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FARMACOLOGIA La farmacologia studia le proprietà dei farmaci e i loro effetti sugli organismi viventi.  COSA SI INTENDE PER FARMACO?? qualsiasi sostanza che introdotta nell’organismo è in grado di indurre variazioni su funzioni biologiche attraverso le sue proprietà chimi...

FARMACOLOGIA La farmacologia studia le proprietà dei farmaci e i loro effetti sugli organismi viventi.  COSA SI INTENDE PER FARMACO?? qualsiasi sostanza che introdotta nell’organismo è in grado di indurre variazioni su funzioni biologiche attraverso le sue proprietà chimico-fisiche Effetti benefici/terapeutici Effetti dannosi/tossici Principali scopi della somministrazione di farmaci Farmaci Preventivi: evitano un evento patologico indesiderato (es. vaccini); modificano temporaneamente un effetto fisiologico (es. contraccettivi) Farmaci Causali: agiscono sulla causa della malattie (es. chemioterapici antibatterici); Farmaci Sintomatici: utilizzati per trattare i sintomi della malattia ma non la causa (es. malattie reumatiche: Antiinfiammatori, Analgesici) migliorano la qualità di vita del paziente e l’accettazione dello stato di malattia; riducono i rischi di complicanze legate a quel sintomo e quindi il peggioramento dello stato patologico; Farmaci Sostitutivi: sostituiscono un fattore fisiologico carente (ad esempio: insulina per diabetici) Farmaci Diagnostici: rilevano aspetti anatomo-funzionali di organi mettendo in evidenza la condizione normale o patologica, permettono di effettuare diagnosi di malattia (es: mezzi di contrasto) 09/12/2024 FORMA FARMACEUTICA permette la somministrazione del farmaco attraverso la via prescelta e nel dosaggio richiesto Farmaco o principio attivo componente da cui dipende l’ effetto farmacologico Gli eccipienti Sostanze prive di azione farmacologica. Hanno la funzione di: Proteggere il principio attivo dagli agenti esterni che potrebbero danneggiarlo (il caldo, il freddo, l’umidità o altre sostanze chimiche), Facilitare la preparazione della forma farmaceutica Rendere stabili soluzioni o sospensioni evitando la sedimentazione del principio attivo sul fondo dei contenitori Rendere il sapore dei medicinali più gradevole Facilitare e modificare l’assorbimento del principio attivo da parte dell’organismo.  Caratteristiche che un buon farmaco deve possedere: EFFICACIA e SICUREZZA Deve raggiungere il sito bersaglio in una determinata concentrazione e rimanervi per un tempo sufficiente per espletare il suo effetto farmacologico; Deve essere eliminato senza produrre effetti tossici.  FARMACOCINETICA Dose di farmaco somministrato Concentrazione del Farmaco nei tessuti farmaco nella di distribuzione circolazione sistemica FARMACODINAMICA Concentrazione del farmaco Farmaco a livello dei siti bersaglio metabolizzato/ eliminato per escrezione Effetto farmacologico Risposta Tossicità Efficacia Clinica  Farmacocinetica studia il destino del farmaco nell'organismo, dal momento in cui entra fino a quando sarà eliminato. A D M assicura che ai pazienti venga prescritta: la giusta quantità di farmaco E che produca l’effetto desiderato per la giusta durata con il minimo di reazioni avverse o danni Assorbimento: modalità secondo la quale il farmaco entra nell’organismo e arriva nel circolo ematico. Il movimento dei farmaci all’interno dell’organismo avviene nei fluidi corporei principalmente in forma di soluto in fase acquosa. Passaggio attraverso le membrane Via Orale Circolazione sistemica FEGATO Vena Cava Vena Porta Sito d’azione  Via Orale VANTAGGI: Semplice Circolazione Economica sistemica Ben accetta dal paziente Possibilità di intervenire in caso di errore FEGATO Utile nelle terapie protratte Vena SVANTAGGI: Cava Vena Porta Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati, pazienti incoscienti, ecc.) o che vomitano Non indicata nei casi in cui si vuole un effetto Sito immediato d’azione Effetto del primo passaggio epatico Non adatta per farmaci soggetti all’azione dei succhi gastrici o degli enzimi intestinali Possibile interazione con il cibo Assorbimento variabile sia come entità che velocità  supposte-gialle Via Sublinguale Via Rettale VANTAGGI La mucosa orale ha un epitelio sottile e una ricca vascolarizzazione; Passaggio diretto nel circolo sanguigno attraverso la vena cava superiore: ✓Si evita la distruzione dal farmaco da parte dei succhi digestivi; ✓Si evita la circolazione portale e quindi l’effetto di VANTAGGI primo passaggio. Somministrazione di farmaci gastrolesivi; Rapida insorgenza dell’effetto; Non necessita cooperazione del paziente; Utile nei casi d’emergenza: es nitrati nell’ angina pectoris Utile in campo pediatrico; Effetti sia sistemici che locali (purganti) SVANTAGGI SVANTAGGI Superficie limitata Area di assorbimento marcatamente ridotta rispetto Incertezza nel dosaggio; a quella intestinale; Non può essere usata per farmaci che: non sono assorbiti dalla mucosa orale Assorbimento variabile; non si sciolgono rapidamente in bocca Irritazione della mucosa anale; abbiano un sapore sgradevole siano irritanti per la Possibile influenza dei batteri anali e rettali: mucosa orale inattivazione del principio attivo, riducendo, quindi, Inadatta per somministrazione cronica. l’attività del farmaco.  Le vie parenterali permettono tutte un più rapido assorbimento e vengono spesso utilizzate per somministrare farmaci i cui principi attivi non vengono assorbiti per via gastrointestinale Via Sottocutanea Via Intramuscolo Via Endovenosa Tutta la dose somministrata raggiunge il circolo sanguigno. Non ci sono barriere biologiche VANTAGGI: VANTAGGI Rapido inizio d’azione:utile nelle situazioni di emergenza e per ottenere un’elevata VANTAGGI Rapidità di assorbimento > rispetto alla concentrazione di farmaco nel sangue; via orale e sottocutanea (̴10-20min) Effetti più rapidi della via orale (̴15-30min) Precisione nel dosaggio; Somministrazione sistemica di farmaci No metabolismo di primo passaggio idrofili o oleosi Uso di grandi volumi di liquido; Somministrazione di farmaci a rilascio controllato Somministrazioni di preparati a rilascio Utilizzabile nei pazienti incoscienti. controllato SVANTAGGI: Autosomministrazione No metabolismo di primo passaggio Costo elevato, difficoltà, e disagio. Utile per pazienti incoscienti Presenza di un operatore sanitario. SVANTAGGI Irreversibilità: una volta che il farmaco è Piccoli volumi ( ̴ 2ml) stato iniettato, non si può tornare indietro; il SVANTAGGI Solo farmaci non irritanti farmaco è nell’organismo e non può essere Piccoli volumi ( ̴ 5ml) recuperato. Quindi, se la dose è eccessiva, Velocità di assorbimento variabile anche per uno Può provocare dolore nella sede evitare i danni può risultare impossibile. stesso individuo (influenzata dal flusso ematico Non possono essere somministrati embolismo locale) farmaci necrotizzanti Effetti avversi : ecchimosi, ematomi, dolore  Via Inalatoria Via dermica o transcutanea cardine del trattamento farmacologico delle patologie respiratorie Somministrazione di anestetici volatili Pomate, oli, unguenti, creme Cerotti transdermici VANTAGGI bypass del tratto GI, eliminazione effetti di primo passaggio epatico ; mantiene