סיכום Adalimumab PK/PD (Humira) PDF

‫סיכום ‪Adalimumab PK/PD‬‬ ‫‪:)Adalimumab (Humira‬‬ ‫​ נוגדן חד‪-‬שבטי (‪ )mAb‬הראשון שפותח במלואו מבני אדם‪IgG1 fully human(.‬‬ ‫‪( ) antibody‬להבדיל מנוגדנים אחרים כמו ‪ infliximab‬שהוא נוגדן כמרי )‬ ‫​ אושר ע"י ה‪ FDA-‬ב‪ 2002-‬...

‫סיכום ‪Adalimumab PK/PD‬‬ ‫‪:)Adalimumab (Humira‬‬ ‫​ נוגדן חד‪-‬שבטי (‪ )mAb‬הראשון שפותח במלואו מבני אדם‪IgG1 fully human(.‬‬ ‫‪( ) antibody‬להבדיל מנוגדנים אחרים כמו ‪ infliximab‬שהוא נוגדן כמרי )‬ ‫​ אושר ע"י ה‪ FDA-‬ב‪ 2002-‬לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית והפך לאחת התרופות‬ ‫הנפוצות בעולם למחלות אוטואימוניות ודלקתיות‪.‬‬ ‫תרופות ביולוגיות‪:‬‬ ‫​ יתרונות‪ :‬טיפול ממוקד‪ ,‬יעילות גבוהה‪ ,‬שליטה ארוכת‪-‬טווח במחלה‪.‬‬ ‫​ חסרונות‪ :‬עלות הייצור גבוהה‪ ,‬ייצור מורכב‪ ,‬סיכון לתגובות חיסוניות ( ייצור נוגדנים‬ ‫נגד אדאלימומאב)‬ ‫פרמקודינמיקה‬ ‫מנגנון פעולה‪:‬‬ ‫​ ‪ Adalimumab‬מנטרל את ‪( ,TNF-α‬ציטוקין פרו‪-‬דלקתי)‪ ,‬על ידי קשירה חזקה‬ ‫לצורתו המסיסה והטרנסממברנלית‪.‬ובכך הוא מעכב את הפעילות של ‪ – TNF-a‬בין‬ ‫היתר שפעול של תאי מערכת החיסון מאקרופאגים והפרשת ציטונים פרו‪-‬דלקתיים‬ ‫כמו ‪. IL-6,IL-1‬‬ ‫​ פועל גם על ידי השראת אפופטוזיס בתאים מונונוקלאריים מבטאי ‪.TNF‬‬ ‫אינדיקציות מאושרות‪:‬‬ ‫​ דלקת מפרקים שגרונית‪ ,‬קרוהן‪ ,‬קוליטיס כיבית‪ ,‬פסוריאזיס‪ ,‬דלקת עיניים (( ‪uveitis‬‬ ‫ועוד‪.‬‬ ‫​ מיועדת גם לטיפול בילדים (מגיל שנתיים ומעלה במצבים מסוימים)‪.‬‬ ‫התוויות נגד‪:‬‬ ‫​ רגישות יתר לתרופה או לחומרים בלתי פעילים‬ ‫שחפת פעילה או זיהומים חמורים‪.‬‬ ‫​‬ ‫​ אי‪-‬ספיקת לב חמורה (דרגה ‪ -.)III/IV‬כנראה עיכוב ‪ TNF-ALPHA‬מעכב את תהליך‬ ‫תיקון הרקמה הפגועה בלב במצב אי ספיקת לב ‪ ,‬ובנוסף יכול להגביר את הסיכון‬ ‫לבצקות פריפריאליות מה שיכול להחמיר את התסמינים של אי ספיקת לב‪.‬‬ ‫אזהרות‪:‬‬ ‫​ סיכון מוגבר לזיהומים חמורים וממאירויות בילדים ובני נוער‪.‬‬  ‫פרמקוקינטיקה‬ ‫ספיגה‪:‬‬ ‫​ ניתנת בהזרקה תת‪-‬עורית (‪.)SC‬‬ ‫​ זמינות ביולוגית של ‪64%‬‬ ‫‪ Tmax‬ממוצע הוא כ‪ 131-‬שעות‪ 5(.‬ימים)‬ ‫​‬ ‫הספיגה של ‪ Adalimumab‬מאתר ההזרקה קורית בשני שלבים ‪ -1‬זה פיזור בתוך‬ ‫אתר ההזרקה שזה קורה תוך כמה דקות ‪ -2.‬יציאה אל המרווח הבין תאי ואז הגעה‬ ‫אל המערכת הלימפתית‪.‬‬ ‫פיזור‪:‬‬ ‫​ מוגבל לנפח כלי הדם והחללים הבין‪-‬תאיים בשל גודלו הגדול של הנוגדן והמטען שלו‬ ‫‪.