Inleiding tot de Immunologie en Ontstekingsmechanismen PDF 2015-2016

Een aantal concepten uit deze inleiding kunnen in het licht van de verdere opleiding als simplistisch en kort door de bocht aanzien worden. We wensen te wijzen op het inleidende karakter van deze cursustekst. I. Bloed 1. Bloed Bloed is de vloeistof die z...

Een aantal concepten uit deze inleiding kunnen in het licht van de verdere opleiding als simplistisch en kort door de bocht aanzien worden. We wensen te wijzen op het inleidende karakter van deze cursustekst. I. Bloed 1. Bloed Bloed is de vloeistof die zich in de bloedvaten bevindt. Men kan vooreerst bloed qua inhoud indelen in twee componenten. Enerzijds is er het plasma, anderzijds zijn er de cellen. 2. Plasma Plasma bestaat uit vele onderdelen, maar hoofdzakelijk uit water, ionen en eiwitten. De meest voorkomende ionen in het bloed zijn - Natrium (Na+) - Kalium (K+) - Chloride (Cl-) - Bicarbonaat (HCO3-) - en Calcium (Ca2+) Het belangrijkste eiwit in het bloed is albumine. Albumine is kwantitatief het meest voorkomende eiwitmolecuul in het bloedplasma. Omdat het niet in staat is om uit de capillairen te treden, speelt het een belangrijke rol bij de handhaving van de juiste osmotische druk in de bloedvaten (zie aldaar). Een tweede groep eiwitten in het plasma zijn de globulines. Dit zijn enerzijds de diverse transporteiwitten, die zoals de naam het zelf zegt het transport van bepaalde componenten verzorgen. Een voorbeeld is het transferrine, dat voor het transport van ijzer in het bloed instaat. Anderzijds zijn er de immuunglobulines, ook wel antistoffen genoemd (zie verder). Tenslotte zijn er de stollingseiwitten. Stollingseiwitten of stollingsfactoren zijn eiwitten die in het bloed circuleren en indien nodig de stolling in gang kunnen zetten. In het bloed circuleren deze stollingsfactoren onder de vorm van een inactief voorstadium. Ze worden aangeduid door Romeinse cijfers. Indien ze geactiveerd worden, wordt na het cijfer een kleine letter “a” gezet. Sommige stollingsfactoren hebben, omwille van hun belang in diverse fysiologische en pathologische processen, ook nog eens een eigen naam. Zo is factor I ook beter gekend als fibrinogeen. De actieve vorm, factor Ia, is fibrine. Fibrine is 1 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT trouwens het eindproduct van de stollingscascade; het is het fibrine dat onoplosbare eiwitdraden vormt, die de klonter vorm geven. Indien er in bloed, bijvoorbeeld nadat het afgenomen is in een reageerbuis, een klonter ontstaat, dan zal de vloeistof die zich rond de klonter bevindt geen plasma zijn, het bevat immers geen stollingseiwitten meer. Plasma waar de stollingseiwitten uit verdwenen zijn wordt serum genoemd. 3. Cellen a. Rode bloedcellen Rode bloedcellen of erythrocyten zijn de meest voorkomende cellen in het bloed. Strikt genomen zijn het geen cellen. Zoals gezien in de biologie is een cel het kleinste deel van een levend wezen dat nog alle genetische informatie van dit levend wezen bevat. Erythrocyten hebben geen kern en geen mitochondriën meer, wat er toe leidt dat ze ook geen DNA meer bevatten. Rode bloedcellen worden aangemaakt in het beenmerg onder invloed van het hormoon erythropoietine. Het zijn ronde cellen, die er in bovenaanzicht uitzien als een schotel, en in zijaanzicht de vorm van een halter hebben. Rode bloedcellen zijn volgepakt met het eiwit hemoglobine. Het is een globulair eiwit dat centraal een typische platte biochemische structuur bevat: de haem groep. Midden in de haem groep bevindt zich een tweewaardig ijzer-ion. Op de plaats waar het ijzer-ion zich bevindt kan uiteindelijk zuurstof binden. ∗ Een haem-molecuul (illustratie) ∗ Noot: wanneer in deze cursus een afbeelding benoemd wordt als “illustratie”, hoeft deze uiteraard niet van buiten geleerd te worden. 2 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT Een rode bloedcel kan ongeveer 120 dagen in ons lichaam overleven. Daarna wordt ze afgebroken in de milt. Het hemoglobine wordt eenvoudigweg afgebroken tot aminozuren, vermits het een eiwit is. Anders gaat het met de haem groep: deze wordt gesplitst, waarna er een nieuw molecuul ontstaat: het biliverdine (een molecule die een groene kleur uitstraalt), dit biliverdine wordt vervolgens afgebroken tot bilirubine (typisch gele kleur). Dit bilirubine kan verder uitgescheiden worden in de lever en de nier (zie aldaar voor de specifieke fysiologie). Bilirubine. Bemerk de sterk lipofiele structuur. Illustratie. Het ijzer-ion gaat terug naar het beenmerg, waar het opnieuw gebruikt wordt om nieuw hemoglobine aan te maken. Deze stappen zijn ook zichtbaar in het oplossen van een ecchymose (blauwe plek): eerst is deze roodblauw gekleurd door het hemoglobine, vervolgens wordt deze groenachtig en daarna geel. Tussenin kan men ook op bepaalde plaatsen een roestbruine kleur ontwaren, die afkomstig is van de ijzerionen. De rode bloedcel ontstaat in het beenmerg uit de myeloide stamcel. Een