stazionaria la concentrazione del farmaco sulla superficie della pelle ; estende la durata d’ azione del farmaco; ❖Azione locale : il principio attivo si va a depositare ridotta frequenza di somministrazione; sulla mucosa della trachea o dei bronchi (broncodilatatori o miglioramento della compliance del paziente ; mucolitici). facilità di interruzione rapida della terapia; ❖Effetto sistemico : il principio attivo passa attraverso le vie respiratorie superiori, fino ad arrivare a livello alveolare e viene poi distribuito nel corpo SVANTAGGI: possibilità di irritazione cutanea o. di risposte allergiche. l'assorbimento è rapido ed è favorito da un'elevata superficie di scambio, da una elevata irrorazione e da uno spessore molto sottile della membrana: rapida insorgenza dell’effetto  La via di somministrazione viene scelta in base alla tipologia di farmaco e alla rapidità con cui si vuole raggiungere l’organo bersaglio La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata Endovenosa : 30-60 secondi Inalazione : 2-3 minuti Sublinguale 3-5 minuti Intramuscolare: 10-20 minuti Subcutanea: 15-30 minuti Rettale: 5-30 minuti Orale: 30-90 minuti Transdermica: variabile da minuti ad ore Biodisponibilità Indica la frazione (percentuale) di una dose somministrata di farmaco non modificato che raggiunge il flusso sanguigno (circolazione sistemica). La somministrazione endovenosa di un farmaco risulta in una biodisponibilità del 100%; Farmaci somministrati tramite percorso extravascolare (per via orale, per via sottocutanea, intramuscolare, sublinguale, transdermica, ….), possono invece avere una biodisponibilità nell’intervallo da 0 a 100%; Distribuzione: comporta il movimento delle molecole del farmaco dal plasma ai tessuti e viceversa cervello Liquido interstiziale fegato Endotelio vasale Tessuti e organi del corpo cute Tessuto adiposo Molti farmaci sono trasportati nel torrente circolatorio legati alle proteine plasmatiche reni muscoli Solo la quota libera è quella che attraversa la parete capillare e si distribuisce ai tessuti Fattori che influenzano la distribuzione di un Farmaco ❖ Permeabilità diversa nei vari distretti capillari; I capillari che si trovano nei differenti tessuti sono diversamente selettivi: 1. differenze di spessore delle cellule endoteliali ; 2. diversa dotazione di pori ❖Irrorazione sanguigna cute cervello Basso flusso Alto flusso Lenta distribuzione Rapida distribuzione ren e Muscoli cuore Tessuto adiposo Il processo di distribuzione non è omogeneo, infatti nelle prime fasi il farmaco raggiunge i tessuti maggiormente irrorati (es SNC, rene) e successivamente gli altri: Più un organo è irrorato, maggiore è la superficie di scambio che permette una rapida diffusione dei farmaci Il metabolismo Xenobiotico :Ogni sostanza chimica estranea all’organismo; Additivi alimentari, aromatizzanti, coloranti, emollienti, emulsificanti, pesticidi, sottoprodotti della combustione e della clorazione delle acque, inquinanti ambientali, farmaci, prodotti ‘ naturali’ e voluttuari sono xenobiotici.. La funzione delle reazioni di biotrasformazione è quella di aumentare la idrosolubilità degli xenobiotici: 1 evita l’ accumulo negli organismi 2 favorisce l’escrezione (eliminazione) Le reazioni metaboliche avvengono: nel fegato nei reni nei polmoni nella mucosa intestinale nella pelle nel sangue Perdita parziale o completa dell’attività biologica: risultato più comune del metabolismo dei farmaci. Bioattivazione: conversione di un profarmaco nella forma molecolare attiva. Cambiamento della natura dell’attività: il metabolita mostra effetti tossici.  Reazioni enzimatiche del metabolismo dei farmaci Reazioni di fase II (reazioni di coniugazione) : portano alla Reazioni di fase I: introducono o smascherano un formazione di un legame covalente tra un gruppo gruppo funzionale (-OH, SH, NH2); funzionale del composto progenitore (o di un metabolita di fase I) con una sostanza endogena (come l'acido Si può ottenere un Metabolita idrofilo più attivo o glucuronico, l'acido solforico, l'acido acetico, glutatione o un meno attivo, con attività diversa (es. metabolita aminoacido); tossico) o completamente inattivo rispetto al farmaco. Si ottiene un Metabolita altamente polare (idrofilo) totalmente inattivo. il gruppo funzionale può servire come punto d’attacco per una coniugazione di fase II. ENZIMI COINVOLTI Glutatione S –transferasi (GST); UDP-Glucuroniltranferasi (UGT); Solfotransferasi; N-acetiltransferasi (NAT): ENZIMI COINVOLTI Metiltransferasi (MT). CYP (citocromo p450; Mono-ossigenasi flaviniche; Epossido idrolasi. L’eliminazione di un farmaco (forma immodificata e/o metaboliti) avviene attraverso varie vie:  La clearance di un farmaco Si definisce clearance di un farmaco la quantità di plasma che viene “purificata” (cleared) da quel farmaco nell’unità di tempo (espressa in ml/min) La clearance è pertanto un indice della velocità di scomparsa del farmaco dal plasma Ci dà informazioni sulla capacità depurativa dell’organismo, ovvero come questo riesce ad eliminare un dato farmaco. I processi che portano alla scomparsa di un farmaco dall’organismo avvengono principalmente nel fegato (biotrasformazione, CLE) e nel rene (escrezione, CLR). Altri organi possono, in misura minore, contribuire alla scomparsa del farmaco (CLA). La clearance totale (total body clearance) sarà allora: CL totale = CLR + CLE + CLA  Escrezione Renale Circa il 20% del sangue che arriva al rene tramite le arteriole renali viene L’unità anatomica fondamentale del rene filtrato a livello glomerulare. deputata all’eliminazione è il NEFRONE I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono ultrafiltrati; Processo governato dai gradienti di concentrazione. Il filtrato glomerulare con i suoi componenti disciolti passa nel Le cellule dei tubuli prossimali tubulo prossimale trasportano attivamente composti esogeni ed endogeni dal plasma al lume tubulare CLEARANCE RENALE "quantità di liquido (in mL) filtrata dal sangue che viene depurata dal rene nell'unità di tempo"  ESCREZIONE BILIARE particolare importanza per i farmaci somministrati per via orale che attraverso il circolo portale raggiungono il fegato e possono subire una pesante metabolizzazione o escrezione prima di raggiungere il circolo sistemico La secrezione dei farmaci dagli epatociti ai canalicoli biliari può avvenire per: Diffusione passiva Trasporto attivo mediato da carrier Attraverso il dotto biliare, la bile veicola il farmaco e i suoi metaboliti nell’intestino dove può essere: eliminato con le feci (sostanze idrofile) riassorbito (sostanze lipofile) (circolo enteroepatico). L'emivita (t1/2) è un parametro farmacocinetico che indica il tempo richiesto per ridurre del 50% la concentrazione plasmatica di un farmaco. Rappresenta quindi un indice della permanenza in circolo di un farmaco e quindi, almeno in linea teorica, della durata del suo effetto.  