Inhibiteurs des ²-lactamases PDF

UFR de Pharmacie ANTIFONGIQUES DE SYNTHÈSE Pr. Sandrine ONGERI 1 MECANISME D’ACTION DES ANTIFONGIQUES Inhibition de la formation de la paroi fongique : inhibition de β(1-3)-D-glucane synthétase β(1-3)-glucane = polymère constituant essentiel de paroi fongique Echinocandines Paroi fongique Membrane c...

UFR de Pharmacie ANTIFONGIQUES DE SYNTHÈSE Pr. Sandrine ONGERI 1 MECANISME D’ACTION DES ANTIFONGIQUES Inhibition de la formation de la paroi fongique : inhibition de β(1-3)-D-glucane synthétase β(1-3)-glucane = polymère constituant essentiel de paroi fongique Echinocandines Paroi fongique Membrane cellulaire Synthèse ADN Affinité pour l’ergostérol ou Inhibition de la synthèse d’ergostérol , constituant essentiel de membrane cellulaire Polyènes ou Azoles, terbénafine , amorolfine, tolnalfate Flucytosine D’après Nature Reviews, 2010, 9, 719 2 I. ANTIFONGIQUES LOCAUX (principalement de synthèse, indiqués en dermatologie ou gynécologie) : I.1. Antifongiques antidermatophytes : acide undécylénique, tolnaftate. I.2. Antifongiques à large spectre : Azolés : ✓bifonazole, éconazole, fenticonazole, isoconazole, miconazole, omoconazole, oxiconazole, sertaconazole, sulconazole, tioconazole ✓ kétoconazole, Autres structures : amorolfine, ciclopirox, terbinafine. nystatine en association en gynécologie 3 II. ANTIFONGIQUES SYSTÉMIQUES : II.1. Antifongiques naturels : Polyènes : amphotéricine et nystatine Echinocandines : nidulafungine caspofungine, micafungine griséofulvine II.2. Antifongiques de synthèse : azolés : fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole flucytosine, terbinafine. 4 II.1. Antifongiques naturels : Polyènes 5 MÉCANISME D’ACTION DE L’AMPHOTÉRICINE B « TUNELLING MOLECULES » Affinité pour l’ergostérol Formation canal transmembranaire ergostérol amphotéricine B FUITE IONIQUE, EFFET FONGICIDE, LARGE SPECTRE, PEU DE RÉSISTANCE, AFFINITÉ ERGOSTÉROL >> CHOLESTÉROL 6 MÉCANISME D’ACTION DE L’AMPHOTÉRICINE B « TUNELLING MOLECULES » 7 MÉCANISME D’ACTION : amphotéricine B ergostérol ergostérol UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES : AMPHOTÉRICINE B PAS DE RÉSORPTION PAR VOIE ORALE (MAIS ACTION LOCALE POSSIBLE) : VOIE PARENTÉRALE (IV, HOPITAL). SPECTRE D’ACTIVITÉ LARGE : CANDIDA, ASPERGILLUS, CRYPTOCOCCUS… MAIS AUSSI LEISHMANIA. INDICATIONS - MYCOSES SYSTÉMIQUES GRAVES : CANDIDA, ASPERGILLUS, CRYPTOCOCCUS…, MÉNINGO-ENCÉPHALITES AMIBIENNES PRIMITIVES SURAIGÜES ; - LEISHMANIOSES : EN 1E/2E INTENTION (SI RÉSISTANCE AUX TRAITEMENTS DE 1RE LIGNE). UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES : AMPHOTÉRICINE B TOXICITÉ, EFFETS INDÉSIRABLES : « amphoterrible B »  PROBLÈME MAJEUR DE NÉPHROTOXICITÉ PAR VOIE PARENTÉRALE ( SURVEILLANCE STRICTE EN MILIEU H).  TOXICITÉ CARDIAQUE, NEUROLOGIQUE (CONVULSIONS, NEUROPATHIES PÉRIPHÉRIQUES…).  