Influencia de la microbiota en la obesidad (PDF) 2018

Clin Investig Arterioscler. 2018;30(6):271---279 www.elsevier.es/arterio REVISIÓN Influencia de la microbiota y de los probióticos en la obesidad Laia Fontané a , David Benaiges a,b,c,∗ , Albert Goday a,b,c , Gemma Llauradó a,b,c y Juan P...

Clin Investig Arterioscler. 2018;30(6):271---279 www.elsevier.es/arterio REVISIÓN Influencia de la microbiota y de los probióticos en la obesidad Laia Fontané a , David Benaiges a,b,c,∗ , Albert Goday a,b,c , Gemma Llauradó a,b,c y Juan Pedro-Botet a,b,c a Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital del Mar, Barcelona, España b Departamento de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España c Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM), Barcelona, España Recibido el 25 de enero de 2018; aceptado el 28 de marzo de 2018 Disponible en Internet el 25 de mayo de 2018 PALABRAS CLAVE Resumen La microbiota intestinal tiene un papel determinante en el control del peso corporal. Obesidad; En la presente revisión se exponen las diferentes vías por las que puede modular la homeostasis Microbiota intestinal; energética del huésped, en base a su capacidad modificadora del metabolismo del individuo y Probiótico; su contribución en la regulación del aprovechamiento energético. Con las evidencias actuales, Síndrome metabólico no está claro cuál es el perfil de microbiota que se atribuye a la presencia de obesidad, aunque en modelos animales parece relacionarse con una mayor proporción de bacterias del filo Firmi- cutes, en detrimento de las del filo Bacteroidetes. Otros factores claramente implicados serían la diversidad en la microbiota intestinal o sus posibles cambios funcionales. Son necesarios más estudios en humanos para poder esclarecer cómo la disbiosis puede influir en el control ponde- ral. Por otra parte, los probióticos afectan directamente la microbiota intestinal, modulando su composición y, posiblemente, su funcionalidad. Un gran número de estudios en humanos han evaluado el impacto de los probióticos en la obesidad. A pesar de que esta intervención puede tener un potencial efecto beneficioso, es preciso esclarecer qué cepas de probióticos deben recomendarse, en qué dosis y durante cuánto tiempo. © 2018 Sociedad Española de Arteriosclerosis. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (D. Benaiges). https://doi.org/10.1016/j.arteri.2018.03.004 0214-9168/© 2018 Sociedad Española de Arteriosclerosis. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. 272 L. Fontané et al. KEYWORDS Influence of the microbiota and probiotics in obesity Obesity; Abstract Gut microbiota plays a key role in the control of body weight. In the present review Gut microbiota; the different ways in which it can modify the energy homeostasis of the host are exposed, Probiotic; based on its capacity to modify the metabolism of the individual and its contribution in the Metabolic syndrome energy consumption regulation. With the current evidence, it is not clear what microbiota profile is associated with the presence of obesity, although in animal models it seems to be related to a higher proportion of bacteria of the Firmicutes phylum, to the detriment of those of the Bacteroidetes phylum. Other factors clearly involved would be the diversity in the gut microbiota or its possible functional changes. More studies in humans are needed to clarify how dysbiosis can influence weight control. On the other hand, probiotics directly affect the gut microbiota, modulating its composition and, possibly, its functionality. A large number of studies in humans have evaluated the impact of probiotics on obesity. Although this intervention may have a potentially beneficial effect, more effort is needed to clarify which strains of probiotics should be recommended, at what dose and for how long. © 2018 Sociedad Española de Arteriosclerosis. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. Introducción aumentado su popularidad debido al creciente número de estudios que demuestran que ciertas cepas presentan pro- La prevalencia de obesidad está en continuo crecimiento piedades promotoras de la salud5. A continuación, se revisa en todo el mundo, especialmente en los países industria- el papel de la microbiota en la fisiopatología de la obesidad lizados y representa uno de los problemas de salud global y el impacto del tratamiento con probióticos. más importantes, al ser vinculada con la aparición de múltiples comorbilidades como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus tipo 2, la esteatosis hepática no alco- hólica y la enfermedad cardiovascular, entre otras. Según datos del Estudio de Nutrición y Riesgo Cardiovascular en La microbiota intestinal España, estudio poblacional más reciente de factores de riesgo cardiovascular realizado en el país, un 16,5% de la La microbiota intestinal se puede definir como el conjunto población tiene sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] de comunidades de microorganismos vivos colonizadores 25-30 kg/m2 ), un 21,7% presenta obesidad leve o moderada del intestino. En el momento previo al nacimiento, el (IMC 30-40 kg/m2 ), y un 1,2% obesidad grave o mórbida (IMC intestino es estéril y se coloniza por completo durante el > 40 kg/m2 )1. primer año de vida. El tipo de parto y la lactancia materna Desde un punto de vista simplista, la fisiopatología de la desempeñan un papel significativo en la estabilización de obesidad se puede explicar por un balance energético posi- la microbiota6. A continuación, la microbiota se modifica tivo, con una mayor energía ingerida que consumida, que con la edad, los hábitos dietéticos y los factores ambien- mantenido durante un largo periodo de tiempo conduce al tales, entre los cuales cabe destacar la antibioticoterapia7. acúmulo de grasas en los adipocitos y, en