Introduction à l'hématologie - Cours 24 septembre 2024 - PDF

« Introduction à l’hématologie » Cours à l’intention des étudiants en pharmacie PHA-2075 24 septembre 2024 Éric Lévesque, MD, PhD, FRCPC Hématologue-Oncologue Professeur titulaire, chef de divis...

« Introduction à l’hématologie » Cours à l’intention des étudiants en pharmacie PHA-2075 24 septembre 2024 Éric Lévesque, MD, PhD, FRCPC Hématologue-Oncologue Professeur titulaire, chef de division en oncologie médicale Clinicien-chercheur Université Laval Diapositives provenant du Dr Robert Delage, MD, MSc Professeur titulaire, CHU de Québec-Université Laval  Déclarations de conflits d’intérêts: Investigateur principal: Étude Keynote-921, MSD Études MK5684-003 et 01A, MSD Présentation post-ASCO-GU 2023, support financier de Bayer Présentation post-ASCO-GU 2024, support financier de Astra Zeneca Rôle de consultants: Novartis Conformément à la Procédure de déclaration de conflits d’intérêts de la Faculté de pharmacie (13 novembre 2023). Toutes personnes impliquées dans la prestation d’un cours ou d’une conférence à la Faculté de pharmacies (professeurs, chargés de cours, chargés d’enseignement et conférenciers ou étudiants entre autres) doivent indiquer clairement tous conflits d’intérêts actuels ou au cours des deux dernières années au début de leur présentation. Dans le contexte, d’une présentation, le public cible doit connaître à l’avance les affiliations ou les intérêts financiers qui pourraient influencer le contenu. Doivent être déclarés les subventions de recherche ou les rémunérations obtenues d’une société commerciale, avoir agi en tant que consultant ou avoir accepter une invitation pour une société pharmaceutique ou une entreprise.  L’hématologie Spécialité médicale dédiée à l’étude du sang et de ses pathologies. Maladies sanguines congénitales et acquises Cancers hématologiques (leucémies, lymphomes, etc.) Maladies immunitaires Troubles de la coagulation sanguine Spécialité à la fois clinique et de laboratoire  Le sang Le sang est un tissu vivant qui distribue aux cellules du corps humain tout ce dont elles ont besoin pour y maintenir la vie : Oxygène, Nutriments, électrolytes, Régulateurs chimiques, Hormones, Vitamines et substances nécessaires à la protection contre les maladies. Il débarrasse aussi le corps de ses différents déchets. En moyenne, le corps humain contient de cinq à six litres de sang Le sang Leucocyte Globule rouge Plaquette Courtoisie de Dr PF Leblond  Frottis sanguin normal Neutrophile Normal : PROPORTIONS: Gl. rouges: 1,000 Plaquettes: 50 Frottis : R Delage Gl. blancs: 1 Moëlle osseuse Usine de production du sang Moelle osseuse normale ; hétérogène (bcp de différentes cellules) Globules rouges Globules blancs Plaquettes Moëlle des os plats eg: bassin, sternum C’est l’endroit où on fait des biopsies de moelle échantillons riche ; reflet de notre capacité de produire des cellules sanguines peu importe l’âge de l’individu Cellule souche hématopoïétique Précurseur de toutes les cellules sanguines Petit nombre dans la moelle Présentent 2 caractéristiques importantes : Autoréplication permet moelle de se régénérer Différenciation en cell plus mature  L'hématopoïèse C.S. BFU-E CFU-E Érythropoïèse Myélo CFU- Éo Lympho Mono Neutro Méga Myélopoïèse et Thrombopoïèse précurseurs des plaquettes Lymphopoïèse Courtoisie de Dr PF Leblond Embryologie moelle foie et rate La moelle osseuse chez l’adulte endroits où les globules sont fabriquées chez l’adulte  Microscopie électronique cordons très poreux, peuvent se retrouver au niveau de la circ sinus sanguine (mature ou immature) Courtoisie de Dr PF Leblond  Les cellules hématopoïétiques nécessite biopsie de moelle pour