RÉACTIONS LIÉES À LA PERFUSION : FIÈVRE, FRISSONS, CRAMPES, NAUSÉES, CÉPHALÉES. UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES : AMPHOTÉRICINE B SPÉCIALITÉS : - AMPHOTÉRICINE B : FUNGIZONE INJECTABLE® = FORME « CONVENTIONNELLE ». - DEUX FORMES EXISTENT, MOINS TOXIQUES (MAIS TOXICITÉ NON NULLE) À UTILISER EN CAS D’INSUFFISANCE RÉNALE : - AMPHOTÉRICINE B SOUS FORME DE COMPLEXES AVEC DES PHOSPHOLIPIDES : ABELCET® ; - AMPHOTÉRICINE B SOUS FORME LIPOSOMALE : AMBISOME®. UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES : AMPHOTÉRICINE B SPÉCIALITÉS : - AMPHOTÉRICINE B : FUNGIZONE INJECTABLE® = FORME « CONVENTIONNELLE ». - DEUX FORMES EXISTENT, MOINS TOXIQUES (MAIS TOXICITÉ NON NULLE) À UTILISER EN CAS D’INSUFFISANCE RÉNALE : - AMPHOTÉRICINE B SOUS FORME DE COMPLEXES AVEC DES PHOSPHOLIPIDES : ABELCET® ; - AMPHOTÉRICINE B SOUS FORME LIPOSOMALE : AMBISOME®. - ATTENTION AUX CORRESPONDANCES DE POSOLOGIES Medical Communications AUTRES UTILISATIONS VOIE ORALE (AMPHOTÉRICINE B ET NYSTATINE) : NOTAMMENT CANDIDOSES DIGESTIVES VOIE LOCALE : - NYSTATINE : GOUTTES AURICULAIRES ET FORMES VAGINALES LES ÉCHINOCANDINES : UNE NOUVELLE CLASSE [2000  ] NOUVELLE CLASSE D’ANTIFONGIQUES LIPOPEPTIDES CYCLIQUES DE STRUCTURES COMPLEXES TROIS PRINCIPES ACTIFS HÉMISYNTHÉTIQUES DISPONIBLES - CASPOFUNGINE - ANIDULAFUNGINE - MICAFUNGINE BUTS : AMÉLIORER SOLUBILITÉ, PROFIL PK, TOLÉRANCE ÉCHINOCANDINES : LIPOPEPTIDES NATURELS NOMBREUSES ÉCHINOCANDINES NATURELLES DONT : - ÉCHINOCANDINE B (ASPERGILLUS NIDULANS VAR. ECHINULATUS) - PNEUMOCANDINE B0 (GLAREA LOZOYENSIS) LES ÉCHINOCANDINES : HÉMISYNTHÉTIQUES STRUCTURE DES PRINCIPES ACTIFS MICAFUNGINE À PARTIR DU CASPOFUNGINE À PARTIR DE LA PNEUMOCANDINE B0 FR901379 PROCHE DE L’ÉCHINOCANDINE B LES ÉCHINOCANDINES : HÉMISYNTHÉTIQUES STRUCTURE DES PRINCIPES ACTIFS ANIDULAFUNGINE À PARTIR DE L’ÉCHINOCANDINE B (ASPERGILLUS NIDULANS VAR. ECHINULATUS) RÉZAFUNGINE [PHASE III] PROPRIÉTÉS ET UTILISATIONS DES ÉCHINOCANDINES MÉCANISME D’ACTION ET SPECTRE D’ACTIVITÉ - INHIBITION SPÉCIFIQUE DE LA SYNTHÈSE DU β-1,3-GLUCANE, CONSTITUANT DE LA PAROI CELLULAIRE FONGIQUE. - SPECTRE LARGE : CANDIDA, ASPERGILLUS… RÉSISTANCES PRIMAIRES : CRYPTOCOCCUS, FUSARIUM… UTILISATIONS : VOIE IV, HOPITAL INDICATIONS : TRAITEMENT DES CANDIDOSES (1RE INTENTION) OU ASPERGILLOSES INVASIVES GRAVES (2E INTENTION). PRÉCAUTIONS D’EMPLOI : ENTRE AUTRES, SURVEILLANCE DE LA FONCTION HÉPATIQUE (ATTEINTES HÉPATIQUES GRAVES RAPPORTÉES) Antifongiques de synthèse NH2 1. LA FLUCYTOSINE F N  Spectre antifongique étroit O N H  Mécanisme d’action : antimétabolite substitué à l’uracile dans la biosynthèse de ADN et inhibition de la thymidylate synthase (ADN).  Administrée par VO ou IV  Médiocre tolérance (effets digestifs, hématologiques, hépatiques). 