consecuencia, un De forma paralela, investigaciones recientes muestran que incremento ponderal. Sin embargo, la fisiopatología de esta el 80-90% de los filotipos de bacterias del intestino humano enfermedad es mucho más compleja, e intervienen factores son miembros de dos filos, Bacteroidetes (gramnegativos, adicionales como el metabolismo basal, factores genéti- e.g. Bacteroides y Prevotella) y Firmicutes (grampositivos, cos y ambientales. Estos últimos son los que más impacto e.g. Clostridium, Enterococcus, Lactobacillus, Ruminococ- tienen en la evolución ponderal de los individuos2. De los cus), seguidos de las Actinobacterias (gramnegativas, e.g. factores ambientales, los hábitos alimentarios y la activi- Bifidobacteria) y las Proteobacterias (gramnegativas, e.g. dad física juegan un papel predominante, aunque existen Helicobacter, Escherichia)8---10. otros aspectos relacionados con el entorno muy implicados La importancia de la microbiota radica en la implicación en la aparición de la obesidad. que tiene en el metabolismo del ser humano11 , ya que par- Entre ellos, cabe destacar la composición de la micro- ticipa en la modulación de la nutrición del huésped y del biota del individuo y los procesos de disbiosis o desequilibrio consumo de energía a través de la producción de vitaminas que se produzcan y que puedan originar un cambio en la (K, ácido fólico y B12), absorción de electrólitos y minera- composición y/o función de la misma. En la última década les, fermentación de componentes indigeribles de la dieta se ha empezado a relacionar de forma muy estrecha tanto por el huésped y producción de ácidos grasos de cadena la composición como los cambios en la microbiota intesti- corta (AGCC)10 ; además influye en la homeostasis del epite- nal con la obesidad, tanto en modelos experimentales como lio intestinal, desarrollo del sistema inmunitario, protección humanos3,4. Además, los microorganismos probióticos han frente a patógenos o metabolismo de fármacos11,12. Influencia de la microbiota y de los probióticos en la obesidad 273 Microbiota y obesidad captación de glucosa y secreción de insulina y potenciación de la lipogénesis y síntesis de colesterol y triglicéridos17---19. De entre todas las funciones anteriormente planteadas, El segundo mecanismo que hace referencia a un proceso desde hace poco más de 10 años está empezando a aumentar de inflamación sistémica fue descrito por Cani et al.20 , que la inquietud relacionada con el papel de la microbiota intes- observó, después de administrar una dieta rica en grasas a tinal en la homeostasis energética y, muy especialmente, un grupo de ratones, un incremento de la proporción de bac- su comportamiento con enfermedades metabólicas como la terias gramnegativas en la microbiota intestinal y, de esta obesidad. Existen múltiples estudios, tanto en modelos ani- forma, un aumento de la absorción intestinal de fragmen- males como en humanos, que relacionan la alteración de la tos de bacterias como, por ejemplo, los lipopolisacáridos, microbiota intestinal con la presencia de obesidad. generando la llamada «endotoxemia metabólica», muy rela- cionada clásicamente con la inflamación crónica y con otras enfermedades metabólicas asociadas a la obesidad. Estudios en modelos animales Tipo de microbiota y su influencia sobre la obesidad Una vez constatado el impacto de la microbiota en el meta- Papel de la microbiota en la regulación del metabolismo bolismo del huésped, las investigaciones se centraron en La microbiota por sí sola puede causar aumento de peso. esclarecer qué tipo de microbiota se asociaba de forma En este sentido, la microbiota derivada de ratones genéti- más directa con el aumento ponderal. Por una parte, se ha camente obesos o que han desarrollado obesidad a través relacionado la presencia de ciertas cepas de microorganis- de la dieta puede provocar la acumulación de grasa, sin mos con la presencia de obesidad. En modelos animales se que esto esté mediado por un incremento en la ingesta. Las ha podido concluir de forma más o menos unánime que el primeras evidencias del papel de la microbiota en la obesi- aumento en la proporción de bacterias grampositivas (Fir- dad nacen de los estudios realizados en ratones «germ-free» micutes) en detrimento a las gramnegativas (Bacteroidetes, (GF), el intestino de los cuales es estéril, comparándolos actinobacterias y proteobacterias) se relaciona con la pre- con ratones convencionales13. En condiciones basales, los sencia de obesidad4,8,21. ratones convencionales tenían un 40% más de grasa corporal Otros autores parecen indicar que la microbiota puede que los GF, independientemente de la ingesta. Además, des- ser modulable a través de la dieta. Turnbaugh et al.22 colo- pués de la colonización de los roedores GF con la microbiota nizaron ratones GF con heces humanas y los alimentaron con intestinal de los convencionales, se produjo aumento signifi- una dieta occidental versus una dieta baja en grasas y rica cativo del peso corporal y un incremento del 60% de la masa en polisacáridos vegetales durante 2 semanas y, posterior- grasa, un crecimiento significativo de la síntesis hepática mente, trasplantaron su microbiota a ratones GF. Los ratones de triglicéridos, de la secreción de leptina y un desarro- GF que recibieron la microbiota de los ratones alimentados llo de resistencia a la insulina, independientemente de la con la dieta occidental ganaron más adiposidad que los roe- ingesta y del gasto energético total. Así mismo, la transfe- dores que se trasplantaron de los alimentados con una dieta rencia de la microbiota intestinal de ratones convencionales baja en grasas. En otro estudio, se obtuvo un aumento de Fir- a ratones GF provocó un aumento significativo de peso y de micutes en ratones alimentados con una dieta alta en grasas, masa grasa, comparados con el trasplante