aantal cofactoren zijn hiervoor nodig: waaronder foliumzuur, vitamine B12 en uiteraard ijzer. b. Witte bloedcellen Witte bloedcellen hebben een aantal eigenschappen die andere cellen in ons lichaam niet hebben. Vooreerst zijn witte bloedcellen beweeglijk: ze kunnen zich bij wijze van spreken voortbewegen in een weefsel. Ze worden hiervoor geholpen door hun cytoskelet. Vervolgens kunnen witte bloedcellen op die wijze ook de bloedbaan verlaten, via spleten die zich in bepaalde omstandigheden tussen de epitheelcellen bevinden. Deze eigenschap wordt ook wel diapedese genoemd. Witte bloedcellen zijn verder in staat om hun bewegingen te richten naar een bepaalde chemische stof (cytokines, zie verder). De witte bloedcel voelt dat de concentratie aan cytokines aan zijn ene zijde hoger of lager is dan aan de andere, en beweegt zich vervolgens in de richting van de cel die de cytokines afgescheiden heeft. Dit wordt chemotaxis genoemd. Als laatste zijn witte bloedcellen in staat om bepaalde partikels in hun cytoplasma in te sluiten en te verteren, wat we fagocytose noemen. 3 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT Er zijn grosso modo vijf types witte bloedcellen. Zoals gezien in de lessen microscopie, wordt bloed voor het onder de microscoop bekeken wordt, gekleurd met de zogenaamde May- Grünwald-Giemsa kleuring. Er zijn nu twee mogelijkheden: sommige witte bloedcellen bevatten granulen, de zogenaamde granulocyten, anderen bevatten geen granulen, dit zijn de agranulocyten. In de granulocyten zullen de granulen, afhankelijk van het type cel, een andere kleurstof opnemen en dus onder de microscoop een ander uitzicht hebben. In de neutrofiele granulocyten nemen de granules geen kleurstof op. Het cytoplasma is bijgevolg grijs doorzichtig. De kern is lang uitgerekt met dikkere en dunnere stukken erin (een gelobde kern). Neutrofiele granulocyten zijn gespecialiseerd in het fagocyteren van bacteriën. Neutrofiele granulocyt. Het cytoplasma heeft bij wijze van spreken een neutrale kleur. Eosinofiele granulocyten nemen eosine op als kleurstof. Eosine is een kleurstof die een intense roze-rode kleur heeft. De granules in een eosinofiele granulocyt zullen deze kleur aannemen, en een typisch uitzicht aannemen. De eveneens gelobde kern is soms zichtbaar tussen deze granules in. Eosinofiele granulocyten zijn gespecialiseerd in het fagocyteren van parasieten (wormen, protozoa, enz.). Eosinofiele granulocyt. De typische roze-rode granules kunnen de gelobde kern gedeeltelijk verbergen. Basofiele granulocyten nemen via hun granules basische kleurstoffen op, en zullen zo een donkerblauwe uitstraling krijgen. 4 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT  Basofiele granulocyt. De granules nemen blauw-paarse kleurstof op en verstoppen zo de kern helemaal. Basofiele granulocyten zullen vooral stoffen afscheiden, die enerzijds de ontstekingsreactie in gang steken (zoals histamine), en anderzijds ook stoffen die andere witte bloedcellen aan zullen trekken naar de ontstekingshaard (cytokines die voor chemotaxis zorgen, zie hoger). De andere twee types witte bloedcellen hebben geen granules en worden in de oudere literatuur dan ook agranulocyten genoemd. Monocyten zijn cellen die later macrofaag worden. Een macrofaag is een grote cel die zich gespecialiseerd heeft in fagocytose. Dit heeft niet alleen met afweer te maken: ook de osteoclasten in het bot zijn volgens de meeste bronnen oorspronkelijk uit monocyten ontstaan. Granulocyten en monocyten maken deel uit van de niet-specifieke afweer. Dit betekent dat ze op elke bedreiging op dezelfde manier zullen reageren. Lymfocyten maken deel uit van de specifieke afweer. Er zijn drie soorten, B-lymfocyten, T- lymfocyten en NK-cellen (zie ook verder). Specifieke afweer betekent dat een cel specifiek gespecialiseerd is in één bepaalde bedreiging. Zo zijn er lymfocyten die enkel en alleen gericht zijn op een welbepaald herpesvirus, en daar zeer snel en gericht op kunnen reageren. Deze specificiteit houdt wel in dat de laatstgemelde lymfocyten niet meer zullen kunnen reageren op pakweg een rinovirus, een bacterie of een parasiet. Daar zijn dan weer andere lymfocyten in gespecialiseerd. De neutrofiel, de basofiel, de eosinofiel en de monocyt worden aangemaakt in het beenmerg vanuit de myeloide stamcel. De lymfocyt wordt aangemaakt uit de lymfoide stamcel. Dochtercellen van lymfoide stamcellen verplaatsen zich vanuit het beenmerg vervolgens ook naar andere organen, de zogenaamde lymfoide weefsels, om daar verder uit te rijpen tot lymfocyten. c. Plaatjes Bloedplaatjes zijn net als rode bloedcellen geen echte cellen, ze bevatten geen kernmateriaal meer. Een myeloide stamcel differentieert tot een zeer grote cel, de zogenaamde megakaryocyt, die vervolgens uitlopers maakt waarin insnoeringen voorkomen. Elke insnoering zorgt voor het afzetten van een bloedplaatje. 5 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT Bloedplaatjes spelen een rol in de stolling, ze vormen de zogenaamde hemostatische prop of bloedklonter. 