20 Mécanisme d’action de la Flucytosine NH2 désaminase (dont sont dépourvues les cellules de mammifères) F N O O N H F HN Flucytosine O O N H F HN 5-Fluoro-uracile O O HO P N O 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) O HO OH O O HN O O HO P CH3 HN N Thymidilate Synthétase O O HO HO O O P N O Synthèse ADN O HO OH déoxyuridine 5'-monophosphate (dUMP) OH déoxythymidine 5'-monophosphate (dTMP) 21 Mécanisme d’action des Inhibiteurs de la synthèse de l’ergostérol , constituant essentiel de membrane cellulaire Acétyl-CoA Squalène Terbinafine,Tolnaftate Squalène époxyde Lanostérol Conazoles C14-déméthylase C14-déméthyl-Lanostérol Amorolfine C14-réductase Fécostérol Amorolfine 8,7-isomerase Epistérol Polyènes (Amphotéricine B) Ergostérol 22 2. LES CONAZOLES – famille thérapeutique homogène tant sur le plan chimique que biologique ; – inhibent une enzyme à cytochrome P450, la lanostérol 14déméthylase, empêchant ainsi la conversion du lanostérol en ergostérol chez le champignon ; – initialement réservés au traitement des affections mycosiques locales – administrables per os ou par voie IV, – très efficaces dans les mycoses systémiques même profondes. 23 2.1. Structures 2.1.1. Dérivés de l’imidazole  ANTIFONGIQUES DE « 1ère GÉNÉRATION » :  série des dérivés (di- ou tri-phénylméthyl)imidazole avec deux représentants,  série des dérivés (phényléthyl)imidazole, la plus importante, prescrits en administration locale 24 série des dérivés (di- ou tri-phénylméthyl)imidazole R Ar DCI Clotrimazole Ar Cl R N N H bifonazole 25  série des dérivés (phényléthyl)imidazole X Ar DCI Cl O S O éconazole fenticonazole Cl O isoconazole Cl Cl O Autres : Tioconazole et sertaconazole miconazole Cl 26  Analogues structuraux oxiconazole omoconazole 27  ANTIFONGIQUES DE « 2ème GÉNÉRATION » actifs vis-à-vis des mycoses systémiques.  [(Pipérazinylphénoxy)méthyl]dioxolanes Cl O Cl N O O N N O N ()-kétoconazole Attention : Kétoconazole chef de file n’est plus utilisé pour les mycoses systémiques mais seulement en dermato 28 2.1.2. Dérivés du triazole ❑ analogues structuraux stricts des molécules précédentes où l’imidazole est remplacé par un 1H-1,2,4triazole. di- ou tri-fluorés : phényléthyltriazoles F F F N N N OH N F N CH3 N OH F N N N N fluconazole N Voriconazole 29  Analogues triazolés du kétoconazole  [(Pipérazinylphénoxy)méthyl]dioxolanes Cl N N N Cl N O N N O CH3 O O CH3 itraconazole N N F N N N F N N N O O N O N O OH CH3 CH3 posaconazole 30 2.2. Voies d'accès  synthèse des (phényléthyl)imidazoles Cl H N O Br2 Cl O Cl N Cl Br Cl Cl O N Cl Cl Cl NaBH4 Cl NaH OH Br N N N Ar  N O Ar N 31  synthèse du kétoconazole Cl Cl Cl Cl APTS OH + HO Cl OH H3C O 1) C6H5COCl Br2 Cl Cl O 2) cristallisation fractionnée dans O l'éthanol Br Cl O Br O O O OH OH Cl Cl base HO Cl H N N 1) NaOH O O-CO-C6H5 O N O-COC6H5 Cl O N _ (+) N COCH3 O 2) CH3SO2Cl N N N O-SO2CH3 NaH, DMSO _ (+) Cl O N Cl N O O N _ (+)-kétoconazole O N 32 2.3. Mécanisme d'action Cible principale : la membrane cellulaire et plus précisément, la biosynthèse de l’ergostérol. Inhibition de la C14-déméthylase cytochrome P450 dépendante (CYP51) qui déméthyle le lanosterol (en 14) en un précurseur de l’ergostérol. 