de microbiota de además de presentar una menor cantidad de Proteobacte- ratones delgados14. rias y Actinobacterias (i.e. Bifidobacterium spp.)23. También Existen dos principales mecanismos por los que la se vio un incremento en la ratio entre Firmicutes y Bacteroi- composición de la microbiota podría ser un promotor de detes, tanto en roedores con fenotipo obeso como delgado, la obesidad: por alteración de la homeostasis energética cuando eran alimentados con una dieta rica en grasas24. del huésped y por un aumento de la inflamación sistémica (fig. 1). El primer mecanismo afectaría la predisposición del huésped a aprovechar una mayor cantidad de calorías Estudios en humanos de los alimentos y, por tanto, al desarrollo de obesidad y de Pocos años después del inicio de los estudios en modelos mayor adiposidad13. Esto se puede producir por diferentes animales, empezaron a aparecer los primeros trabajos cen- vías: a) un mayor aprovechamiento de monosacáridos que trados en la determinación de la microbiota intestinal en habitualmente no serían digeribles, secundariamente a un humanos y su relación con la obesidad. desarrollo del epitelio intestinal por parte de la microbiota, aumentando la densidad de los capilares de las vellosidades Tipo de microbiota y su influencia sobre la obesidad intestinales15 ; b) una mayor producción de AGCC, que son Así como en modelos animales se ha podido concluir de aprovechados como fuente energética por los colonocitos16 ; forma más o menos unánime que el aumento en la propor- c) promoviendo el depósito de triglicéridos en los adipo- ción de bacterias grampositivas (Firmicutes) en detrimento citos. Este mecanismo sería causado por la disminución, a las gramnegativas (Bacteroidetes, Actinobacterias y Pro- por parte de la microbiota, de la expresión intestinal de la teobacterias) se relaciona con la presencia de obesidad, hormona fasting-induced adipocyte factor, la cual inhibe los estudios en humanos no resultan tan concluyentes. De la lipoproteína lipasa, encargada de la captación celular de hecho, existen una serie de trabajos que defienden esta ácidos grasos a partir de lipoproteínas y de la acumulación idea. En el 2006, un año después de su primera observa- de triglicéridos en los adipocitos13 ; y d) la supresión, por ción experimental en ratones8 , Ley et al.9 confirmaron que parte de la microbiota intestinal, de la liberación de la los sujetos obesos, en comparación con los delgados, tenían AMP-activated protein kinase lo que conduce a una reduc- una mayor proporción de Firmicutes y una relativa menor ción de la oxidación de AG mitocondriales, cetogénesis, cantidad de Bacteroidetes. Este estudio también mostró que 274 L. Fontané et al. Alteración homeostasis energética ↑ aprovechamiento de monosacáridos ↑ vellosidades intestinales epitelio intestinal Aumento inflamación sistémica fuente de energia de colonocitos ↑ AGCC endotoxemia ↑ absorción LPS metabólica LPL lipogénesis ↓ FIAG microbiota intestinal AMPK tejido adiposo oxidación AG mitocondriales cetogénesis captación de glucosa secreción de insulina síntesis de colesterol y triglicéridos lipogénesis Figura 1 Mecanismos de acción de la microbiota como promotora de la obesidad. AGCC: ácidos grasos de cadena corta; AMPK: del inglés, AMP-activated protein kinase; FIAF: del inglés, fasting-induced adipocyte factor; LPL: lipoproteína lipasa; hormona LPS: lipopolisacáridos. la ratio entre Firmicutes y Bacteroidetes se acercó al perfil después de una pérdida de peso secundaria a un by-pass de una persona delgada, después de una pérdida de peso gástrico, veían aumentada su proporción de gammaproteo- a través de una dieta baja en grasas o hidratos de car- bacterias (clase de filo Proteobacteria) y disminuida la de bono durante 18 meses. De forma similar, Santacruz et al.25 Firmicutes. Del mismo modo, Schwiertz et al.30 y Collado observaron una reducción en el número de Bacteroides y un et al.31 identificaron que la ratio entre Firmicutes y Bac- incremento en la presencia de Estafilococos, Enterobacte- teroidetes cambió a favor de los segundos en pacientes rias y Escherichia coli en mujeres embarazadas con obesidad con sobrepeso u obesidad. La razón por la cual estos estu- comparadas con embarazadas con normopeso. Otros traba- dios no resultan tan concordantes entre ellos es debido a jos que avalan esta línea de investigación observaron un que presentan una metodología menos estandarizada, una aumento significativo en el nivel de especies de Lactobaci- población menos homogénea y un estilo de vida y de ali- llus (género perteneciente al filo Firmicutes) en pacientes mentación más divergentes en comparación con los modelos obesos26. Especialmente, una alta presencia de Lactoba- animales. cillus reuteri (L. ruteri) y un bajo nivel de Lactobacillus En conjunto, todos estos datos dan credibilidad al hecho casei/paracasei, Lactobacillus plantarum (L. plantarum) y de que la relación entre obesidad y microbiota no se Bifidobacterium animalis se asociaron a obesidad27. Otros deba a la proporción existente entre los grandes grupos estudios no constatan una relación tan concluyente entre la de bacterias, sino a pequeños cambios o modulaciones más proporción de estas bacterias y la obesidad. Turnbaugh et específicos dentro de cada especie32,33. Es este sentido, al. al analizar una cohorte de parejas de gemelos detecta- hay estudios que apoyan que los niveles bajos de Bifido- ron una mayor cantidad de Bacteroidetes y Actinobacterias, bacterias (perteneciente a las Actinobacterias)25,30,31,34 y en sujetos delgados comparados con obesos, pero sin dife- altos en Staphylococcus aureus (S. aureus) (del filo de los rencias significativas en la proporción de Firmicutes. Cabe Firmicutes)31,34 están relacionados con la presencia de obe- destacar que este estudio también detectó que los sujetos