La farmacodinamica studia gli effetti e i meccanismi d’azione dei farmaci, nonché la relazione fra concentrazione del farmaco ed effetto. La maggior parte dei farmaci esercita i propri effetti attraverso l’interazione con macromolecole bersaglio (recettori) presenti sulla superficie o all’interno della cellula Un farmaco non crea nuove funzioni, modula una funzione preesistente alterando lo stato funzionale del recettore. Stimolazione di una funzione dell’organismo Sostituzione o supplemento di (es digitale che aumenta la forza di una funzione mancante o contrazione del cuore) carente (es insulina nel diabete) Depressione di una funzione dell’organismo (es anestetici che deprimono le funzioni del SNC) Eliminazione di agenti infettivi (es antibiotici, antivirali, antiparassitari) o di cellule tumorali  Principali famiglie di recettori Recettori per i ligandi endogeni (es. neurotrasmettitori, ormoni, fattori di crescita, fattori di trascrizione); Enzimi di vie metaboliche o regolatorie (es. cicloossigenasi, acetilcolinesterasi); Proteine coinvolte nei sistemi di trasporto (es. Na+,K+-ATPasi); Proteine strutturali (es. tubulina). Acidi nucleici (DNA) millisecondi ore  Complesso farmaco-recettore Farmaco Recettore Il Legame farmaco recettore può essere: Nella maggior parte dei casi farmaco (ligando) e recettore sono tenuti uniti da legami deboli e l’interazione è perciò limitata nel tempo. Tale interazione è definita REVERSIBILE molecole libere di recettore e molecole libere di farmaco sono in equilibrio dinamico: F+R RF Se il numero di legami deboli che si formano è troppo elevato o il legame farmaco-recettore è di tipo covalente, l’energia del sistema può essere insufficiente a causare il distacco del farmaco. Tale interazione è definita IRREVERSIBILE l’effetto della molecola si esaurisce fino a quando sono state ripristinate nuove proteine recettoriali: R+F RF La percentuale di farmaco legato al recettore (e quindi la sua efficacia) dipende: dal numero di molecole del farmaco presenti nel sito recettoriale; dal numero dei recettori; dalla affinità del farmaco per il recettore stesso. Si definisce AGONISTA una farmaco che, legandosi ad un recettore, evoca una risposta biologica Risposta biologica Recettore Complesso Farmaco agonista farmaco-recettore Si definisce ANTAGONISTA una farmaco che, legandosi ad un recettore, non evoca una risposta biologica X Nessuna Risposta biologica Recettore Farmaco Complesso antagonista farmaco-recettore Blocca gli effetti del ligando endogeno o di un F agonista  Un farmaco può determinare: Effetto terapeutico Effetto tossico L’attività farmacologica è strettamente dipendente dalla dose La “finestra terapeutica” anche chiamata intervallo terapeutico, è un parametro farmacologico che è indice della sicurezza di un farmaco. È definito come l’intervallo fra la concentrazione minima, al di sotto della quale il farmaco è clinicamente inefficace, e la concentrazione massima al di sopra della quale compaiono effetti tossici. Intervallo di concentrazione del farmaco all’interno del quale esso risulta efficace senza essere tossico. Tanto più è ampia la finestra terapeutica, tanto più il farmaco è sicuro  Dose prescritta Compliance del paziente Dose somministrata Velocità ed entità dell’assorbimento Farmacocinetica Distribuzione nei fluidi corporei «I fattori farmacocinetici Legami nel plasma e nei tessuti determinano la Velocità di metabolismo ed escrezione concentrazione di un farmaco nei suoi siti d’azione» Concentrazione del farmaco nel sito d’azione Interazioni farmaco-recettore Farmacodinamica Stato funzionale dei sistemi bersaglio «cosa il farmaco fa al corpo» Selettività del farmaco, propensione a produrre effetti indesiderati Effetto del Farmaco  La variabilità interindividuale nella risposta ai farmaci rappresenta una delle problematiche più rilevanti per la corretta gestione dei pazienti nella pratica clinica. A parità di diagnosi e di trattamento somministrato Benefici Nessun Beneficio Effetti Avversi Le risposte individuali ai farmaci possono variare : in alcuni casi si possono osservare effetti terapeutici ridotti o assenti, in altri reazioni avverse o effetti collaterali, nonostante sia stato somministrato lo stesso medicinale con la stessa dose o posologia. La Variabilità individuale nella risposta ai farmaci è dovuta a fattori: Ø Fisiologici: Età, sesso, peso corporeo, gravidanza Ø Patologici: disease status, livello di funzionalità epatica o renale Ø Genetici: polimorfismi Ø Ambientali: dieta, alcool , tabacco, altri farmaci  Età E’ uno dei fattori che influenzano maggiormente la risposta I pazienti molto giovani o molto anziani rispondono ai farmaci diversamente dal resto della popolazione. La maggior parte delle differenze sono quantitative: i pazienti di entrambi i gruppi sono più sensibili ai farmaci rispetto agli altri pazienti, e mostrano una maggiore variabilità individuale. cambiamenti del corpo Invecchiamento: dovuti alla crescita progressiva cambiamenti funzionali di compromissione della alcuni organi riserva funzionale di organi e sistemi Conoscere come l’età influenza la farmacocinetica e la farmacodinamica risulta fondamentale per ottimizzare al meglio la terapia farmacologica. Differenza di Genere Le principali variabili legate al genere comprendono: peso e superficie corporea, entità e distribuzione del pannicolo adiposo, volume plasmatico, velocità dello svuotamento gastrico, concentrazione delle proteine plasmatiche, attività del sistema Citocromo P450, funzione dei trasportatori di membrana e dei meccanismi di estrusione cellulare Gravidanza Durante la gravidanza l’organismo materno va incontro a delle modificazioni fisiologiche che influiscono sul metabolismo dei farmaci Particolare attenzione sia al tipo di farmaco che si assume sia alla sua posologia. Tutti i farmaci sono in grado di attraversare la placenta  Condizioni patologiche Una fisiologia anormale può alterare le risposte ai farmaci  Genetica Il 50% della popolazione possiede mutazioni nel DNA che influenzano la risposta alla maggior parte dei farmaci più comunemente prescritti e il rischio di effetti avversi Fattori genetici: rappresentano i determinanti più importanti di variabilità della risposta a i farmaci. Interazioni tra Farmaci Definizione: fenomeno che si verifica quando gli effetti, terapeutici o tossici, di un farmaco sono modificati dalla precedente o concomitante assunzione di altri agenti farmacologicamente attivi. Reazioni avverse ai farmaci (ADR) “Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale”. Questa definizione copre gli effetti nocivi e non voluti conseguenti non solo all’uso autorizzato di un medicinale a dosi normali, ma anche a danni da farmaci derivanti da: uso non conforme alle indicazioni contenute nell’autorizzazione all’immissione in commercio; errori terapeutici, incluso il sovradosaggio accidentale; uso improprio abuso del farmaco Classificazione delle reazioni avverse ai farmaci in base alla tipologia Interazioni tra Farmaci Definizione: fenomeno che si verifica quando gli effetti, terapeutici o tossici, di un farmaco sono modificati dalla precedente o concomitante assunzione di altri agenti farmacologicamente attivi. “ L’OTTENIMENTO DI UNA REGISTRAZIONE PER UN NUOVO FARMACO SIGNIFICA CHE L’AUTORITA’ CHE HA CONCESSO LICENZA NON HA IDENTIFICATO ALCUN RISCHIO RITENUTO INACCETTABILE. CIO’ NON SIGNIFICA CHE TALE FARMACO SIA SICURO NELLA FUTURA PRATICA CLINICA “  Percorso che porta all’immissione in commercio di un nuovo farmaco: dal Laboratorio al Paziente 10-12 anni 5000/10.000 < 250 200mg) e di ipertensione Non ci sono significative differenze di efficacia tra i FANS. Ci sono differenze nella durata di tempo in cui il farmaco è presente nell’organismo, che hanno una ricaduta sul numero di dosi giornaliere e sul dosaggio necessario per ottenere un determinato effetto sull’infiammazione e il dolore. Per esempio, l’ibuprofene è eliminato più rapidamente del ketoprofene o del naproxene e se è necessario trattare i sintomi persistenti nel tempo è preferibile assumerlo 3 volte al giorno.  