33 LES AZOLÉS ANTIFONGIQUES : MÉCANISME D’ACTION ANTIFONGIQUES « AZOLÉS » 34 Remarques : 1. Spécificité : Les CYP fongiques = 1000 x sensibles aux conazoles que les CYP correspondantes des mammifères. Chez l’Homme, la P450dm convertit le lanostérol en cholestérol ( = cible pour la recherche d’agents hypocholestérolémiants). 2. Résistance : l’ergostérol peut être remplacé par d’autres stérols (7-stérols) = mutants insensibles aux conazoles. 35 2.4. Indications thérapeutiques 2.4.1 Mycoses superficielles (par voie locale)  candidoses, dermatophyties et pityrosporoses 2.4.2 Mycoses profondes (par voie orale ou intraveineuse)  mycoses viscérales et sous-cutanées,  antifongique pour infections exotiques : histoplasmose, blastomycose, paracoccidioïdomycose, …  en prévention des infections mycosiques chez l’immunodéprimé.  mycoses systémiques ou viscérales dues à Aspergillus sp.  histoplasmose ou mycoses rares  cryptococcoses neuroméningées,  candidoses systémiques profondes et candidoses urinaires 36 2.5. Utilisations thérapeutiques 2.5.1. Conazoles à utilisation topique poudres, crèmes, solutions, ovules et comprimés vaginaux. 2.5.2. Conazoles à utilisation systémique ampoules IV, gélules, comprimés 37 2.6. Effets indésirables généralement bien tolérés, cependant : 2.6.1. après administration par voie locale : prurits et irritations locales sans conséquence. 2.6.2. après administration par voie orale, les principaux : troubles gastro-intestinaux, réactions cutanées hépatotoxicité lors de traitement prolongé :  surveillance des fonctions hépatiques, 38 3. ALLYLAMINES ET DÉRIVÉS : TERBINAFINE CH3 N CH3 CH3 Lipophile CH3 Lipophile  base et HCl,  inhibe la biosynthèse de l’ergostérol (époxydation du squalène),  traitement des onychomycoses et mycoses cutanées résistantes aux antifongiques habituels,  administrée par voie locale (crème) ou orale (comprimés),  généralement bien tolérée. 39 INHIBITION SQUALENE EPOXIDASE Synthèse de la terbinafine Cl Cl + CH3NH2 H3CHN Cl + H3C ClSi(CH3)3 N Cl Si(CH3)3 Li 1) deprotection N N H3CN Si(CH3)3 H3C 2) Cl 41 4. AMOROLFINE H3C H3C H3C N CH3 CH3 O H3C  Chlorhydrate,  fongistatique et fongicide à large spectre,  traitement des onychomycoses,  administrée en topique (sol à 5 %). 42 5. TOLNAFTATE CH3 O N H3C S  mécanisme d’action : inhibition de la squalène époxydase,  lotion (5 %). Synthèse : CH3 CH3 HO S Cl H CH3 O Cl + Cl N S CH3 O N S 43 6. CICLOPIROX / CICLOPIROX OLAMINE H3N+ O OH N CH3 OH O N O CH3 - 1-Hydroxy-2-pyridone (= acide hydroxamique cyclique), - Dermatophytoses - Candidoses cutanées (inhibition de la croissance ou la destruction des cellules fongiques principalement causée par la déplétion cellulaire in vitro de certains substrats et/ou ions essentiels, par blocage de leur captation à partir du milieu) - Pytiriasis versicolor - Onychomycoses. 44