sidad. Un ejemplo es el trabajo de Kalliomäki et al.34 , donde obesos tenían menor diversidad en su microbiota2. se observó un mayor número de Bifidobacterium spp. en Contrariamente a la hipótesis inicial, figuran múltiples niños con un peso normal a los 7 años, respecto aque- estudios opuestos a la idea de que los Firmicutes son el grupo llos que empezaban a presentar sobrepeso. La relevancia más abundante de bacterias en el intestino de individuos con de este estudio recae en que sus resultados respaldan la sobrepeso. Ducan et al.28 no detectaron diferencias de filos idea de que cambios en la composición de la microbiota entre sujetos obesos y no obesos. Incluso, no observaron podrían preceder al sobrepeso34. Paralelamente, también cambios significativos cuando examinaron el porcentaje de observaron que la cantidad de S. aureus era inferior en niños Bacteroidetes en las heces de pacientes obesos que seguían con normopeso que en aquellos que presentarían sobre- una dieta para mantener el peso o un programa de pérdida peso años más tarde. Los autores propusieron a S. aureus de peso. En concordancia, otro estudio29 objetivó incluso como un desencadenante de inflamación de bajo grado. En más Bacteroidetes en sujetos obesos que en individuos con concordancia, Collado et al.31 observaron mayor cantidad normopeso y evidenció que un género de Bacteroides (i.e. de Bacteroides spp. y S. aureus en muestras de heces de Prevotella) estaban especialmente elevados en sujetos obe- mujeres con sobrepeso, frente a mujeres con normopeso. sos. Por otro lado, se objetivó cómo estas mismas personas, También encontraron una correlación positiva entre el total Influencia de la microbiota y de los probióticos en la obesidad 275 de Bacteroides spp. y el IMC, tanto antes como durante el inician los primeros estudios para analizar la eficacia de los embarazo. Cabe destacar una mayor presencia de bifidobac- probióticos como posible vía para el control de la obesidad. terias no solo en mujeres con peso normal en relación con Los probióticos fueron definidos por la Food and Agricul- las que presentaban sobrepeso, sino también en las mujeres ture Organization y por la Organización Mundial de la Salud con menor aumento de peso durante el embarazo. como «microorganismos vivos que proporcionan un benefi- cio a la salud del hospedador cuando son ingeridos en las cantidades adecuadas»49. Estos microorganismos no coloni- ¿Solo el tipo de microbiota influye en el control del peso? zan de forma permanente el intestino y deben mantenerse Recientemente se ha realizado una extensa evaluación de vivos a lo largo de todo el trayecto del tubo digestivo; por lo la relación entre el IMC y la composición taxonómica del tanto, para ser considerados como buenos candidatos, una microbioma intestinal en el conjunto de datos del Human cepa bacteriana debe presentar algunas características que Microbiome Project. Los resultados se compararon con los contribuyan a su colonización en el huésped: tolerancia al obtenidos en otro gran estudio metagenómico de la micro- bajo pH gástrico, resistencia a las sales biliares y adhesión biota intestinal, el estudio MetaHit, juntamente con otros al epitelio del hospedador50. dos estudios más pequeños que muestrearon específica- Los probióticos se comunican con el huésped a través de mente individuos delgados y obesos. No hubo asociación receptores de reconocimiento de patrones de células intes- entre el IMC y la composición taxonómica o diversidad del tinales, tales como receptores de tipo toll, y estos pueden microbioma en la cohorte del Human Microbiome Project35. ejercer múltiples funciones en el organismo del individuo. Además, hallaron que la variabilidad entre estudios supe- Los mecanismos de acción de los probióticos asociados al raba con creces las diferencias en la composición entre control de la obesidad podrían ser la modulación de las fun- individuos delgados y obesos, y concluyeron sugiriendo que ciones de la microbiota endógena que afecta a su interacción no existe una firma taxonómica simple de obesidad en la con el huésped, la exclusión competitiva de patógenos, la microbiota intestinal. Idéntica conclusión fue alcanzada en mejora de la función de la barrera epitelial y otras res- un metaanálisis que analizaba taxones indicadores en el puestas inmunes innatas, la modulación de la absorción y microbioma y características generales de la microbiota aso- excreción de grasa, la reducción de la endotoxemia y la infla- ciados a la obesidad36. mación y la modulación de numerosos genes implicados en la Otro punto importante a destacar es que ciertos estu- lipogénesis hepática o en la lipólisis de tejido adiposo51---54. dios, en vez de correlacionar el tipo de microbiota presente con el riesgo de desarrollar obesidad, defienden la idea de que es la escasa diversidad de la microbiota intestinal lo que Estudios en modelos animales podría predisponer a un aumento de peso37---39. Este hecho, estaría estrechamente ligado a la evidencia de que la pér- Existen gran número de estudios (tabla 1) que observaron dida de diversidad en la microbiota intestinal de la población una disminución del peso y de la masa grasa en roe- occidental40---42 podría influir en el aumento de las tasas de dores que sufrían obesidad, a través de la introducción sobrepeso y obesidad en el mismo entorno. de diferentes cepas de Lactobacillus: Lactobacillus gasseri Finalmente, cabe subrayar que, igual que en modelos SBT2055 durante 24 semanas55 , L. plantarum LG42 durante animales, en el caso de los humanos también se puede con- 12 semanas56 , Lactobacillus curvatus HY7601 y L. plantarum cluir que una dieta hipocalórica modifica la composición KY1032 durante 18 semanas57 , L. reuteri ATCC PTA 465958 ; de la microbiota, en general aumentando la proporción de entre otros11. También se notaron