la “cascata dell’acido arachidonico” rappresenta il meccanismo fisiopatologico che può essere efficacemente modulato per mezzo di altri farmaci.  FARMACI ANTINFIAMMATORI STEROIDEI: FAS I FAS sono composti a struttura steroidea (corticosteroidi sintetici) attualmente rappresentano i farmaci più potenti utilizzati nella terapia di numerose svariate patologie infiammatorie e autoimmuni. L’uso clinico e la successiva sospensione della terapia sono complicati da un gran numero di effetti collaterali gravi, alcuni dei quali possono essere potenzialmente letali. Le molecole più diffuse sono: cortisone (Cortone acetato®) prednisone (Deltacortone®) metilprednisolone (Medrol®) beclometasone (Clenil®) flunisolide (Forbest®) betametasone (Bentelan®) desametasone (Decadron®) idrocortisone (Flebocortid®) Corticosteroidi naturali Ormoni sono rilasciati dalla parte corticale della ghiandola surrenale Vengono distinti a seconda della loro attività principale in: Glucocorticoidi (Cortisolo principale glucocorticoide naturale) Importanti effetti sul metabolismo e sul sistema immunitario Mineralcorticoidi Funzioni Fisiologiche: Metabolismo dei carboidrati, delle proteine e dei lipidi; Mantenimento del bilancio idrico ed elettrolitico; Mantenimento di una normale funzione del sistema cardiovascolare, del sistema immunitario, del rene, del muscolo scheletrico, del sistema endocrino e del sistema nervoso. Nei meccanismi fisiologici del nostro organismo i glicocorticoidi occupano un posto di rilievo in quanto si dimostrano essenziali per controbilanciare gli effetti pro-infiammatori di citochine, chemochine e altri, formati in risposta a un attacco infettivo o di altra natura; Azioni antiinfiammatorie e immunosoppressive possono prevenire o sopprimere l’infiammazione in risposta a diversi eventi scatenanti: stimoli radianti, meccanici, chimici, infettivi e immunologici. L’utilizzo dei glucocorticoidi come farmaci non è indirizzato verso la causa alla base della patologia Sono in grado di controllare: i sintomi dell’infiammazione acuta (edema, vasodilatazione, febbre, migrazione cellulare) i segni dell’infiammazione cronica (attivazione del sistema immunitario, proliferazione cellulare, deposizione di collageno, angiogenesi, cicatrizzazione) Riduzione della sintesi di prostaglandine, leucotrieni dovuta ad inibizione del rilascio di acido arachidonico dalle membrane (riduzione dell’attività della PLA2) MECCANISMO INDIRETTO ESERCITANO LA LORO AZIONE A LIVELLO GENICO: INIBISCONO L’ESPRESSIONE DEI GENI CHE PROMUOVONO L’INFIAMMAZIONE Repressione della trascrizione della cicloossigenasi 2. possono essere: Somministrati in vena (per via endovenosa, specialmente nelle situazioni di emergenza) Assunti per bocca (oralmente) Applicati direttamente sull’area infiammata (a livello topico, per esempio come collirio o creme cutanee) Tramite inalazione (come nelle versioni inalatorie per i polmoni, utilizzate per trattare disturbi come l’asma e la BPCO) Iniettati in un muscolo (per via intramuscolare) Iniettati in un’articolazione ASSORBIMENTO, TRASPORTO, METABOLISMO ed ESCREZIONE Assorbimento: efficacemente assorbiti per la loro liposolubilità ▪ efficaci per via orale ▪ Sono assorbiti per via sistemica dalle sedi di somministrazione locali (uso topico) *Alcuni sono somministrati per via e.v. per raggiungere rapidamente elevate concentrazioni di farmaco nei liquidi corporei Distribuzione: sono legati a proteine plasmatiche Eliminazione: sono estesamente metabolizzati a livello epatico ed escreti e livello renale come coniugati con solfato o acido glucuronico. Reazioni avverse dipendenti dalla dose e dalla durata del trattamento Scarsa tossicità se sono somministrati in acuto o per brevi periodi di tempo (meno di una settimana). Diversi effetti avversi per terapie croniche La sindrome da sospensione ("steroid withdrawal syndrome") compare nel momento in cui si interrompe un trattamento prolungato. Accade più spesso quando l'interruzione avviene bruscamente, ma può anche verificarsi in seguito ad una riduzione graduale della dose del corticosteroide. Quadro clinico è simile a quello di una insufficienza corticosurrenalica acuta: produzione deficitaria di steroidi surrenali (cortisolo e aldosterone) I sintomi e i segni più frequenti sono rappresentati da : anoressia, nausea, vomito, astenia profonda, artromialgie, cefalea, calo ponderale, depressione, letargia. La sospensione della terapia deve quindi essere effettuata lentamente. Sono generalmente necessari 2-3 mesi per il ripristino della funzione ipofisaria mentre la produzione di cortisolo può richiedere anche 6-9 mesi per tornare alla normalità. Se la dose viene ridotta troppo rapidamente possono ripresentarsi i sintomi della malattia con maggiore intensità. Sindrome di tipo Cushing Ipersecrezione di ormoni corticosteroidei (per ipersecrezione di ACTH o per un tumore surrenalico o per un trattamento protratto con antiinfiammatori steroidei) Caratterizzata da iperglicemia, atrofia muscolare, cute sottile, fragilità capillare, ridotta cicatrizzazione delle ferite, osteoporosi, rallentamento della crescita, ritenzione di sodio e acqua, faccia a luna piena, gobba di bufalo In genere reversibile alla cessazione del trattamento, ma la dose deve essere sempre diminuita in modo graduale per evitare sintomi di insufficienza surrenalica acuta Corticosteroidi e diabete L'effetto diabetogeno è una delle caratteristiche più importanti correlate ad una terapia cortisonica effetto iperglicemizzante I corticosteroidi si comportano come antagonisti dell'insulina, provocando un innalzamento della glicemia Nell'individuo non-diabetico, una modica dose di corticosteroidi è sufficiente per indurre un aumento della glicemia per: ✓insulino-resistenza ✓aumentata produzione di glucosio da parte del fegato ✓mancata utilizzazione del glucosio a livello muscolare Osteoporosi: inibiscono direttamente l’attività degli osteoblasti e bloccando l’assorbimento intestinale di calcio inducono il rilascio dell’ormone paratiroideo che stimola gli osteoclasti, pertanto si ha ridotta formazione e maggiore riassorbimento del tessuto osseo. caratterizzata da una bassa densità minerale e dal deterioramento della micro-architettura del tessuto osseo, con conseguente aumento della fragilità ossea legato prevalentemente all'invecchiamento. Il Dolore rappresenta la prima e più importante manifestazione di malattia ed è, tra i sintomi, quello che più incide sulla qualità di vita del paziente. Il controllo del dolore è una necessità clinica non trascurabile La IASP (International