voir ces cellules là très peu : moins de 1% Les cellules hématopoïétiques Moelle osseuse Sang Tissus Cellules Progéniteurs Précurseurs Cellules souches sanguines Auto- renouvellement Prolifération ne peuvent plus proliférer biopsies surtout à ce temps Maturation-différenciation Cytométrie Culture Myélogramme Histologie Frottis sanguin CD34+ CFU- Le sang Fonctions essentielles Organe hétérogène à fonctions multiples Éléments solides (figurés) Globules rouges: transporteurs d’oxygène Globules blancs: protection des infections Plaquettes: coagulation du sang Plasma Coagulation du sang Cytokines sys immun, inflammation… Protection des infections (immunité humorale: anticorps) Transports des nutriments Produits de l’hématopoïèse dans une journée : grandes quantités Érythrocytes 236 x 109/jr Neutrophiles 36,5 x 109/jr Plaquettes 200 x 109/jr TOTAL = 472 x 109 cellules par jour Depuis le début du cours: 3 x 109 cellules! Érythropoïèse cellules progénitrices d’érythroblastes cellules précurseures BFU-E Épo CFU-E ce qu’on voit dans la moelle Pro-érythroblaste Érythrocytes matures Érythroblastes aucune cap de division cell Durée de vie 120 jours puis détruit et recyclé pour produire autres La déformabilité érythrocytaire pipette peut passer à travers de petite structure caractéristique fondamentales, certaines pathologies affectent cette caractéristique : gros problèmes, crises vaso occlusive… Courtoisie de Dr PF Leblond  La membrane érythrocytaire Groupes membrane bicouche lipidique standard : permet de changer conformation pendant 120 jours et sanguins reprendre structure  La molécule d’hémoglobine α1 β1 2 chaînes alpha 2 chaîne beta avec molécule de fer si anomalie : peut avoir problème au niveau des globules rouges, du transport et possibilité d’anémie hème β2 α2 Une molécule flexible à certaine saturation : peut changer de conformation quand ne contient pas d’oxygène - différente conformation et s’appelle désoxyhémoglobine CO2 L’hémoglobine et l’oxygène dynamique: change dans temps stress ; besoin de relarger plus d’oxygène en périphérie : besoin pression d’oxygène plus élevée pour avoir même saturation. hémoglobine va relarger plus oxygène en périphérie % saturation (SaO2) pH = 7.4 et DPG normal Pression d’oxygène (PaO2) L’hémoglobine et l’oxygène % saturation (SaO2) pH = 7.0 ou DPG ↑ Pression d’oxygène (PaO2)  L’hémoglobine et l’oxygène % saturation (SaO2) pH = 7.8 ou DPG ↓ 24 /41 Pression d’oxygène (PaO2) La granulopoïèse neutrophile bcp en circulation durée de vie de 12h faut en fabriquer énormément (pas vrm de transfusion vu durée de vie si courte) Volume sanguin total = 71 ml/kg Chez un homme de 70 kg = 5L Nombre normal moyen de neutrophiles circulants = 3,65 x 109/L 5 x 3,65 x 109 = Survie moyenne des neutrophiles 0,5 jr circulants = 12 hres (renouvellement de 2 fois par jour) Produit quotidien normal = 36,5 x 109/jr Granulopoïèse on le donne souvent lorsqu’il y a des grands risque de neutropénies fébriles G-CSF = granulocytes stimulating factor augmenter cellules progénétrices G-CSF CFU- GM-CSF CFU-G GM CFU-M on n’utilise pas M-CSF pour stimuler croissance monocyte et neutrophile mesurés dans sang Monocyte Pro-monocyte ceci mesurés dans la moelle Monoblaste M-CSF G-CSFgranulocytes : on voit les petites granules à la surface Polynucléaire Myéloblaste Promyélocyte Myélocyte Métamyélocyte Neutrophile Pro-granulocytes  Compartiment de réserve Chimio myéloablative Réserves médullaires période d’aplasie d’environ 2 semaines raison que cycles de chimio sont en général sont aux 3 semaines 27 /41 Jours  Fonctions des granulo-monocytes Neutrophile Éosinophile Basophile Monocyte capacité de se déformer et traverser membrane pour se retrouver dans