6 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT  II. Lymfestelsel Ons lichaam is aan een aantal bedreigingen onderhevig. We kunnen deze grofweg in vier groepen onderverdelen: virussen, bacteriën, schimmels en parasieten. Het lymfestelsel speelt een belangrijke rol in het bestrijden van deze bedreigingen. Dé cel van het lymfestelsel is de lymfocyt. Om ons te wapenen tegen bedreigingen zijn er een aantal mogelijkheden. In de meest ruwe indeling zullen ook onze huid, onze slijmvliesbarrières en bepaalde spijsverteringssappen een bescherming bieden. Deze maken deel uit van de niet-specifieke afweer, die zoals hoger vermeld elke bedreiging op dezelfde wijze zal aanpakken. Lymfocyten maken deel uit van de specifieke afweer. Elke lymfocyt is respectievelijk gewapend tegen één specifieke bedreiging. De specifieke afweer wordt ook wel immuniteit genoemd. 1. Organen van het lymfestelsel Het lymfestelsel bestaat uit een viertal componenten: - De lymfevaten - De lymfe - De lymfocyt - De lymfoide organen (milt, lymfeknopen, thymus en volgens bepaalde bronnen ook het beenmerg). Het lymfestelsel heeft een drietal functies: - Ten eerste zorgt het lymfestelsel voor het transport van lymfocyten en speelt zo een rol in onze immuniteit. - Ten tweede zorgt het lymfestelsel voor de terugkeer van vloeistof (de lymfe) die in het filtratie- en reabsorptieproces van de capillairen overtollig in de weefsels achtergebleven is. - Tenslotte zal het lymfestelsel ook zorgen voor transport van andere zaken. Het meest bekende voorbeeld is het transport van vetten uit de darm via de zogenaamde chylomicronen. 2. Lymfevaten Het verloop van lymfevaten is gelijkaardig aan het verloop van capillairen en venen, er zijn een aantal verschillen. Lymfecapillairen starten blind in de weefsels. Het zijn haarvaatjes die vergelijkbaar zijn met capillairen uit het bloedvatenstelsel, maar onder het endotheel bevindt zich geen basale membraan. Diverse stoffen uit de weefsels kunnen dus meegevoerd worden. Lymfevaten zijn qua structuur vergelijkbaar met venen, en ze bevatten ook klepjes. De wand is echter beduidend dunner dan venen, en de drie lagen zijn meestal niet te ontwaren. 7 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT Het grootste lymfevat van ons lichaam is de ductus thoracicus: deze vangt de lymfe op van beide onderste ledematen, de linker thoraxhelft, het abdomen, de linker arm en de linker helft van het hoofd. De ductus thoracicus start in het abdomen, loopt aan de dorsale zijde van de abdominale en thoracale holte naar boven, om vervolgens uit te monden in de splitsing van de vena subclavia en de vena jugularis links. Het op één na grootste lymfevat is de ductus lymfaticus dexter, deze neemt min of meer het spiegelbeeld aan van de ductus thoracicus, maar dit enkel voor het verloop in de thorax. Hij neemt lymfe op van de rechter arm, de rechter thoraxhelft en de rechter helft van het hoofd, om vervolgens uit te monden in de splitsing van de vena subclavia en de vena jugularis rechts. 3. Lymfe Lymfe is eigenlijk een afvoer van weefselvocht, het is dus qua samenstelling vergelijkbaar met de extracellulaire vloeistof. Lymfe kan, in geval van infectie, ook partikels van bacteriën, virussen of andere lichaamsvreemde items meevoeren. 4. Lymfocyten Lymfocyten zijn gespecialiseerde witte bloedcellen, die deel uitmaken van de specifieke immuniteit. Er zijn een aantal types: T-cellen ontstaan uit lymfoide stamcellen, wiens dochtercellen migreren naar de Thymus voor verdere uitrijping. We onderscheiden cytotoxische T-cellen, T-helpercellen en T- suppressorcellen. Cytotoxische T-cellen kunnen rechtstreeks bepaalde cellen aanvallen en vernietigen. De T-helpercellen spelen een belangrijke rol in het signaal dat van een B-cel een plasmacel maakt. De T-suppressor cellen zullen de immuunreactie in de hand houden door een remmend effect. B-cellen rijpen uit in het beenmerg. Een B-cel kan, indien die daarvoor het signaal krijgt van een T-cel, antistoffen (synoniem: immuunglobulines) afscheiden. Een antistoffen afscheidende B-cel wordt een plasmacel genoemd. NK-cel staat voor natural killer cell. Deze lymfocyten kunnen cellen vernietigen door gaten te maken in hun celmembraan (perforines). De aangevallen cel kan zijn ionenevenwicht niet handhaven en gaat kapot. Een NK cel zal bijvoorbeeld kankercellen aanvallen, of cellen die geïnfecteerd zijn met een virus. Het is op dit niveau van de opleiding soms moeilijk een onderscheid te maken tussen de NK-cel en de cytotoxische T-cel. 8 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT Ontstaan en circulatie van lymfocyten Beenmerg: lymfoide stamcel Een soort: blijft in het beenmerg Een soort: migreert naar de en wordt B-cel α thymus en wordt T-cel Vervolgens migreren ze naar de lymfoide organen en komen terecht in de lymfefollikels, de lymfeknopen, of de milt, waar ze op wacht blijven tot een bedreiging passeert. Eens een B-, T- of NK-cel gevormd is, kan deze nog wel delen, maar zal nooit nog een ander type lymfocyt worden. 