Association for the Study of Pain) ha definito il dolore come ““Il dolore è un'esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata o simile a quella associata a un danno tissutale effettivo o potenziale“’. Esperienza multidimensionale: una componente percettiva (la nocicezione in senso stretto) costituisce la modalità sensoriale che permette la ricezione e la trasmissione dello stimolo negativo e lesivo per l’organismo al SNC; una componente affettiva (del tutto soggettiva) percezione psichica del dolore, che può essere più o meno intensa in funzione dello stato emotivo dell’individuo. Sistemi di classificazione del dolore Classificazione in base alla durata Dolore acuto: dolore di breve durata che corrisponde a un danno tissutale, finalizzato ad allertare il corpo sulla presenza di stimoli pericolosi o potenzialmente tali nell’ambiente e nell’organismo stesso. ben evidente il rapporto causa/effetto; Rimossa la causa o riparato il danno, il dolore scompare. Dolore persistente: dolore dovuto alla permanenza o alla ricorrenza dello stimolo algico. conserva le caratteristiche del dolore acuto e va distinto dal dolore cronico. Dolore cronico: viene definito in genere in base alla durata: persistenza del dolore oltre 3 mesi; il dolore persiste nonostante la guarigione della malattia causale; il dolore stesso diventa “malattia”.  Classificazione patofisiologica Dolore nocicettivo infiammatorio e meccanicostrutturale attivazione di nocicettori localizzati a livello delle strutture somatiche e viscerali (organi interni). Nocicettori: neuroni specializzati nella percezione degli stimoli dolorosi. La nocicezione avviene in 4 fasi: 1.Trasduzione: Lesione → Istantaneamente vengono rilasciate delle sostanze chimiche (sostanza P e prostaglandine) che stimolano i nocicettori. 2.Trasmissione: gli impulsi elettrici del dolore che provengono da pelle, ossa, articolazioni ( o organi interni) arrivano al midollo spinale (colonna vertebrale), per giungere al cervello (nuclei della base e aree corticali dove viene riconosciuti e memorizzati). 3.Percezione: diventiamo consapevoli del dolore 4.Modulazione: l’organismo agisce per vivere o sopravvivere a questa sensazione. Le vie nocicettive: Vie ascendenti collegano il punto in cui si verifica lo stimolo doloroso con la corteccia cerebrale che elaborerà la sensazione dolorosa; constano di almeno tre neuroni: il primo neurone è il neurone periferico (fibre Aδ e/o C), quello che riceve lo stimolo; ha il corpo cellulare posto nei gangli delle radici posteriori del midollo spinale e l’assone a T che da una parte raggiunge i tessuti periferici (cute, visceri, ecc.) dove finisce con terminazioni libere (nocicettori), dall’altra contrae sinapsi con il secondo neurone; il secondo neurone (o neurone di II ordine) è posto nelle corna posteriori della sostanza grigia del midollo spinale; l’assone di questo neurone, scorrendo lungo i fasci spino- talamico e spinoreticolo-talamico della sostanza bianca del midollo spinale si mette in connessione con il terzo neurone; il terzo neurone si trova nel talamo e si connette con la corteccia cerebrale. Vie discendenti agiscono per ridurre la percezione del dolore e le risposte efferenti, inibendo la trasmissione del dolore. La corteccia cerebrale, l’ipotalamo, il talamo, il PAG (sostanza grigia periacqueduttale), l’amigdala, il nucleo del rafe ed il locus coeruleus inviano assoni discendenti che vanno a prendere connessione, direttamente o tramite interneuroni, con il secondo neurone delle vie del dolore posto nelle corna posteriori del midollo spinale. Classificazione del dolore nocicettivo SOMATICO VISCERALE Proviene da organi SUPERFICIALE interni e cavità Dolore causato da PROFONDO viscerali. lesioni alla pelle o ai Proviene da E' più intenso dei tessuti superficiali. muscoli, precedenti, dura più Dolore ben legamenti, tendini a lungo e localizzato. e vasi sanguigni. difficilmente Dolore non acuto e localizzabile. Es. tagli/ scottature poco localizzato. Es. dolore da infarto Es. distorsioni miocardico  Classificazione patofisiologica Dolore Neuropatico “lesione o malattia” del sistema “somatosensoriale” Le vie somatosensoriali sono delle vie nervose afferenti sensitive che trasmettono impulsi della sensibilità tattile, propriocettiva, termica e dolorifica. è un dolore anormale, patologico, dovuto ad un danno (che sia di origine traumatica o infiammatoria) a livello del tessuto nervoso: Alterazione della conduzione nervosa Dolore neuropatico centrale: la lesione si trova a livello del sistema nervoso centrale (midollo spinale o strutture encefaliche). PUO’ INSORGERE DOPO UN ICTUS O A SEGUITO DI DANNO MIDOLLARE, NELLA SCLEROSI MULTIPLA, NEOPLASIE, EPILESSIA Dolore neuropatico periferico: la lesione si trova a livello del sistema nervoso periferico (nervi) RADICOLOPATIA LOMBARE (“SCIATICA”), NEVRALGIA, POSTHERPETICA (DOLORE PERSISTENTE DOPO UN EPISODIO DI ZOSTER), NEUROPATIA DIABETICA, NEUROPATIA HIV-CORRRELATA, DOLORE POSTCHIRURGICO LA SCALA ANALGESICA DELLA OMS Dai FANS agli Oppioidi Adiuvanti: sono impiegati per rafforzare l'efficacia degli analgesici, trattare i sintomi concomitanti aggravanti il dolore, fornire analgesia indipendente per tipi specifici di dolore e sono utilizzabili in tutti gli stadi della scala analgesica. I corticosteroidi hanno principalmente attività antinfiammatoria: riducendo l’edema delle strutture nervose comportano effetto antalgico. Effetti indesiderati di una terapia corticosteroidea prolungata possono essere miopatia, iperglicemia, aumento di peso e disforia. Gli anticonvulsivanti sono indicati nel dolore neuropatico, specialmente se lancinante o urente. Sopprimono il bruciore neuronale spontaneo e sono impiegati per controllare il dolore che complica la lesione nervosa. Gli antidepressivi triciclici potenziano gli effetti analgesici degli oppioidi ed hanno proprietà analgesiche intrinseche. Tra i neurolettici solo la metotrimeprazina ha un’azione antalgica specifica, probabilmente attraverso un blocco α-adrenergico, non provoca gli effetti collaterali tipici degli oppioidi e rappresenta quindi un approccio analgesico alternativo a questi. Farmaci Oppioidi rappresentano gli analgesici più potenti che abbiamo a disposizione nella medicina del dolore L’oppio è uno stupefacente ottenuto incidendo le capsule immature dei semi del Papaver Sonniferum ALCALOIDI NATURALI All’interno dell’oppio sono stati identificati almeno cinquanta alcaloidi naturali di cui i principali sono: Morfina: 4-21% dell’oppio, ha elevato potenziale analgesico e tossicomanigeno; Codeina: 1-25% dell’oppio, ha medio potenziale analgesico e tossicomanigeno; Tebaina: 0,2-2% dell’oppio, non ha azione analgesica né tossicomanigena; Papaverina: 0,5-2,5% dell’oppio, miorilassante della muscolatura liscia;  Cenni storici La coltivazione del Papaver somniferum è attestata fin dal Neolitico Gli effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri già nel 3400 a. C. L’oppio veniva usato dagli Egizi come calmante per i bambini. Nelle civiltà greca e romana l’oppio ricorreva nei miti ed era presente in moltissimi tipi di pozione (teriaca) messi a punto dai medici. L’oppio costituiva il principio curativo fondamentale della farmacopea araba e da questa passò quindi nella medicina europea, dove rappresentò sino al XIX secolo la sostanza più usata. 