un tissu Diapédèse Diapédèse Diapédèse Diapédèse Phagocytose Libération Libération Phagocytose de leucotriènes d’histamine Macrophages peut devenir macrophage Bactéricidie Réactions Réactions Cellules détruire les petites bactéries allergiques allergiques dendritiques et présentatrices Destruction d’antigène des parasites peut présenter antigène pour stimuler réaction immunitaire Système monocyte-macrophage peut agir localement ou se retrouver dans différents organes Thrombopoïèse plaquettes indispensables à la première étape de la coagulation du sang on en produit BEAUCOUP Volume sanguin total = 71 ml/kg Chez un homme de 70 kg = 5L Nombre normal moyen de plaquettes circulantes = 280 x 109/L 5 x 280 x 109 = Survie moyenne des plaquettes 7 jrs circulants = 7 jours 5onà peut 7 jours transfuser on maintient à valeurs supérieures à 10 car sinon peut avoir de saignemnets spontanés mortels Produit quotidien normal = 200 x 109/jr Thrombopoïèse CFU-Meg produit pour stimuler production des plaquettes 2N 4N 8N Mégacaroyblaste 16N 32N Plaquettes 64N se scinde en porceaux pour produire 64 plaquettes Mégacaryocytes  Fonction des plaquettes 1. ADHÉSION plus qté de plaquettes est base : plus à risque de saignements 2e phase de coagulation 2. AGGRÉGATION Lymphopoïèse cellules immunes qu’ont une capacité de division interleukines stimulent production produit cell NK, T et B Lymphocytes T maturent a/n du thymus CS lymphoïde NK Sang IL-7,2 T Thy mus T B T B Lymphoblastes médullaires Lymphocytes Ganglions, etc. Lymphocytes T Maturation thymique lymphocytes T : ont des plus petits chiffres autour, s’attaque directement aux cellules lymphocytes B : plus vers 20, 21, 22, 19 et maturent à différents endroits, svt a/n des ganglions quand matures, vont secréter des anticorps qui eux attaquent les cellules  Lymphocytes B Plasmocytes: Sécrétions d’anticorps  Les facteurs de croissance Certains secrétés par reins (érythropoïétine) Risque chez IR Foie cellules relarguées dans sang en fonction du besoin Kaushansky, K. N Engl J Med 2006;354:2034-2045  Récepteurs et voies de signalisation EPO se lie à Rc pour favoriser prolifération cellulaire EPO http://what-when-how.com/wp- content/uploads/2012/04/tmp4B7_thumb.jpg  Le sang Organe facilement accessible  Formule sanguine complète FSC Examen le plus souvent demandé Anomalies fréquentes Réactionnelles Primaires Raison fréquente de consultation en hématologie Analyseur de cellules, CHU de Québec Frottis sanguin peut détecter infections, leucémies, etc. FSC ou hémogramme valeurs normales toujours à côté, regarder les valeurs absolues et non les valeurs relatives Analyse automatisée Revision au microscope si anomalie détectée  FSC ou hémogramme Revision au microscope Formule leucocytaire différentielle manuelle Morphologie érythrocytaire Morphologie et numération plaquettaire Commentaires et interprétation  Leucocytes Beaucoup d’information Globules rouges Plaquettes relative est trop variable Formule leucocytaire Leucocytose absolue Différentielle Le sang Anomalies fréquentes le plus souvent réactionnelles Infections Maladies inflammatoires Perte sanguine hémoglobines diminuent MÉDICAMENTS Cancers non hématologiques Troubles hémorragiques acquis Anomalies primaires Maladie héréditaire (Thalassémie, anémie falciforme) Cancers hématologiques Troubles hémorragiques héréditaires Anomalies de la FSC (Diminution) Globules rouges Anémie si les 3 sont diminués Pancytopénie Globules blancs Leucopénie neutropénies (à définir selon le type) Plaquettes Thrombopénie, Thrombocytopénie Anomalies de la FSC (Augmentation) érythrocytose Globules rouges Polyglobulie primaire ou secondaire Globules blancs Infection le plus souvent Plaquettes