5. Lymfoide organen a. Lymfefollikels Een lymfefollikel is een verzameling van lymfocyten. Meestal gaat het om een aantal bolvormige groepen van lymfocyten. Lymfefollikels bevinden zich uiteraard in de milt en de lymfeknopen, maar met de benaming lymfefollikel zonder meer bedoelt men dikwijls groepen lymfocyten die zich op specifieke plaatsen net onder een epitheel bevinden. We onderscheiden: - de amandels in de keel. - de zogenaamde platen van Peyer in de darm. - de appendix. b. Lymfeknopen Lymfeknopen zijn lymfoide organen die zich in het verloop van de lymfevaten bevinden. Ze hebben een voorkeur voor de buigzijde van de gewrichten (bijvoorbeeld in de elleboogplooi, de knieholte, de oksel of de lies) of de oorsprong van grote bloedvaten (bijvoorbeeld de α Ook de NK-cel zal in het beenmerg uitrijpen. Ze wordt in dit schema niet vermeld. 9 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT truncus coeliacus in het abdomen). In sommige tekstboeken worden ze ook lymfeklieren genoemd. Een lymfeknoop heeft een boonvormig uitzicht, waar een aantal afferente en efferente lymfevaten in aankomen. Dikwijls zijn er meer afferente dan efferente, maar dit is niet obligaat. De lymfeknoop is omgeven door een kapsel, en bevat heel veel lymfefollikels. Het lijkt dat een lymfeknoop een soort filterfunctie inhoudt, waar de passerende lymfe ter controle aangeboden wordt aan de vele lymfocyten die er zich in bevinden. Als een welbepaalde lymfocyt in een lymfeknoop iets verdachts opmerkt, kan deze hierop snel reageren. c. Thymus De thymus bevindt zich net achter het sternum. Bij dieren wordt deze klier ook wel zwezerik genoemd. Zoals gezegd is de thymus de rijpingsplaats voor T-lymfocyten. d. Milt De milt bevindt zich in de abdominale holte, net onder het linker ribbenrooster en het linker diafragma. Het is een orgaan van ongeveer 12 centimeter lang. e. Beenmerg In sommige bronnen wordt ook het beenmerg als lymfoid orgaan beschreven. 10 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT  III. Immuunstelsel 1. Inleiding: niet-specifieke en specifieke afweer Niet specifieke afweer maakt geen onderscheid in het soort bedreiging, en reageert telkens op dezelfde manier. a. Fysieke bescherming Een eerste voorbeeld is onze huid, onze slijmvliezen en onze barrières. Ook het feit dat bepaalde spijsverteringssappen zuren en lytische enzymes bevatten kunnen we hierin onderbrengen. b. Fagocyterende cellen De fagocyterende cellen zoals de macrofagen, de neutrofiele en eosinofiele granulocyten zullen ook telkens op dezelfde wijze reageren. Daar staat wel tegenover dat er in het specifiek afweermechanisme een aanduiding bestaat die een leidraad is voor fagocyterende cellen, een soort biochemisch merkteken dat op lichaamsvreemde partikels wordt gezet, om te tonen wat moet gefagocyteerd worden. Een biochemisch merkteken voor fagocytose wordt een opsonine genoemd. c. Immunologische surveillance De “immunologische surveillance” is een systeem dat gezonde weefsels bewaakt, en cellen die zich abnormaal gedragen uitschakelt. De NK-cel zal lichaamsvreemde structuren herkennen en geeft vervolgens een zogenaamd perforine af, een eiwit dat een gat in het celmembraan maakt, waarna de cel kapotgaat. d. Cytokines Interferonen zijn eiwitten die door immuuncellen worden afgegeven. Ze kunnen bepaalde signalen overgeven naar nabijgelegen cellen van het immuunstelsel, en aanleiding geven tot chemotaxis van bepaalde andere immuuncellen. Het zijn voorbeelden van cytokines. e. Complement Het complement systeem bestaat uit een reeks van 11 plasma-eiwitten. Ze worden apart aangeduid door de letter C en een nummer. Deze eiwitten circuleren in een inactieve vorm in ons lichaam, maar na activatie ontstaat er een cascade reactie waarbij het ene eiwit het andere aansteekt. Zo zal het C1 complex het C3 splitsen in C3a en C3b, dat vervolgens C5 gaat splitsen, enzovoort. Op het einde ontstaat het “membrane attack complex”. Dit is een 11 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT zeer agressief eiwit, dat een porie maakt in de celmembraan van het vreemd agens. Dit laatste krijgt vervolgens water binnen en explodeert door osmotische kracht. Het complement wordt geactiveerd door de gelijktijdige aanwezigheid van meerdere antistoffen (zie verder). Complement kan vergeleken worden met een precisiebombardement. Het C3b fragment, één van de geactiveerde eiwitvormen, kan ook als opsonine fungeren (biochemisch merkteken van fagocytose, zie hoger). Samenvattend kunnen we de functies van de complementeiwitten als volgt omschrijven: - stimulatie van chemotaxis (complement activatie zal witte bloedcellen aantrekken naar die welbepaalde plaats in het weefsel). - bevorderen van fagocytose, omdat bepaalde restanten van de complementactivatie als opsonine zullen fungeren. - afbreken van plasmamembranen door het “membrane