1805 Friederich W. Serturner isola una polverina bianca dalla gomma resinosa secreta dal papavero dell'oppio Iniziò così la sperimentazione degli effetti di questa nuova sostanza chiamata inizialmente “fattore di induzione del sonno” e solo anni più tardi “morfina”. Nel corso dello stesso secolo furono scoperte la codeina (Robiquet, 1832) e la papaverina (Merck, 1848). La morfina è il primo farmaco antidolorifico. indicazioni di ‘analgesico e Somministrazione di oppioidi in vena: comparsa di effetti estremamente intensificati sedativo per la tosse’, scoperta dell’ago ipodermico (1853) presidio utile a trattare la dipendenza dalla morfina! La struttura della morfina è stata identificata nel 1902 e da allora sono stati studiati molti composti semisintetici e analgesici completamente sintetici. SISTEMA OPPIOIDE ENDOGENO Oppioidi endogeni Ligandi naturali endogeni per i recettori oppioidi Tre famiglie principali: encefaline, endorfine, dinorfine sono differenziabili per la loro biosintesi e localizzazione anatomica (Sintetizzati nel corpo cellulare, trasportati in periferia ai terminali dove sono rilasciati) sono neuropeptidi prodotti per idrolisi enzimatica da precursori inattivi : Recettori Oppioidi 3 tipi: μ, δ e κ. Appartengono tutti alla famiglia dei recettori di membrana a sette domini accoppiati alle proteine G Sono ampiamente distribuiti a livello del SNC ma sono presenti anche in periferia I recettori μ sono i più diffusi e abbondanti e mediano la maggior parte degli effetti farmacologici dei Farmaci Oppioidi  Oppioidi AZIONI FARMACOLOGICHE CENTRALI Analgesia Depressione respiratoria Soppressione della tosse Miosi Nausea e vomito Euforia o disforia Sedazione e sonnolenza Convulsioni Coma AZIONI FARMACOLOGICHE PERIFERICHE Apparato gastrointestinale: stipsi Aumento di istamina Effetti Centrali Gli oppioidi possono ridurre sia la componente sensoriale che affettiva dell’esperienza dolorifica: il paziente riferisce che il dolore è passato o che, se ancora presente, è diventato Effetto analgesico ben tollerabile. L’analgesia si verifica senza perdita di coscienza Modulazione della trasmissione nocicettiva principalmente a livello centrale La maggior parte degli oppioidi attualmente disponibili agisce principalmente a livello dei recettori μ Azioni sopraspinali: Il sistema oppioide potenzia le vie discendenti anti-nocicettive A livello del midollo spinale Il sistema oppioide inibisce la trasmissione dello stimolo doloroso (inibizione rilascio sostanze coinvolti nella nocicezione a livello del primo neurone e inibizione del neurone di secondo livello ) Depressione respiratoria effetto diretto sul centro respiratorio del tronco cerebrale. marcata inibizione dei centri respiratori nel midollo allungato che, in condizioni fisiologiche, innesca l’atto respiratorio in risposta allo stimolo costituito dall’aumento della tensione parziale della CO2 nel sangue, prodotto dai processi energetici metabolici Deprimono tutte le fasi dell’attività respiratoria: frequenza respiratoria, volume respiratorio e scambi respiratori. Nausea e Emesi stimolazione diretta della chemoreceptor trigger zone, un’area postrema del midollo allungato, dove stimoli chimici di vario tipo possono provocare il vomito. Depressione del riflesso della tosse effetto diretto sul centro della tosse localizzato a livello bulbare, senza alterare la funzione protettiva della glottide. Euforia/Disforia marcato di felicità e di benessere. Disinibizione dei neuroni dopaminergici a livello del sistema limbico Componente importante per l’effetto analgesico, in quanto l’agitazione e l’ansia che sono associate a patologie o lesioni che provocano dolore, risultano marcatamente ridotte. Tuttavia a volte può comparire uno stato disforico, piuttosto che effetti piacevoli. La disforia è uno stato di inquietudine che si accompagna ad agitazione e ad una sensazione di malessere Sedazione sonnolenza e ottundimento mentale sono frequentemente riportati dopo assunzione di oppioidi Miosi La Costrizione pupillare è un effetto caratteristico Effetti periferici Apparato Gastrointestinale Diminuita secrezione gastrointestinale, diminuita motilità gastrica: COSTIPAZIONE Apparato Cardiovascolare Alte dosi: Abbassamento del battito cardiaco e della pressione arteriosa (bradicardia e ipotensione) Apparato Urinario Provocano ritenzione urinaria Utero causano prolungamento del travaglio per riduzione del tono uterino per un’azione sia centrale che periferica Prurito: gli oppioidi, anche a dosi terapeutiche analgesiche, soprattutto se iniettati per via parenterale, causano prurito, arrossamenti cutanei, orticaria per effetto centrale e per liberazione periferica di istamina. Farmacologia degli oppioidi Farmacocinetica Assorbimento La maggior parte degli analgesici oppiacei viene assorbita sia per os che per via parenterale; *esistono marcate differenze legata a effetti di primo passaggio epatico e capacità di assorbimento dei composti: codeina e ossicodone sono ben assorbiti per os anche per una ridotto effetto di primo passaggio epatico, la morfina viene assorbita in modo irregolare e determina concentrazioni plasmatiche fortemente variabili da un individuo a un altro. la via transdermica rappresenta probabilmente la via maggiormente utilizzata per la terapia del dolore cronico assieme a quella orale, mentre le somministrazioni parenterali vengono riservate a situazioni di emergenza. Distribuzione Il legame farmaco-proteico è elevato la distribuzione ai tessuti è particolarmente rapida. Il passaggio della barriera emato- encefalica è favorito dalla lipofilia Metabolismo La principale via metabolica è la glucuronidazione epatica, che aumenta la polarità dei composti, con effetti farmacologici variabili. Escrezione I metaboliti polari sono escreti prevalentemente con le urine, e piccole quantità vengono escrete anche con al bile. MORFINA Il principale alcaloide dell'oppio Somministrazione: Orale, intranasale, intramuscolare, sottocutanea, endovenosa, epidurale, intratecale, intrarticolare metabolismo epatico di primo passaggio variabile ma significativo (biodisponibilità delle preparazioni orali solo del 25%) Distribuzione: 30% legato alle proteine plasmatiche; Emivita plasmatica 2-3h Metabolismo Epatico: reazioni di fase 2 : coniugazione con acido glucuronico 2 metaboliti principali: morfina-6-GLUCURONIDE (metabolita attivo: azioni farmacologiche indistinguibili dalla morfina) morfina -3- GLUCURONIDE entrambi attraversano al BEE Eliminazione: principalmente renale; piccole quantità nelle feci dopo l’entrata nel circolo enteroepatico INDICAZIONI Trattamento del dolore da moderato a grave e/o resistente agli altri antidolorifici, in particolare dolore associato a neoplasie, a infarto miocardico e dopo gli interventi chirurgici. Trattamento Edema polmonare acuto. Induzione anestesia: - nel parto (parto-analgesia epidurale); - negli interventi chirurgici (anestetico generale e loco-regionale). EFFETTI COLLATERALI Depressione respiratoria Stipsi Miosi