otros cambios metabóli- Bacteroidetes y disminuyendo la de Firmicutes, además de cos como un descenso de los niveles de leptina55 , reducción acompañarse de una pérdida de peso9,43,44. Incluso un estu- de la resistencia a la insulina58 o modulación de genes proin- dio realizado en adolescentes con sobrepeso muestra que flamatorios o relacionados con la oxidación de ácidos grasos cierta composición de la microbiota intestinal podría poten- en el hígado y tejido adiposo57. ciar la eficacia de las intervenciones dietéticas en la pérdida Se han realizado estudios similares en modelos animales de peso45. referentes al tratamiento con Bifidobacterias en la obesi- dad, apreciándose disminución del peso o de la masa grasa: Bifidobacterium breve B-3 durante 8 semanas59 , Bifido- Probióticos y obesidad bacterium pseudocatenulatum SPM 1204, Bifidobacterium longum SPM 1205 y 1207 durante 7 semanas60 o Bifidobac- El abordaje clásico de la obesidad consiste en instaurar teria L66-5 durante 6 semanas32. También se registró una cambios en el estilo de vida y restringir la cirugía bariátrica disminución de la colesterolemia, glucemia e insulinemia59 o para los casos más graves. El tratamiento convencional con disminución de la concentración de leptina o lipasa60 , entre alimentación y actividad física tiene como principal limita- otros efectos beneficiosos. ción su escasa eficacia, tanto a corto como a largo plazo46. Por otro lado, la cirugía bariátrica que es el tratamiento más eficaz para la obesidad, puede conseguir la remisión de Estudios en humanos las comorbilidades47,48. A pesar de ello, la cirugía no está exenta de potenciales complicaciones, por lo que aparece A día de hoy, han sido pocos los estudios realizados en la necesidad de buscar nuevas estrategias terapéuticas para humanos para examinar el efecto de los probióticos en el el control de la obesidad, coadyuvantes a la mejora del peso corporal. En comparación con los resultados mayorita- estilo de vida, como nuevos fármacos o el empleo de pro- riamente favorables de los estudios en modelos animales, bióticos como tratamiento. Es en este contexto en el que se los trabajos con humanos presentan poca evidencia para 276 L. Fontané et al. Tabla 1 Uso de los probióticos para el control del peso: estudios en modelos animales Referencia Animales Cepa (dosis) Duración del tratamiento Principal resultado 55 Miyoshi et al., 2015 29 ratones con Lactobacillus 24 semanas ↓ peso y masa grasa obesidad inducida gasseri SBT2055 ↓ leptina por dieta (5x108 UFC) Park et al., 201456 40 ratones con Lactobacillus 12 semanas ↓ peso y masa grasa obesidad inducida plantarum LG42 por dieta (107 UFC y 109 UFC) Park et al., 201357 36 ratones con Lactobacillus 18 semanas ↓ peso y masa grasa obesidad inducida curvatus HY7601 Modulación de genes por dieta (5x109 UFC) y proinflamatorios o Lactobacillus relacionados con la plantarum KY1032 oxidación de ácidos grasos (5x109 UFC) en el hígado y tejido adiposo Fåk et al., 201258 39 ratones con Lactobacillus 12 semanas ↓ peso y masa grasa (solo síndrome reuteri ATCC PTA para ATTC PTA 4659) metabólico 4659, DSM 17938 y ↓ resistencia a la insulina L6798 (109 UFC) (insulinemia en ayunas) Kondo et al., 201059 18 ratones con Bifidobacterium 8 semanas Supresión de aumento de obesidad inducida breve B-3 (108 o peso por dieta 109 UFC) Mejoría en los niveles de colesterolemia, insulinemia y glucemia basal An et al., 201160 36 ratas macho Bifidobacterium 7 semanas ↓ peso y masa grasa pseudocatenula- ↓ tensión arterial tum SPM 1204, Bifidobacteium longum SPM 1205 y 1207 (108 -109 UFC) Yin et al.,201032 48 ratas macho Bifidobacteria 6 semanas ↓ peso en L66-5 y mejoría L66-5, L75-4, en el aumento de peso en M13-4 y FS31-12 M13-4 (108 UFC) ↓ trigliceridemia y colesterolemia UFC: unidad formadora de colonias; ↓: disminución. recomendar el uso de probióticos en el tratamiento de la Los diferentes hallazgos se podrían atribuir a la diversi- obesidad. dad metodológica de los estudios, a la baja homogeneidad Basado en la larga tradición de uso de bacterias lácticas de la población analizada, al tamaño muestral, a la gran en humanos sin efectos nocivos para la salud, estas bacte- disparidad de cepas estudiadas y al corto tiempo de inter- rias de los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium tienen vención empleado. un historial de seguridad establecido y han recibido el esta- En conclusión, los estudios realizados han confirmado la tus de GRAS (generalmente reconocido como seguro) por influencia de la microbiota en el metabolismo del huésped, la Food and Drug Asministration. Por esta razón, estos dos destacando su regulación sobre la homeostasis energética y grupos de bacterias han sido las más evaluadas (tabla 2). No su papel patogénico. A pesar de todo, se requieren extensos todos los estudios demuestran una relación positiva entre el estudios epidemiológicos antes de confirmar si la relación uso de probióticos y el control de la obesidad. Así, mientras entre microbiota y obesidad se debe a la diversidad en la unos relacionan la toma de diferentes cepas de bacterias (L. flora bacteriana, a la presencia de especies en concreto gasseri SBT2055, L. gasseri BNR17, Lactobacillus rhamnosus en el intestino, a los posibles cambios funcionales de la ATCC 53103, L. plantarum TENSIA, Lactobacillus spp. Puri- microbiota intestinal o a una combinación de diferentes fac- tan’s Pride, Lactobacillus acidophilus La5, Bifidobacterium tores. lactis Bb12 y L. casei DN001) con pérdida de peso61---67 , otros En cuanto al papel de los probióticos como tratamiento observaron cambios metabólicos positivos sin modificación para la obesidad, las evidencias disponibles son controver- de los parámetros ponderales68---71. Por el contrario, diferen- tidas, por lo que son necesarios estudios adicionales para tes trabajos no mostraron cambios significativos con el uso poder valorar el uso terapéutico de probióticos en el trata- de probióticos como tratamiento para la obesidad72---74. miento de la obesidad.  