attack complex” , en zo het bedreigende agens stoppen. - algemeen zal complement ook de ontstekingsreactie bevorderen. f. Ontsteking De ontstekingsreactie is een niet-specifiek verdedigingsreflex van het organisme tegen lokale beschadiging. Met niet-specifiek bedoelen we dat de reactie kan worden uitgelokt door een grote variëteit van schadelijke factoren, gaande van fysische agentia (trauma, warmte, straling,…) over chemische factoren (zuren, basen) en micro-organismen tot stoornissen in de bloedsomloop (infarct) of antigeen-antistof reacties (zie verder). De hoofdsymptomen van de acute ontstekingsreactie werden al in de eerste eeuw voor christus nauwkeurig omschreven door Paracelsus. Het zijn rubor (roodheid), tumor (zwelling), calor (warmte) en dolor (pijn). Het fysiopathologisch mechanisme van deze symptomen kan worden beschreven in twee elkaar ten dele overlappende fasen: de vasculaire fase is gekenmerkt door hyperemie (hogere doorbloeding van het weefsel). De cellulaire fase omvat marginatie (witte bloedcellen positioneren zich aan de wand van de bloedvaten) en diapedese (witte bloedcellen treden uit de bloedstroom en komen het weefsel binnen). Het spreekt voor zich dat deze fasen in elkaar overlopen, en dat er ook specifieke immuunmechanismen in vervat zitten. Na een lokaal letsel ziet men meestal een kortdurende vasoconstrictie. Deze wordt echter snel gevolgd door een aanhoudende vasodilatatie. Die laatste wordt gekenmerkt door toename van de arteriolaire diameters met verhoogde bloedflow (calor) en door het zich openen van capillaire lissen die voor de beschadiging geen bloedstroom vertoonden (rubor). Tijdens het ontstekingsproces ontstaan veranderingen in de membraan van de endotheelcellen die de bloedvaten aflijnen en mogelijks ook in de membraan van de witte bloedcellen zelf. Het endotheel wordt ‘sticky’. Hierdoor gaan de circulerende witte bloedcellen en plaatjes kleven aan de wand. Men spreekt dan van marginatie. Deze 12 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT marginatie stoort de bloedflow en werkt stase in de hand. Zij wordt gevolgd door het uittreden, de zogenaamde diapedese, van witte bloedcellen. Een van de belangrijkste resultaten van de vasculaire fase is de vorming van een vochtexsudaat (dit is een toename van vocht in de extracellulaire ruimte). Dit exsudaat is de resultante van de verhoogde bloedvatpermeabiliteit, de verhoogde capillaire hydrostatische druk en de afbraak van eiwitten in het interstitiële weefsel. Vooral de verhoogde bloedvatpermeabiliteit zal doorslaggevend zijn. Deze wordt veroorzaakt door afgifte van ontstekingsmediatoren van het histamine-type en door rechtstreekse beschadiging van het endotheel. De contractiele elementen in de endotheelcellen trekken samen, waardoor de spleten ertussen in diameter toenemen. Het vochtexsudaat is in belangrijke mate mede verantwoordelijk voor de tumor en de dolor van de ontstekingsreactie. Het dilueert het schadelijk agens en veroorzaakt een belangrijke toename in de lymfestroom. Deze lymfestroom kan dan eventueel lichaamsvreemde stoffen meenemen naar de dichtstbijzijnde lymfeklier of lymfeknoop. De lymfocyten rangschikken zich in zones binnen de lymfeklier. De binnenkomende lymfe wordt langs een groot aantal lymfocyten geleid die zullen reageren als de lymfe stoffen of vreemde cellen bevat die het immuunsysteem prikkelen. Lymfocyten die ziekteverwekkers herkennen worden aangezet tot vermenigvuldiging. De lymfeklier gaat eigenlijk lymfocyten produceren die tegen de ziekteverwekkers gericht zijn, en die gaan bestrijden. De dichtstbijzijnde lymfeklier zal dikwijls opzwellen in geval van infectie. Het vochtexsudaat zal ook defensiemechanismen uit de bloedbaan naar de plaats van beschadiging aanbrengen. De cellulaire reactie gebeurt in twee fasen. In een eerste fase zullen de granulocyten uit de bloedbaan treden in de richting van de ontstekingshaard, later komen de monocyten die aanleiding geven tot het ontstaan van macrofagen. De migratie van witte bloedcellen is mogelijke dankzij hun inherente beweeglijkheid enerzijds, maar ook door de aanwezigheid van chemotactisch actieve bestanddelen anderzijds. Dit zijn cytokines die zowel door de witte bloedcellen zelf als door het endotheel afgescheiden worden. Ook restproducten van de complementcascade kunnen een chemotaxis induceren. Een van de belangrijkste elementen van de cellulaire fase is de fagocytose. Dit proces wordt bevorderd door opsonisatie. In dat laatste geval kan fagocytose worden beschouwd als een receptor gemedieerde endocytose. Zowel antistoffen als complementfactoren kunnen als opsonine fungeren (zie verder). De binding van de fagocyt aan het lichaamsvreemde partikel wordt gevolgd door progressieve invaginatie van de celwand en vorming van een fagocytische vacuole. Deze wordt dan in de cel gefuseerd met een granules die verteringsbestanddelen bevatten. Indien een ontsteking blijft duren en het aanvallende agens raakt maar niet opgeruimd, kan het lichaam rond de ontsteking een kapsel aanmaken, dat vooral uit fibrine bestaat. 