Nausea, Capogiri, offuscamento, disforia, Prurito, Ritenzione urinaria, Ipotensione Codeina Fosfato Alcaloide oppiaceo chimicamente affine alla morfina Somministrazione orale: È generalmente utilizzata in dosi da 30 a 60mg ogni 4 o 6 ore; Metabolismo: viene convertita in morfina nel corpo dal CYP2D6. In alcuni pazienti, infatti, la metabolizzazione della codeina puo’ essere piu' rapida → maggior quantitativo di morfina INDICAZIONI: Soppressione della tosse (tosse secca o dolorosa) ha una spiccata attività antitossigena a dosi più basse di quelle analgesiche. In associazione con paracetamolo è indicato in pazienti di età superiore a 12 anni per il trattamento del dolore moderato/acuto (nevralgie, mialgie ed artralgie; mal di denti e dolori consecutivi ad estrazioni dentarie; cefalee di ogni tipo; otalgie; dismenorrea; dolori post-operatori e post-traumatici) in pazienti che non hanno risposto a trattamenti precedenti con altri antidolorifici non oppioidi (es. FANS) utilizzati da soli; Effetti indesiderati: stitichezza, depressione respiratoria *La Codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppioidi in ragione del variabile e imprevedibile metabolismo della codeina in morfina La codeina passa nel latte materno: Durante l'allattamento la codeina deve essere assunta con cautela, soltanto in mancanza di alternative terapeutiche efficaci, previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Ossicodone oppioide semisintetico strutturalmente correlato a morfina e codeina commercializzato sin dal 1917 potente analgesico Somministrazione: Orale, intranasale, intramuscolare, sottocutanea, endovenosa, rettale Somministrazione orale di Preparazioni a rilascio controllato: viene ben assorbito (la cessione dalle compresse avviene in due fasi: rilascio iniziale relativamente veloce che produce una insorgenza dell'effetto analgesico precoce, seguito da un rilascio più controllato che determina una durata d'azione di 12 ore.) Distribuzione: 40-45% legato alle proteine plasmatiche; Emivita plasmatica 4-5h Metabolismo Epatico: viene metabolizzato dal citocromo P450 a norossicodone e in misura inferiore a ossimorfone che non contribuiscono al suo effetto analgesico Eliminazione: renale, 20% immodificato Effetti Collaterali: costipazione, perdita di memoria, affaticamento, vertigini, nausea INDICAZIONI: Trattamento del dolore intenso. Dolore oncologico FENTANIL Oppioide sintetico correlato alle fenilpiperidine. Agonista dei recettori µ (100 volte più potente della morfina) Altamente liposolubile: attraversa rapidamente la BEE Somministrazione: Citrato sol iniett. 5 mg/ml EV, IM, EPI, Transdermica Assorbimento: rapido Distribuzione: Legame prot: 80% Emivita plasmatica: 4 ore Metabolismo: Epatico: dealchilazione, idrossilazione Eliminazione: Renale: (85% met 8% immod) Fecale: biliare INDICAZIONI Adiuvante dell’anestesia (elevata velocità di raggiungimento del picco di analgesia, breve durata d’azione, riduce notevolemente il dosaggio richiesto per i farmaci volatili usati in anestesia). Dolore cronico intrattabile (sistemi transdermici che permettono un rilascio prolungato) TOSSICITA’ Depressione respiratoria, vertigini, tremori, mioclonie, convulsioni. Nausea, vomito, stipsi. L’uso di analgesici narcotici può trovare impiego anche in reumatologia, tenendo ben presenti alcune limitazioni: il trattamento con oppioide, comportando un adeguato controllo della sintomatologia dolorosa, soprattutto nelle patologie degenerative, potrebbe portare alla perdita “dell’effetto protettivo” del dolore caricando in maniera eccessiva l’articolazione. Es. L'uso del fentanyl transdermico è stato provato in pazienti con dolore osteoarticolare di entità media/severa e che richiedevano interventi di protesizzazione di anca o ginocchio. Loperamide Derivato della piperidina Antipropulsivo e antiperistaltico: Rallenta la motilità gastrointestinale mediante gli effetti sui muscoli circolari e longitudinali dell’intestino. Viene efficacemente assorbita a livello intestinale ed immediatamente metabolizzata a livello epatico: Il circolo entero-epatico impedisce al principio attivo di ritrovarsi nel plasma a concentrazioni significative, permettendo invece di essere riversato nuovamente nell'intestino per circa il 90% della dose iniziale. INDICAZIONI: trattamento sintomatico della diarrea acuta. Effetti indesiderati: crampi addominali L'Organizzazione Mondiale delle Sanità e le varie agenzie internazionali pediatriche sconsigliano vivamente l'uso di questo principio attivo nel trattamento della diarrea acuta in età pediatrica: sembra essere responsabile di importantissimi e gravissimi effetti collaterali, tra i quali anche letargia e morte.  Costipazione indotta da oppioidi (CIO) Comune e persistente effetto collaterale derivante dall’utilizzo di farmaci oppioidi di frequente si associa con nausea e/o vomito, ostruzione intestinale e ritenzione urinaria Peggiora gravemente la QoL del paziente rappresenta un problema invalidante, essendo associata a stress psicologico, sofferenza fisica e isolamento sociale. In caso di sovradosaggio (overdose) si può arrivare al coma e anche alla morte per arresto respiratorio. Sovradosaggio di oppioidi e relativa intossicazione Si osservano i seguenti sintomi: stato soporoso-comatoso depressione respiratoria grave bradicardia sinusale abbassamento della pressione arteriosa pupille puntiformi (miosi) assenza di riflessi convulsioni nel decorso: edema polmonare e coma Diagnosi: triade: coma, depressione respiratoria e miosi diagnosi tossicologica Terapia: stabilizzazione cardiorespiratoria ventilazione con maschera, possibilmente intubazione somministrazione di antagonisti oppioidi Naloxone Antagonista dei recettori oppioidi: mostra poca o nessuna attività intrinseca e antagonizza in misura marcata gli effetti degli agonisti Trattamento da sovradosaggio da oppioidi Naloxone cloridrato adulti 0,4 mg/ml Antidoto nel trattamento delle intossicazioni acute da analgesici, narcotici. Naloxone cloridrato bambini 0,04 mg/2 ml Depressione respiratoria del neonato causata da esposizione della madre a sostanze oppioidi prima del parto. Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione Assorbimento rapido a livello del tratto gastrointestinale → è quasi completamente metabolizzato dal fegato Per cui: somministrato per via endovenosa, intramuscolare o sottocutanea Emivita di circa 1h Agisce rapidamente antagonizzando la depressione respiratoria; Deve essere usato con cautela in soggetti dipendenti perché può far precipitare la comparsa dell’astinenza e causare effetti collaterali cardiovascolare indesiderati Durata d’azione breve → necessità di somministrazioni ripetute o infusione continua Tolleranza Dal punto di vista farmacologico il concetto di tolleranza implica una progressiva perdita di efficacia della sostanza: Dal punto di vista clinico, può essere dimostrata dalla diminuzione dell’effetto a seguito della somministrazione di una data dose o dalla necessità di incrementare la dose, per sortire lo stesso effetto, rilevato con dosi precedentemente più basse La tolleranza insorge in relazione alla prolungata esposizione (giorni o settimane) dell'individuo agli oppioidi Proprietà fondamentali: Le modificazioni della risposta sono dose-dipendenti e avvengono sia a breve termine (minuti od ore) sia a lungo temine (settimane e mesi); La tolleranza all’effetto farmacologico viene superata aumentando le dosi dell’oppioide; La tolleranza è reversibile nel tempo dopo sospensione del farmaco; Risposte fisiologiche differenti sviluppano tolleranza a velocità diverse: a. tolleranza lieve o nulla → miosi e stipsi b. tolleranza moderata → emesi, analgesia, sedazione c. tolleranza rapida → euforia N.B. La tolleranza può portare a overdose e morte Gli analgesici oppioidi sono spesso oggetto di abuso che può provocare dipendenza Astinenza: si manifesta inizialmente con ansia e intenso desiderio della sostanza, seguiti da un aumento della frequenza respiratoria, sudorazione, sbadigli, lacrimazione, rinorrea, midriasi e crampi allo stomaco e poi da piloerezione, tremori, contrazioni muscolari, tachicardia, ipertensione, febbre, brividi, anoressia, nausea, vomito e diarrea. La crisi degli oppioidi negli Stati Uniti, o epidemia degli oppioidi, è un'emergenza sanitaria pubblica che fra la fine degli anni Novanta e il 2022 ha provocato quasi un milione di overdosi letali da oppioidi legali, come i farmaci ad azione analgesica, e illegali, come l'eroina. La prima ondata di morti causate da oppioidi da prescrizione, come metadone, oxicodone e idrocodone, risale agli anni 90. La seconda iniziò intorno al 2010 e mostrava un andamento simile all’aumento di morti da overdose di eroina. La terza ondata, ha inizio nel 2013, ed è legata principalmente al mercato illecito di oppioidi da prescrizione come il tramadolo e il fentanyl. Epidemiologia del misuso di oppioidi da prescrizione medica (pain killer)negli USA Misuso: Si riferisce a situazioni in cui il medicinale è usato intenzionalmente ed in modo inappropiato non in accordo con le informazioni autorizzate del prodotto negli anni ’90 in America si diffonde all’interno delle istituzioni sanitarie e società mediche la consapevolezza della necessità di considerare il dolore come un problema di salute pubblica. Il dolore diventa in quegli anni il quinto “vital sign” di cui tenere conto nell’approccio al paziente. L’attenzione delle opportunità di cura è posta quasi esclusivamente sulla terapia con oppiacei, per i quali all’epoca veniva considerato pressoché nullo il rischio di dipendenza. la Purdue Pharma, produttrice il dii OxyContin, e spinge i suoi informatori a dichiarare un rischio di addiction inferiore all’1% Per il dolore non neoplastico le sole prescrizioni di OxyContin sono passate da 670.000 nel 1997 a circa 6.2 milioni nel 2002  Epidemiologia del misuso di oppioidi da prescrizione negli USA La storia dell’abuso di painkiller negli USA è la storia della correlazione lineare fra aumento di prescrizione, aumento di morbilità e aumento di mortalità. METADONE Oppioide sintetico Agonista dei recettori µ a lunga durata d’azione con proprietà simili alla morfina soluzione somministrazione orale Assorbimento: rapido, picco plasmatico dopo circa 4h; Biodisponibilità del 70-90%. Distribuzione: Legame proteico: circa 90% Emivita plasm: 23 h Metabolismo: estesa biotrasformazione Epatica: demetilazione - coniugazione Eliminazione: Renale, 21% immodificata Fecale: biliare INDICAZIONI TERAPEUTICHE Sindromi dolorose di entità severa specie nei pazienti intolleranti o non responsivi ad altre terapie antidolorifiche oppiacee Trattamento di disassuefazione da narcotico stupefacenti ( trattamento disintossicante e trattamento di mantenimento) TOSSICITA’ Depressione respiratoria, nausea, vomito, stipsi  L'astinenza può essere trattata mediante sostituzione con un oppiaceo a lunga durata d'azione (p. es., metadone) o buprenorfina Buprenorfina agonista parziale dei recettori µ per gli oppiacei; Alta affinità per i recettori. viene impiegata nel trattamento sostitutivo di pazienti dipendenti da farmaci oppioidi, come eroina e morfina. Previene o riduce gli spiacevoli sintomi da astinenza che i pazienti dipendenti da farmaci oppioidi provano all'interruzione del trattamento. Somministrazione sublinguale: si rende necessaria poiché la buprenorfina, quando assunta per via orale, subisce un rilevante metabolismo di primo passaggio epatico che ne riduce in modo consistente la biodisponibilità. Naltrexone Molto più potente rispetto al naloxone è disponibile in formulazioni farmaceutiche adatte alla somministrazione orale e viene impiegato nel programma di disassuefazione da oppioidi e alcool. mantenimento della disassuefazione da oppioidi in pazienti già disintossicati; trattamento della dipendenza da alcool per abbassare il rischio di recidive e favorire l'astinenza da alcolici. Assorbimento via orale: circa il 50% Distribuzione: Legame proteico: 21% Emivita 4h Metabolismo Epatico Eliminazione renale (60% coniugato); Fecale 3% Gli integratori alimentari Il Decreto Legislativo 21 maggio 2004, n. 169 “Attuazione della direttiva 2002/26/CE relativa agli integratori alimentari” - per ‘integratori alimentari’ si intendono i prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta e che costituiscono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali le vitamine e i minerali, o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare ma non in via esclusiva aminoacidi, acidi grassi essenziali, fibre ed estratti di origine vegetale, sia monocomposti che pluricomposti, in *forme predosate. *Si intendono per «predosate» le forme di commercializzazione come: capsule, pastiglie, compresse, pillole, gomme da masticare e simili, polveri in bustina, liquidi contenuti in fiale, flaconi a contagocce e altre forme simili di liquidi e di polveri destinati a essere assunti in piccoli quantitativi unitari I termini ‘complemento alimentare’ o ‘supplemento alimentare’ sono da intendersi come sinonimi di ‘integratore alimentare’. Gli integratori alimentari hanno lo scopo di correggere le carenze nutrizionali, mantenere un adeguato apporto di alcuni nutrienti o coadiuvare specifiche funzioni fisiologiche. Possono essere suddivisi in diverse categorie: Vitamine e Minerali Antiossidanti Probiotici Estratti vegetali Amminoacidi e proteine Acidi grassi polinsaturi – omega 3, 6 e 9 Integratori proposti come coadiuvanti di diete per il controllo e la riduzione del peso gli integratori alimentari sono prodotti alimentari e come tali: non possono vantare proprietà terapeutiche né capacità di prevenzione e cura di malattie (etichettatura, presentazione e pubblicità) e sono soggetti alle norme in materia di sicurezza alimentare. farmaco (o medicinale): sostanza (o associazione di sostanze) destinata alla diagnosi, alla cura o alla prevenzione di una malattia e che può essere utilizzata nell’uomo per ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, attraverso un’azione farmacologica, immunologica o metabolica. Diverso processo di commercializzazione: La normativa per l’immissione in commercio degli integratori non è la stessa seguita da un farmaco. Diversa modalità di vendita. Nessuna prescrizione medica  Percorso che porta all’immissione in commercio di un nuovo farmaco: dal Laboratorio al Paziente 10-12 anni 5000/10.000 < 250