Thrombocythémie Anomalies de la formule leucocytaire (Augmentation) Neutrocytose Stab Infection bactérienne Granulations toxiques Lymphocytose Infection virale (lymphocyte atypique) Monocytose Infection virale Éosinophilie Atopie, allergie asthme, infection parasitaire Basophilie Rare, Syndrome myéloprolifératif cancer  Hémopathies malignes leucémie Myéloïde -lignées myéloides Cancers du système hématopoïétique originant soit de la (granulocytaire) lignée myéloïde (neutrophile,erythrocyte) leucémie soit de la lignée lymphoïde Lymphoïde -origine des lymphocytes selon lignée touchée  Pause de 10 minutes.. Maladie de la Cellule Souche ++++ Arrêt de la différenciation Leucémie aiguë Prolifération excessive Syndromes myéloprolifératifs d’éléments matures lymphoprolifératifs Dysfonction Myélodysplasie production adéquate mais dysfonction (Pré-leucémie) Leucémies - cancer d’une lignée leucocytaire envahissant la moelle et le sang - rarement sans envahissement du sang (leucémie aleucémique) - lymphoïde ou myéloïde adultes srt enfants Leucémies Leucémie aiguë : rapidement mortelle sans traitement (semaines à quelques mois) dysfonction a/n de presque toutes les lignées cellulaires Leucémie chronique : évolution sur plusieurs mois à plusieurs années. (Certaines avec espérance de vie normale avec traitement) Progéniteur myéloide Myéloblaste-Promyélocyte-Myélocyte-Métamyélocyte-Stab-Granulocyte Leucémie Myéloblastique Aiguë leucémie aigue = prolifération excessive d’une cellule immature avec blocage de la différenciation Leucémie aigue: prolifération Leucémie excessive chronique: éléments d’une maturescellule immature CS en quantité excessives avec blocage de la différenciation Leucémie Lymphoblastique Aiguë Lymphoblaste-Lymphocyte immature-Lymphocyte mature Progéniteur lymphoïde Conséquences d'une prolifération néoplasique Envahissement de la moelle Insuffisance des lignées normales aigue ; srt au niveau sanguin et moins ganglionnaire anémie leucopénie on perd les 3 : pancytopénie thrombocytopénie Processus tumoral ganglionnaire compression organes cibles Disparition des éléments normaux lors d’un processus leucémique Moelle normale très diversifié Leucémie aiguë Photos: Courtoisie de Université de Nagoya, envahissement par bloquage (pas de maturation) remplacement par cellules cancéreuse et peu de variation Nagasaki et Kyoto http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/atlas/doc/atlas.html Infiltration médullaire (leucémie aiguë) Insuffisance des lignées normales Anémie dyspnée tachycardie asthénie essouflée, coeur bas plus vite, on devient fatigué Leucopénie hémoglobine plus basse, transport du sang insuffisant infection Thrombocytopénie purpura plus plaquettes sont basses, plus peut être sugnificatif  Atteinte de l'état général Causée par hypermétabolisme et sécrétion de substances par le clone malin (ex. Cachexine,TNF) Autres : - asthénie - anorexie bcp d’ES liés à la mx - prurit Immunodéficience Infiltration médullaire avec neutropénie : Infections bactériennes ou fongiques Déficience de l'immunité cellulaire avec : on perd neutrophiles mais en plus, ceux qui nous reste ne sont pas efficaces Infections virales ou fongiques Déficiences immunité humorale avec hypogammaglobulinémie : on ne peut plus produire des anticorps Infections bactériennes capsulées Anomalies de l'hémostase Infiltration médullaire avec thrombopénie : perte de plaquettes hémorragies cutanéo-muqueuses Production de plaquettes dysfonctionnelles : hémorragies cutanéo-muqueuses Libération de substances procoagulantes (ou fibrinolyse excessive) : caillots, suivis d’hémorragies CIVD, thromboses (ou hémorragies)  Anomalies métaboliques Hyperuricémie déchets, acide nucléique