13 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT Zo wordt de ontsteking afgeschermd van de rest van het lichaam en er ontstaat een abces. Een abces bevat voornamelijk pus (etter): de restanten van de infectieuze agentia en witte bloedcellen. Al deze items maken deel uit van de niet-specifieke afweer, maar het spreekt voor zich dat er in bepaalde onderdelen een soort mengvorm van specifieke en niet-specifieke afweer voorkomt. De scheiding is niet zo strikt. 2. Specifiek afweer: immuniteit a. Het humorale immuunsysteem Het immuunsysteem is in te delen in een humorale en een cellulaire component. Humoraal betekent letterlijk: via lichaamsvocht. De humorale component bestaat uit antistoffen en complement. Een lichaamsvreemde stof die aanleiding geeft tot een immuunreactie wordt ook een antigeen genoemd. Deze term heeft niks met genetica te maken. Het is de afkorting van antistof-genererend. De plaats waar een antistof op een antigeen bindt wordt ook wel determinant genoemd. Antistoffen Antistoffen zijn eiwitten die uit H-ketens en L-ketens bestaan. De combinatie van twee H en twee L ketens noemen we een monomeer. Ze worden gemaakt door B-cellen. De ketens zijn aan elkaar gebonden door middel van dissulfide bruggen. De zware ketens (Heavy) bestaan uit vier delen: VH, CH1, CH2 en CH3. De lichte (Light) ketens bestaan uit twee delen: VL en CL. Op de V gedeelten zijn er een aantal hypervariabele gebieden, gebieden die de specificiteit van de antistof bepalen. Deze bepalen ook de vorm van de antigeen bindende zijde. Tijdens de rijping van de B-cel in het beenmerg worden deze hypervariabele gebieden “ad random” ingevuld met aminozuren. Op die manier zijn er dus een zeer groot aantal mogelijke vormen van de antigeenbindende zijde, het aantal mogelijkheden wordt in de grootte orde van miljarden geschat. Eens de vorm van de antigeenbindende zijde vastligt, zal die in deze specifieke cel quasi niet meer veranderen. Vooraleer de B-cel het beenmerg mag verlaten wordt eerst getest of de antigeenbindende zijde niet bindt op lichaamseigen antigenen. Indien wel wordt de B-cel vernietigd, om auto-immune reacties onmogelijk te maken. De “hinge” regio is een zeer flexibel deel, beweeglijk als een soort schouder waarrond het V deel in alle richtingen kan draaien, dit zorgt voor een optimale binding op mogelijke antigenen. Het CH2 gedeelte zorgt voor complement activatie (zie verder). Het CH3 gedeelte fungeert in de opsonisatie. De twee CH2 en CH3 delen samen worden ook wel het FC fragment genoemd. 14 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT  Algemeen schema van een antistof – monomeer. Het CH3 deel speelt een rol in de opsonisatie. Opsonisatie is een merkteken voor fagocyten. Als een lichaamsvreemd agens bedekt is met antistoffen kan het makkelijk herkend worden door granulocyten en macrofagen die het vervolgens via fagocytose opnemen en verteren. 15 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT  Opsonisatie Er bestaan 5 types antistoffen: IgA, IgD, IgG, IgM en IgE. IgA is een dimeer (twee monomeren) dat vooral voorkomt in slijmvliezen. IgE zit meestal in de slijmvliezen met zijn FC gedeelte vast op de FC receptor van basofiele granulocyten, die histamine vrijzetten als er een antigeen bindt op de antistof. De rol van IgD is niet helemaal duidelijk. IgM is een zeer groot eiwit dat uit vijf monomeren bestaat (pentameer). Deze monomeren zijn met hun FC delen aan elkaar gebonden met een eiwitketen, de J-keten, die voor een grote flexibiliteit zorgt. Er zijn wel geen hinge regio’s. Met zijn tien bindingsplaatsen is IgM ideaal voor het vangen van parasieten. Door zijn structuur kan IgM ook gemakkelijk complement aktiveren. IgG is een monomeer dat gemaakt wordt bij een tweede contact met het antigeen. Door zijn lichte vorm kan IgG ook door de placenta. Het zorgt voor immuniteit bij de pasgeborene. Vermits de CH3 delen bij binding van de antigeenbindende zijde vrij uitsteken, is IgG ideaal als merker voor fagocytose (opsonine). Een B-cel die immunoglobulines produceert wordt een plasmacel genoemd. Een B-cel verandert niet zomaar in een plasmacel, hiervoor is er het signaal nodig van een T-cel. Tijdens de overgang van B-cel naar plasmacel zal er ook proliferatie zijn, en beginnen niet alle zo ontstane cellen met de productie van antistoffen. Bepaalde blijven stil in het lichaam aanwezig als geheugencel, zodat er de volgende keer sneller gereageerd kan 16 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT worden. Bij een nieuw contact met het antigeen zullen deze geheugencellen omgezet worden in plasmacellen, en ook enkelen opnieuw in geheugencellen. Geheugencellen kunnen jaren in het lichaam aanwezig blijven. Complement Zoals gezegd bestaat het complement systeem bestaat uit een reeks van plasma- eiwitten, die, eens geactiveerd, zeer agressieve eiwitten vormen. Ze worden