Influencia de la microbiota y de los probióticos en la obesidad Tabla 2 Uso de los probióticos para el control del peso: estudios en humanos Referencia Diseño Sujetos Cepa (dosis) Duración del Principal resultado tratamiento Agerholm-Larsen DBPCR 70 sujetos con sobrepeso Enterococcus faecium (109 UFC), 8 semanas ↓ colesterol LDL et al., 200068 u obesidad Lactobacillus acidophilus (109 UFC), ↑ fibrinógeno con E. faecium (109 Lactobacillus rhamnosus (1010 UFC) y dos UFC) + S. thermophilus (1011 UFC) cepas de Streptococcus thermophilus (109 Sin efectos sobre el peso corporal ni UFC, 1010 UFC o 1011 UFC) la masa magra Brahe et al., SBPCR 50 mujeres obesas Lactobacillus paracasei N19 (9,4 x 1010 UFC) 6 semanas Sin efectos 201572 posmenopáusicas Kadooka et al., DBPC 87 sujetos con alto IMC Lactobacillus gasseri SBT2055 (5 x 1010 UFC) 12 semanas ↓ peso, IMC, grasa visceral y 201061 subcutánea, circunferencia cadera y cintura ↑ adiponectina en plasma Kadooka et al., DBPC 210 adultos con alta Lactobacillus gasseri SBT2055 (5 x 1010 UFC) 12 semanas ↓ IMC, grasa visceral y subcutánea, 201362 adiposidad abdominal circunferencia cadera y cintura Gøbel et al., DBPC 50 adolescentes Lactobacillus salvarius LS-33 (1010 UFC) 12 semanas Sin efectos 201273 con obesidad Jung et al., 201363 DBPCR 62 sujetos con obesidad Lactobacillus gasseri BNR17 (6 x 1010 UFC) 12 semanas ↓ peso y circunferencia de la cadera Larsen et al., DBPCR 50 adolescentes Lactobacillus salvarius Ls-33 (1010 UFC) 12 semanas ↑ Bacteroides, Prevotellae y 201369 con obesidad Porphyromonas Leber et al., Ensayo abierto 28 sujetos con obesidad Lactobacillus casei Shirota (1010 UFC) 3 meses Sin efectos 201274 y síndrome metabólico y 10 controles sanos Luoto et al., DBPCR 159 mujeres Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 (1010 4 semanas ↓ IMC de los hijos en los primeros 201064 embarazadas UFC) preparto años de vida (1-10 a) + 6 meses posparto Omar et al., DBPCR 28 sujetos obesos Lactobacillus amylovorus y Lactobacillus 43 días ↓ masa grasa, sin cambios en el peso 201370 fermentum (1,39 x 109 UFC y 1,08 x 109 corporal UFC) Rajkumar et al., SBPCR 60 sujetos con sobrepeso Bifidobacteria, Lactobacilli y Streptococcus 6 semanas Mejoría perfil lipídico y resistencia a 201371 thermophilus (112,5 x 109 UFC) la insulina (HOMA-IR). ↓ PCR Sharafedtinov DBPCR 40 adultos con obesidad Lactobacillus plantarum TENSIA (1.5 x 1011 3 semanas ↓ grasa corporal, IMC y presión et al., 201365 UFC/g) arterial Woodard et al., Ensayo abierto 40 sujetos con obesidad Lactobacillus spp.Puritan’s Pride (2,4 x 109 6 meses ↓ peso a los 3 meses 200966 mórbida después de un UFC) by-pass gástrico Zarrati et al., DBCR 75 sujetos con alto IMC Lactobacillus acidophilus La5, 8 semanas ↓ peso, IMC 201367 Bifidobacterium lactis Bb12 y Lactobacillus casei DN001 (108 UFC/g) DBPC: ensayo clínico randomizado doble ciego; DBPCR: ensayo clínico randomizado doble ciego con placebo; IMC: índice de masa corporal; LDL: low density lipoprotein; PCR: proteína C reactiva; SBPCR: ensayo clínico randomizado simple ciego con placebo; UFC: unidad formadora de colonias; ↓: disminución; ↑: aumento. 277 278 L. Fontané et al. Conflicto de intereses 20. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56:1761---72. Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 21. Turnbaugh PJ, Bäckhed F, Fulton L, Gordon JI. Diet-induced obe- sity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host Microbe. 2008;3:213---23. 22. Turnbaugh PJ, Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, Knight R, Gordon JI. Bibliografía The effect of diet on the human gut microbiom: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci Transl Med. 2009;1, 1. Gutiérrez-Fisac JL, Guallar-Castillón P, León-Muñoz LM, Gra- 6ra14. ciani A, Banegas JR, Rodríguez-Artalejo F. Prevalence of general 23. Murphy EF, Cotter PD, Healy S, Marques TM, O’Sullivan O, Fouhy and abdominal obesity in the adult population of Spain, 2008- F, et al. Composition and energy harvesting capacity of the 2010: the ENRICA study. Obes Rev. 2012;13:388---92. gut microbiota: relationship to diet, obesity and time in mouse 2. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, models. Gut. 2010;59:1635---42. Ley RE, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. 24. Hildebrandt MA, Hoffmann C, Sherrill-Mix SA, Keilbaugh SA, Nature. 2009;457:480---4. Hamady M, Chen YY, et al. High-fat diet determines the compo- 3. Nieuwdorp M, Gilijamse PW, Pai N, Kaplan LM. Role of the micro- sition of the murine gut microbiome independently of obesity. biome in energy regulation and metabolism. Gastroenterology. Gastroenterology. 2009;137:1716---24. 2014;146:1525---33. 25. Santacruz A, Collado MC, García-Valdés L, Segura MT, Martín- 4. Moreno-Indias I, Cardona F, Tinahones FJ, Queipo-Ortuño MI. Lagos JA, Anjos T, et al. Gut microbiota composition is Impact of the gut microbiota on the development of obesity associated with body weight, weight gain and biochemi- and type 2 diabetes mellitus. Front Microbiol. 2014;5:1---10. cal parameters in pregnant women. Br J Nutr. 2010;104: 5. De LeBlanc AM, de LeBlanc JG. Effect of probiotic administra- 83---92. tion on the intestinal microbiota, current knowledge and poten- 26. Armougom F, Henry M, Vialettes B, Raccah D, Raoult D. Moni- tial applications. World J Gastroenterol. 2014;20:16518---28. toring bacterial community of human gut microbiota reveals an 6. Martín R, Langa S, Reviriego C, Jiménez E, Marín ML, Xaus J, increase in Lactobacillus in obese patients and Methanogens in et al. Human milk is a source of lactic acid bacteria for the anorexic patients. PLoS One. 2009;4:1---8. infant gut. J Pediatr. 