libéré par cellules qui peuvent mourir spontanément Hypercalcémie Insuffisance rénale (muramidase) libération de substances toxiques a/n rénal SIADH Syndrome de lyse tumorale (initial ou après traitement) généralmenet on en voit très peu car on en donne en prévention  Diagnostic Histoire et examen clinique Examen des cellules sanguines et médullaires (cytologie) But: Histopathologie médullaire biopsie de moelle Établir un diagnostic précis et les facteurs pronostics Étude des marqueurs de pour surface (antigènes identifier type de cancer myéloides, lymphocytaires) Étude des chromosomes (cytogénétique) Étude des anomalies moléculaires Détermine le traitement Histoire et examen Très important ! Première étape pour identification et impact de la maladie Détermine l’urgence d’intervenir Labo: Examen cytologique Sang, moelle Morphologie permet de vérifier les caractéristiques des cellulaires Distinction entre origine lymphoïde ou myéloïde Limitations ont conduit au développement des autres méthodes  Labo: Examen cytologique Frottis normal cellule blastique au niveau du sang et globule rouge qu’a encore son noyau (rendu dans le sang, les globules rouges ne devraient plus avoir de noyau (forme concave) Leucémie aiguë Photos: Courtoisie de Université de Nagoya, Nagasaki et Kyoto http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/atlas/doc/atlas.html La ponction-biopsie de moelle Trocart à Biopsie Technique de la ponction-biopsie ostéomédullaire La ponction-biopsie de moelle Courtoisie de Dr PF Leblond Technique de la ponction-biopsie ostéomédullaire  Microscopie optique Photos: Dr Vincent Bernier hétérogène : rassurant, on ne veut pas qu’un type de cellule prédomine Aujourd’hui, survol des diverses propriétés du sang et quelques exemples lorsque le sang fait défaut…  Présentation clinique Cas # 1 Étudiant de 20 ans : travaille l’été dans un centre jardin Antécédents médicaux : Nil Médication actuelle : AINS depuis 1 semaine (Naproxen) pour une tendinite du coude.  Présentation clinique Le malade consulte à l’urgence pour épistaxis depuis deux heures. Rhinopharyngite avec fièvre jusqu’à 38,8o depuis 24 heures. Légère fatigabilité et légère dyspnée à l’effort depuis 2 semaines. Examen physique à l’arrivée à l’urgence : Pâleur importante, épistaxis, pétéchies, pharyngite, égratignure avec érythème à la main gauche, adénopathie de 1,5 cm sensible à l’aisselle gauche. Absence d’hépatosplénomégalie à la palpation. Le reste de l’examen est normal. Formule sanguine complète toutes les lignées sont basses Hémogramme En général : lorsque 2/3 lignées sont affectées : quelque chose au niveau de la fabrication par la moelle Hémoglobine 65 g/L Neutros 0.30 vrm bas VGM 90 fL Lymphos 0.65 Leucocytes 2,0 x 10 9/L Monos 0.02 Plaquettes 30 x 10 9/L Éosinos 0.03 explique saignements INTERPRÉTATION DE LA FORMULE SANGUINE Pancytopénie modérée sévère Hb Neutros 0,6 vs < 0,5 Plaquettes : 30 vs < 20 Normocytaire Absence de cellule suspecte Présentation clinique Quel est le principal tissu malade? Moelle Osseuse aussi tôt que 2 lignées de touchées : doit allere voi rau niveau de la moelle osseuse Absence de Splénomégalie Pancytopénie Présentation clinique Atteinte secondaire d’autres organes: Neutropénie Infections Cellulite Thrombopénie Saignements AINS Epistaxis Hypothèses diagnostiques MALADIE BÉNIGNE MALADIE MALIGNE Leucémie aleucémique petits virus Aplasie secondaire : viroses, médicaments Aplasie idiopathique Infiltration médullaire pas de cause, fabrique juste plus deglobules (myélome, lymphome) Examen diagnostique Biopsie moelle Résultat de la ponction-biopsie ostéomédullaire du cas #1 Moelle osseuse comptant 25 logettes dont la cellularité est inférieure