geactiveerd als meerdere CH2 delen zich vlakbij elkaar bevinden. Dit is het geval als bijvoorbeeld een bacterie bedekt is met allemaal IgG moleculen, of als een IgM molecule zich met alle tien zijn vangarmen heeft vastgezet. Complement kan, zoals eerder gesteld, vergeleken worden met een precisiebombardement. In een acute infectie wordt er eerst IgM geproduceerd. IgM is ideaal om op een grove manier een lichaamsvreemd organisme snel uit het bloed te verwijderen. Met zijn tien vangarmen zet het zich op de aanvaller vast en activeert complement. Pas bij een tweede contact is er productie van IgG. Een bepaling van IgM en IgG in het bloed kan dus het verschil maken tussen een acute en een chronische infectie. Klinisch voorbeeld: Toxoplasmose Toxoplasmose is een parasiet van het protozoa type die bij normale patiënten een quasi symptoomloos verloop kent: enkele dagen wat koorts en malaise, en meestal zal de patiënt hier de dokter zelfs niet voor raadplegen. Erger wordt het als iemand een toxoplasmose infectie doet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Indien deze infectie overgaat op de foetus kan dit aanleiding geven tot ernstige misvormingen. Ongeveer 60% van de volwassenen heeft er antistoffen tegen, en maakte de ziekte dus eerder mee. Toxoplasmose kent een typische biologische kringloop waarin de hoofdgastheer de kat is. Katten worden besmet door het eten van rauw vlees van grazende landbouwdieren. De voortplanting van de protozoa gebeurt in het darmstelsel van de kat, waarna er zich oöcysten vormen die met de ontlasting geloosd worden, en verder rijpen in de grond. Op die manier worden mensen (via groenten uit de moestuin) en dieren (vooral herkauwers die door hun manier van grazen de oöcysten innemen) geïnfecteerd. De parasiet nestelt zich in cysten in de spieren en komt pas terug in actie eens deze cyste-bevattende spieren door een predator (de kat) ingenomen worden. De mens kan ook besmet worden op dezelfde manier als de kat, door het eten van rauw vlees. De ziekte zal eveneens dikwijls ongemerkt voorbijgaan: enkele dagen malaise, wat misselijkheid en eventueel wat gezwollen lymfeklieren. Het grootste probleem is de infectie van de foetus bij een zwangere vrouw. Vooral in het eerste trimester kan dit leiden tot blindheid bij de baby, spontane abortus, mentale retardatie. Bij zwangere dames in het eerste trimester van de zwangerschap zal de gynaecoloog bij de eerste zwangerschapsconsultatie antistoffen bepalen in het bloed. Aanwezigheid van IgG betekent een reeds doorgemaakte infectie met immuniteit. Afwezigheid van antistoffen betekent dat de ziekte nog niet is doorgemaakt. Specifieke dieetmaatregelen moeten 17 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT dan genomen worden. Aanwezigheid van IgM betekent een recente infectie met eventueel aantasten van de foetus. b. Het cellulaire immuunsysteem Het cellulaire immuunsysteem situeert zich in hoofdzaak rond de T-cel. Een T-cel heeft een specifieke receptor, de TCR (T-cel receptor) die bindt op een antigeen. Ook hier is er een grote variabiliteit in vorm van de TCR mogelijk. Er bestaan in het menselijk lichaam dan ook zeer veel verschillende vormen van TCR, die dan respectievelijk passen op een groot aantal antigenen. T-cellen waarvan de TCR past op lichaamseigen partikels worden in de thymus vernietigd. Het verschil met de B-cel en met de antistoffen is dat de TCR niet zonder meer op het antigeen bindt. Het antigeen wordt aan de T-cel aangeboden door een andere cel, door middel van het MHC (majeur histocompatibiliteitscomplex). MHC is een membraanmolecule met een specifieke vorm. Er zijn twee soorten: MHC-I komt op vrijwel alle cellen van het menselijk lichaam voor. Veronderstellen we dat een lichaamscel aangevallen wordt door een virus, dan zal er, via de transcriptie van het DNA, een kleine wijziging ontstaan in de MHC-I molecule. Een T-cel zal op deze gewijzigde molecule binden en het immuunproces in gang zetten. MHC-II komt enkel voor op specifieke cellen van het immuunstelsel. Een macrofaag of een neutrofiele granulocyt, die een bacterie via fagocytose ingenomen heeft, zal stukjes van die bacterie op zijn MHC-II-receptoren plaatsen, waar deze stukjes ook herkend worden door een specifieke T-cel. 18 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT  Antigeenpresentatie – vereenvoudigd schema Bij transplantaties wordt steeds goed gecontroleerd of de MHC receptoren van donor en acceptor niet te veel van elkaar verschillen. Een vreemde MHC receptor kan door een T- cel immers aanzien worden als een lichaameigen MHC met een antigeen erop. Het resultaat zou dan zijn dat het donororgaan continu door T-cellen aangevallen wordt. Het onderzoek bij transplantatie wordt ook wel HLA-typering genoemd. MHC en HLA zijn eigenlijk twee benamingen voor het zelfde concept: HLA betekent de antigenische expressie aan de celwand, MHC verwijst naar de genetische informatie die codeert voor de HLA expressie. Beide termen worden dikwijls door elkaar gebruikt. Een cel die op die via MHC-II een antigeen “presenteert” aan een T-cel wordt ook een antigeenprestenterende cel genoemd (APC). Er bestaan drie soorten T-cellen Helper T-cellen Helper T-cellen zullen bij binding aan een antigeen cytokines afscheiden. Cytokines zijn stoffen die in de onmiddellijke omgeving andere cellen zullen beïnvloeden. Ze zullen op die manier de macrofagen activeren en de B-cellen aansporen tot omvorming naar plasmacellen en geheugencellen. De Helper T-cellen zijn op die manier, weliswaar onrechtstreeks, een onmisbare schakel in het ontstaan van antistoffen. 