Se produce anafilaxia, hipotensión, edema laríngeo, urticaria, angioedema, sibilancias, conjuntivitis, broncoespasmos, clínicas de tipo gastrointestinal, etc. - Reacciones no inmediatas: aparecen a partir de las 72 horas posteriores a la administración. Están mediadas por células, no por anticuerpos. Se produce enfermedad del suero, rash, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, manifestaciones órgano-específicas (nefritis, anemia, neutropenia, trombocitopenia), etc.