2003;143:754---8. 27. Million M, Maraninchi M, Henry M, Armougom F, Richet H, 7. Delzenne NM, Cani PD. Interaction between obesity and Carrieri P, et al. Obesity-associated gut microbiota is enriched the gut microbiota: relevance in nutrition. Annu Rev Nutr. in Lactobacillus reuteri and depleted in Bifidobacterium ani- 2011;31:15---31. malis and Methanobrevibacter smithii. Int J Obes. 2012;36: 8. Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, Lozupone CA, Knight RD, Gordon 817---25. JI. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci U S 28. Duncan SH, Lobley GE, Holtrop G, Ince J, Johnstone AM, Louis A. 2005;102:11070---5. P, et al. Human colonic microbiota associated with diet, obesity 9. Ley R, Turnbaugh P, Klein S, Gordon J. Microbial ecology: human and weight loss. Int J Obes (Lond). 2008;32:1720---4. gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444:1022---3. 29. Zhang H, DiBaise JK, Zuccolo A, Kudrna D, Braidotti M, Yu Y, 10. DiBaise JK, Zhang H, Crowell MD, Krajmalnik-Brown R, Decker et al. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass. GA, Rittmann BE. Gut microbiota and its possible relationship Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:2365---70. with obesity. Mayo Clin Proc. 2008;83:460---9. 30. Schwiertz A, Taras D, Schafer K, Beijer S, Bos NA, Donus C, et al. 11. Fukuda S, Ohno H. Gut microbiome and metabolic diseases. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Semin Immunopathol. 2014;36:103---14. Obes (Silver Spring). 2010;18:190---5. 12. Jia W, Li H, Zhao L, Nicholson JK. Gut microbiota: a poten- 31. Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, Salminen S. Distinct compo- tial new territory for drug targeting. Nat Rev Drug Discov. sition of gut microbiota during pregnancy in overweight and 2008;7:123---9. normal-weight women. Am J Clin Nutr. 2008;88:894---9. 13. Bäckhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, et al. 32. Yin YN, Yu QF, Fu N, Liu XW, Lu FG. Effects of four Bifidobacteria The gut microbiota as an environmental factor that regulates on obesity in high-fat diet induced rats. World J Gastroenterol. fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:15718---23. 2010;16:3394---401. 14. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gor- 33. Million M, Lagier JC, Yahav D, Paul M. Gut bacterial microbiota don JI. An obesity-associated gut microbiome with increased and obesity. Clin Microbiol Infect. 2013;19:305---13. capacity for energy harvest. Nature. 2006;444:1027---31. 34. Kalliomäki M, Collado M, Salminen S, Isolauri E. Early differen- 15. Musso G, Gambino R, Cassader M. Interactions between gut ces in fecal microbiota composition in children may. Am J Clin microbiota and host metabolism predisposing to obesity and Nutr. 2008;87:534---8. diabetes. Annu Rev Med. 2011;62:361---80. 35. Finucane MM, Sharpton TJ, Laurent TJ, Pollard KS. A taxonomic 16. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud D, signature of obesity in the microbiome? Getting to the guts of Bakker BM. The role of short-chain fatty acids in the interplay the matter. PLoS One. 2014;9:1---5. between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J 36. Walters WA, Xu Z, Knight R. Meta-analyses of human Lipid Res. 2013;54:2325---40. gut microbes associated with obesity and IBD. FEBS Lett. 17. Samuel BS, Shaito A, Motoike T, Rey FE, Backhed F, Man- 2014;588:4223---33. chester JK, et al. Effects of the gut microbiota on host 37. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G, et al. Richness of human gut microbiome correlates with G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci U S A. metabolic markers. Nature. 2013;500:541---6. 2008;105:16767---72. 38. Blaser MJ, Falkow S. What are the consequences of the disap- 18. Winder WW, Hardie DG. AMP-activated protein kinase, a meta- pearing human microbiota? Nat Rev Microbiol. 2009;7:887---94. bolic master switch: possible roles in type 2 diabetes. Am 39. Clarke SF, Murphy EF, O’Sullivan O, Lucey AJ, Humphreys M, J Physiol. 1999;277:1---10. Hogan A, et al. Exercise and associated dietary extremes impact 19. Bäckhed F, Manchester JK, Semenkovich CF, Gordon JI. Mecha- on gut microbial diversity. Gut. 2014;63:1913---20. nisms underlying the resistance to diet-induced obesity in 40. De Filippo C, Cavalieri D, di Paola M, Ramazzotti M, Poullet germ-free mice. Proc Natl Acad Sci. 2007;104:979---84. JB, Massart S, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota Influencia de la microbiota y de los probióticos en la obesidad 279 revealed by a comparative study in children from Europe and supplementation in a mouse model with high-fat diet-induced rural Africa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:14691---6. obesity. Biosci Biotechnol Biochem. 2010;74:1656---61. 41. Clemente JC, Pehrsson EC, Blaser MJ, Sandhu K, Gao Z, Wang 60. An HM, Park SY, Lee DK, Kim JR, Cha MK, Lee SW, et al. Antio- B, et al. The microbiome of uncontacted Amerindians. Sci Adv. besity and lipid-lowering effects of Bifidobacterium spp. in high 2015;1:e1500183. fat diet-induced obese rats. Lipids Health Dis. 2011;10:116. 42. Schnorr SL. The diverse microbiome of the hunter-gatherer. 61. Kadooka Y, Sato M, Imaizumi K, Ogawa A, Ikuyama K, Akai Y, Nature. 2015;518:S14---5. et al. Regulation of abdominal adiposity by probiotics (Lac- 43. Nadal I, Santacruz A, Marcos A, Warnberg J, Garagorri M, Moreno tobacillus gasseri SBT2055) in adults with obese tendencies LA, et al. Shifts in clostridia, bacteroides and immunoglobulin- in a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr. 2010;64: coating fecal bacteria associated with weight loss in obese 636---43. adolescents. Int J Obes. 2009;33:758---67. 