19 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT Suppressor T-cellen Supressor T-cellen zullen de immuunreactie proberen te remmen. Ook dit is zeer belangrijk, om te voorkomen dat de reactie uit de hand loopt en schade gaat aanrichten. De suppressor T-cel wordt geaktiveerd als er een grote concentratie aan antigenen is. Cytotoxische T-cellen werden eerder reeds besproken Klinisch voorbeeld: HIV HIV, humaan immunodeficiëntievirus, is een retrovirus. Men kent nu HIV-1 en HIV-2. De CD4 receptor is een co-receptor in de TCR. Het HIV virus bindt zich via een glycoproteïne (gp120) aan de helper T-cel. Vervolgens fusioneert de wand van het virus met de celwand van de T-cel en is het virus binnen in de cel. In het virus zit een enzyme dat het viraal RNA omzet naar DNA (vandaar de naam retrovirus), en vervolgens doet de T-cel de rest. Het DNA wordt door de menselijke enzymes gedupliceerd (terug omgezet naar RNA) en het virus vermenigvuldigt zich. De T-cel gaat hieraan kapot. Er zijn grosso modo drie besmettingsroutes: Via seksueel contact Het virus bevindt zich in de lichaamsvochten. Tijdens seksueel contact kunnen kleine wondjes ontstaan waardoor het virus in het bloed kan terechtkomen. Via besmet bloed In de ruimste zin van het woord. Vroeger kwam HIV veel voor bij hemofilie-patiënten. Deze moeten immers frequent bloedproducten toegediend krijgen. Ook het gebruik van besmette naalden door drugverslaafden hoort hieronder thuis. In de medische wereld kan HIV besmetting voorkomen door het zogenaamde “prikongeval”. Een besmette naald wordt niet goed afgeschermd en een hulpverlener prikt zich eraan. Inmiddels worden bloedproducten in Europa zo intensief getest dat de kans op een besmetting via bloed of bloedproducten nihil is. Verticale transmissie Verticale transmissie is de overgang van HIV van moeder op kind. Het is een enorm probleem in ontwikkelingslanden. Er zijn drie mogelijkheden: doorheen de placenta, tijdens de geboorte, of via de moedermelk. Het virus is niet overdraagbaar bij normaal maatschappelijk contact, ook in de gezinssituatie. Eens het virus zich in het bloed bevindt, zal de patiënt vroeg of laat symptomen van AIDS krijgen. Er is wel een grote spreiding in het tijdsinterval: van 6 maanden tot meer dan tien 20 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT jaar. Antistoffen tegen HIV kunnen in ruim 99% van de gevallen al drie maand na de besmetting aangetoond worden, en in dat geval wordt er van seroconversie gesproken. In de periode voorafgaand aan de seroconversie is de patiënt al besmettelijk. De periode tussen de besmetting en de seroconversie wordt de windowperiode genoemd. In deze periode kan de patiënt anderen besmetten met HIV zonder dat er in zijn eigen bloed antistoffen aangetoond kunnen worden. Klinische verschijnselen De zogenaamde acute HIV infectie (voor het verschijnen van de IgG antistoffen in het bloed) verloopt in veel gevallen zonder symptomen. Soms kan het gepaard gaan met wat malaise, gezwollen lymfeklieren en koorts. Veel HIV positieve patiënten hebben na de seroconversie gedurende jaren geen problemen meer. AIDS is een klinische diagnose en wordt gekenmerkt door een ernstige stoornis in de cellulaire immuniteit. Er kunnen “opportunistische tumoren” ontstaan, tumoren die enkel voorkomen bij aids patiënten, zoals het kaposi sarcoom en bepaalde lymfomen. Opportunistische infecties zijn micro-organismen die bij normale mensen niet pathogeen zijn, maar in het geval van aids een infectie kunnen geven. De bekendste en meest gevreesde is pneumocystis carinii, een parasiet die longinfecties veroorzaakt. Maar ook herpes, CMV en toxoplasmose kunnen de aidspatiënt (opnieuw) infecteren, met ernstige gevolgen. Diagnose De diagnose wordt gesteld door het verschijnen van IgG antistoffen tegen het HIV in het bloed. Als deze positief zijn, wordt ook het aantal virussen en de hoeveelheid T-helper lymfocyten bepaald. Deze laatste geven immers informatie over het voortschrijden van de ziekte. Therapie Er zijn nu een aantal antiretrovirale middelen beschikbaar, die, in combinatie gebruikt, de prognose van HIV gunstig kunnen beïnvloeden. Bij een prikongeval kan ook een schema van virusremmers toegediend worden dat het ontstaan van HIV bij de hulpverlener tegengaat. 21 Inleiding tot de immunologie en het ontstekingsmechanisme – Hematologie 2MLT