à 2 %. On ne retrouve aucun élément hématopoïétique. Il n’y a que des mastocytes résiduels et quelques petits lymphocytes non atypiques, isolés ou formant des petits groupes. La coloration de Laidlaw montre une réticuline normale. Cas #1 pt pas capable de produire des globules  Cellularité selon l’âge % = 100% - âge en général le patient a 20 ans donc on s’attend à un pourcentage de 80% En réalité il a un pourcentage de 2% : pas normal Histopathologie clinique de la moelle osseuse. G. Duhamel. Masson et Cie., 1974. Diagnostic différentiel du cas #1 Idiopathique: auto-immune Cause inconnue Secondaire: virus : CMV, VIH, parvovirus chimiothérapie (radiothérapie) toxiques médicaments : anti-convulsants, AINS Naproxen ou pharyngite responsables? NON Anémie sévère bien tolérée donc: progression lente Infection: secondaire à la neutropénie Diagnostic pas de cause identifiable Aplasie Médullaire Idiopathique Présentation clinique Homme 25 ans Douleur pharyngée x 1 semaine Polyadénopathies cervicales Pharyngite Amoxil prescrit rash à l’amoxil  Formule sanguine HÉMATOLOGIE suggère infx virale FORMULE SANGUINE GB H 21,4 x109 / L ( 4,20 – 10,20 ) GR B 3,86 x1012 / L ( 4,40 – 6,00 ) HB B 119 g/L ( 140 – 175 ) VGM 88,4 fL ( 80 – 96 ) petite anémie HT B 0,341 (%) ( 0,420 – 0,520 ) TGMH 30,8 pg / L ( 27 – 32 ) CGMH 348 g/L ( 320 – 360 ) IDVE 12,9 ( 11,5 – 15,2 ) PLAQ. 240 x109 / L ( 150 – 400 ) VPM 7,6 fL ( 7,0 – 11,0 ) Formule leucocytaire Valeur relative Valeur absolue x109 / L Lymphocytes 0,241 H 5,13 ( 0,80 – 4,90 ) Monocytes 0,408 H 8,73 ( 0,10 – 1,00 ) Neutrophiles 0,327 6,99 ( 1,70 – 7,60 ) Éosinophiles 0,018 0,38 ( 0,00 – 0,50 ) Basophiles 0,006 0,12 ( 0,00 – 0,20 ) Normoblastes 0,000 0,00 belles cellules : pas cancéreuses, juste un peu stimulées MONO-TEST POSITIF  DIAGNOSTIC FINAL rash à l’amoxil : fréquent avec mono MONONUCLÉOSE INFECTIEUSE MALADIES GANGLIONNAIRES (ADÉNOPATHIES) grosseur de la lésion : nous informe sur gravité Bénignes Infection locale (pharyngite) Infection systémique (EBV, CMV) Maladie granulomateuse (TB) Maladie autoimmune (lupus, PAR) Présentation clinique Homme 42 ans Adénopathies Asthénie x 2 mois cervicales bilatérales de 1,5 cm Toux sèche Perd connaissance au travail lors d’effort Turgescence des veines physique du cou  difficulté avec retour veineux Syndrome de la veine cave supérieure Masse médiatinale avec compression de la veine cave supérieure masse qui bloque retour veineux urgence oncologique HÉMATOLOGIE formule sanguine belle mais présentation clinique non FORMULE SANGUINE GB 9,8 x109 / L ( 4,20 – 10,20 ) GR 4,42 x1012 / L ( 4,40 – 6,00 ) HB 140 g/L ( 140 – 175 ) VGM 88,4 fL ( 80 – 96 ) HT 0,421 (%) ( 0,420 – 0,520 ) TGMH 30,8 pg / L ( 27 – 32 ) CGMH 348 g/L ( 320 – 360 ) IDVE 13,1 ( 11,5 – 15,2 ) PLAQ. 352 x109 / L ( 150 – 400 ) VPM 8,4 fL ( 7,0 – 11,0 ) Formule leucocytaire Valeur relative Valeur absolue x109 / L Lymphocytes 0,155 1,50 ( 0,80 – 4,90 ) Monocytes 0,055 0,50 ( 0,10 – 1,00 ) Neutrophiles 0,773 7,60 ( 1,70 – 7,60 ) Éosinophiles 0,013 0,10 ( 0,00 – 0,50 ) Basophiles 0,004 0,12 ( 0,00 – 0,20 ) Normoblastes 0,000 0,03 VITESSE DE SÉDIMENTATION: 54 mm (N = 2-10 mm/hre) morceuax ganglionnaire : infiltrationdiffuse cellule en forme de yeux d’hibou : maladie de Hodgkins  DIAGNOSTIC FINAL LYMPHOME DE HODGKIN forme classique, type sclérose nodulaire Stade clinique II-B bulky selon classification de Ann Arbor  MALADIES GANGLIONNAIRES (ADÉNOPATHIES) Malignes Maladie (lymphome) de Hodgkin Lymphomes non hodgkiniens Leucémie lymphoïde (aiguë ou chronique) Métastase d’un cancer autre faut se dépêcher pour faire dx (aller chercher morceaux histologique) pour faire tx approprié  Questions? Merci de votre attention!