62. Kadooka Y, Sato M, Ogawa A, Miyoshi M, Uenishi H, Ogawa H, 44. Vrieze A, Holleman F, Zoetendal EG, de Vos WM, Hoekstra JBL, et al. Effect of Lactobacillus gasseri SBT2055 in fermented milk Nieuwdorp M. The environment within: how gut microbiota on abdominal adiposity in adults in a randomised controlled may influence metabolism and body composition. Diabetologia. trial. Br J Nutr. 2013;110:1---8. 2010;53:606---13. 63. Jung SP, Lee KM, Kang JH, Yun SI, Park HO, Moon Y, et al. Effect 45. Santacruz A, Marcos A, Warnberg J, Marti A, Martin-Matillas of Lactobacillus gasseri BNR17 on overweight and obese adults: M, Campoy C, et al. Interplay between weight loss and gut a randomized, double-blind clinical trial. Korean J Fam Med. microbiota composition in overweight adolescents. Obes (Silver 2013;34:80---9. Spring). 2009;17:1906---15. 64. Luoto R, Kalliomäki M, Laitinen K, Isolauri E. The impact of peri- 46. Wadden TA, Neiberg RH, Wing RR, Clark JM, Delahanty LM, Hill natal probiotic intervention on the development of overweight JO, et al. Four-Year Weight Losses in the Look AHEAD Study: Fac- and obesity: follow-up study from birth to 10 years. Int J Obes tors Associated With Long-Term Success. Obes (Silver Spring). (Lond). 2010;34:1531---7. 2011;19:1987---98. 65. Sharafedtinov KK, Plotnikova OA, Alexeeva RI, Sentsova TB, 47. Sjöström L, Lindroos A-K, Peltonen M, Torgerson J, Bouchard Songisepp E, Stsepetova J, et al. Hypocaloric diet supple- C, Carlsson B, et al. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular mented with probiotic cheese improves body mass index and risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med. blood pressure indices of obese hypertensive patients–a ran- 2004;351:2683---93. domized double-blind placebo-controlled pilot study. Nutr J. 48. Braunwald E, Jensen MD, Fahrbach K. Bariatric surgery: a sys- 2013;12:138. tematic review and meta-analysis. JAMA. 2004;292:1724---37. 66. Woodard GA, Encarnacion B, Downey JR, Peraza J, Chong K, 49. Food, Agriculture Organization (FAO) and World Health Orga- Hernandez-Boussard T, et al. Probiotics improve outcomes after nization Expert Consultation (WHO). Probiotics in food. Health Roux-en-Y gastric bypass surgery: a prospective randomized and nutritional properties and guidelines for evaluation. Food trial. J Gastrointest Surg. 2009;13:1198---204. Nutr Pap. 2001;85:71. 67. Zarrati M, Salehi E, Nourijelyani K, Mofid V, Zadeh MJH, Najafi 50. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probiotics, prebiotics, and F, et al. Effects of probiotic yogurt on fat distribution and synbiotics–approaching a definition. Am J Clin Nutr. 2001;73 gene expression of proinflammatory factors in peripheral blood Suppl:361S---4S. mononuclear cells in overweight and obese people with or wit- 51. Prados-Bo A, Gómez-Martínez S, Nova E, Marcos A. El papel hout weight-loss diet. J Am Coll Nutr. 2014;33:417---25. de los probióticos en el manejo de la obesidad. Nutr Hosp. 68. Agerholm-Larsen L, Raben A, Haulrik N, Hansen a S, Manders 2015;31:10---8. M, Astrup A. Effect of 8 week intake of probiotic milk pro- 52. Bermudez-Brito M, Plaza-Diaz J, Muñoz-Quezada S, Gomez- ducts on risk factors for cardiovascular diseases. Eur J Clin Nutr. Llorente C, Gil A. Probiotic mechanisms of action. Ann Nutr 2000;54:288---97. Metab. 2012;61:160---74. 69. Larsen N, Vogensen FK, Gøbel RJ, Michaelsen KF, Forss- 53. Fontana L, Bermudez-Brito M, Plaza-Diaz J, Munoz-Quezada S, ten SD, Lahtinen SJ, et al. Effect of Lactobacillus salivarius Gil A. Sources, isolation, characterisation and evaluation of pro- Ls-33 on fecal microbiota in obese adolescents. Clin Nutr. biotics. Br J Nutr. 2013;109 Suppl:S35---50. 2013;32:935---40. 54. Van Baarlen P, Wells JM, Kleerebezem M. Regulation of intestinal 70. Omar JM, Chan YM, Jones ML, Prakash S, Jones PJH. Lactobaci- homeostasis and immunity with probiotic lactobacilli. Trends llus fermentum and Lactobacillus amylovorus as probiotics alter Immunol. 2013;34:208---15. body adiposity and gut microflora in healthy persons. J Funct 55. Miyoshi M, Ogawa A, Higurashi S, Kadooka Y. Anti-obesity Foods. 2013;5:116---23. effect of Lactobacillus gasseri SBT2055 accompanied by inhi- 71. Rajkumar H, Mahmood N, Kumar M, Varikuti SR, Challa HR, Mya- bition of pro-inflammatory gene expression in the visceral kala SP. Effect of probiotic (VSL# 3) and omega-3 on lipid profile, adipose tissue in diet-induced obese mice. Eur J Nutr. 2014;53: insulin sensitivity, inflammatory markers, and gut colonization 599---606. in overweight adults: a randomized, controlled trial. Mediators 56. Park JE, Oh SH, Cha YS. Lactobacillus plantarum LG42 isolated Inflamm. 2014;2014:348959. from gajami sik-hae decreases body and fat pad weights in diet- 72. Brahe LK, Le Chatelier E, Prifti E, Pons N, Kennedy S, Blædel induced obese mice. J Appl Microbiol. 2014;116:145---56. T, et al. Dietary modulation of the gut microbiota–a randomi- 57. Park DY, Ahn YT, Park SH, Huh CS, Yoo SR, Yu R, et al. Supplemen- sed controlled trial in obese posmenopausal women. Br J Nutr. tation of Lactobacillus curvatus KY1032 in diet-induced obese 2015;114:406---17. mice is associated with gut microbial changes and reduction in 73. Gøbel RJ, Larsen N, Jakobsen M, Mølgaard C, Michaelsen KF. obesity. PLoS One. 2013;8:e59470. Probiotics to adolescents with obesity. J Pediatr Gastroenterol 58. Fåk F, Bäckhed F. Lactobacillus reuteri prevents diet-induced Nutr. 2012;55:673---8. obesity, but not atherosclerosis, in a strain dependent fashion 74. Leber B, Tripolt NJ, Blattl D, Eder M, Wascher TC, Pieber TR, in apoe-/- mice. PLoS One. 2012;7:1---8. et al. The influence of probiotic supplementation on gut per- 59. Kondo S, Xiao J, Satoh T, Odamaki T, Takahashi S, Sugahara H, meability in patients with metabolic syndrome: an open label, et al. Antiobesity effects of Bifidobacterium breve strain B-3 randomized pilot study. Eur J Clin Nutr. 2012;66:1110---5.