‬‬ ‫​ ריכוזי אדלימומאב בנוזל הסינוביאלי (נוזל המפרקים) בחולי דלקת מפרקים שגרונית‬ ‫נעים בין ‪ 31%‬ל‪ 96%-‬מהריכוזים בדם‪.‬זה מצביע על כך שהתרופה מתפזרת היטב‬ ‫למפרקים‪ ,‬מה שמסביר את יעילותה בטיפול במחלות מפרקים דלקתיות‪.‬‬ ‫​ הנוגדנים מתפזרים מהמרחב הווסקולרי למרחב הבין‪-‬תאי בעיקר על ידי קונבקציה‬ ‫(תנועת נוזלים מהדם לרקמות)‪.‬ישנם גורמים נוספים שמשפיעים על ההתפזרות ‪:‬‬ ‫כולל דיפוזיה (פיזור)‪ ,‬פינוציטוזה (ספיגת חומר ע"י התא)‪ ,‬אנדוציטוזה מווסתת על‬ ‫ידי קולטנים‬ ‫​ נפח פיזור (‪ Vss): 4.7–6.0‬ליטר‪.‬נפח זה דומה לנפח הפלסמה‪.‬‬ ‫פינוי‪:‬‬ ‫​ לא מעורבים אנזימי ‪. CYP450‬‬ ‫​ האלימנציה של ‪ adalimumab‬מתבצעת בכמה מסלולים ‪:‬‬ ‫‪ -1‬קטבוליזם פרוטאוליטי – פירוק של החלבון לפפטידים קטנים שמשמשים לבניית‬ ‫חלבון חדש‪.‬‬ ‫‪ -2‬פינוי מתווך מטרה או ספציפי ‪ :‬מסלול סילוק שבו אדאלימומאב מסולקת על ידי‬ ‫אינטראקציה עם ‪..TNF‬יש שפעול של תאי מערכת החיסון למשל מאקרופאגים ‪ ,‬כך הם‬ ‫מזהים את הקומפלקס של אדאלימומאב‪ TNF-‬ואז מפרקים את הנוגדן‪.‬‬ ‫‪ : non-specific pinocytosis -3‬מסלול זה כולל ‪ uptake‬לא ספציפי דרך פינוציטוזיס‪,‬‬ ‫וקטבוליזם של הנוגדן ‪.‬‬ ‫‪-‬מסלול זה מושפע מאינטראקציה בין ‪ Fc‬בנוגדן לבין ‪ – FcRn‬שהוא רצפטור משחק‬ ‫תפקיד בשחזור הנוגדן בחזרה אל ה ‪ cell surface‬ושחרורו אל הנוזל‬  ‫האקטראסלולרי‪.‬הקישור הזה תלוי ‪ (. PH‬כלומר ‪ FcRn‬מעכב את הפינוי של‬ ‫התרופה)‬ ‫‪Immunogenicity‬‬ ‫​ תיתכן יצירת נוגדנים נגד התרופה‪ ,‬שעלולים להפחית את היעילות ואת הריכוזים‬ ‫שלה בגוף‪.‬‬ ‫​ כאשר הנוגדן מקורו בעכברים‪ ,‬אנחנו מצפים לתגובה אימונוגנית חזקה יותר‪ ,‬כלומר‪,‬‬ ‫מערכת החיסון של הגוף עלולה לזהות את הנוגדן כגורם זר וליצור תגובות חיסוניות‬ ‫חזקות יותר נגדו‪.‬זאת מכיוון שלנוגדנים ממקור עכברי יש את הסיכון להיות מזוהים‬ ‫על ידי מערכת החיסון האנושית כלא טבעיים‪ ,‬דבר שעשוי להוביל להפעלת תגובות‬ ‫חיסוניות חזקות יותר‪ ,‬כגון ייצור נוגדנים נגד הנוגדן עצמו‪.‬תגובה זו יכולה להפחית‬ ‫את יעילות התרופה ‪.‬השפעה זו מופחתת בעזרת מדכאי חיסון – למשל שילוב עם‬ ‫‪ MTX‬יכולה לעכב את תהליך ייצור נוגדנים נגד תרופה על ידי עיכוב מערכת החיסון‪.‬‬ ‫אינטראקציות ‪:‬‬ ‫נוגדנים יכולים להיות מושפעים ממולקולות קטנות ‪.‬‬ ‫​‪-‬‬ ‫נוגדנים משפיעים על מולקולות קטנות ‪.‬‬ ‫​‪-‬‬ ‫אינטראקציות בין נוגדנים ‪.‬‬ ‫​‪-‬‬ ‫‪ -​1‬אינטראקציה במנגנון עיכוב ייצור אנזימי ‪ ( CYP450‬הכי מושפע ‪ : ) CYP3A4‬במצב‬ ‫של דלקת כרונית יש ייצור מוגבר ועלייה ברמות הציטוקינים הפרו‪-‬אינפלמטוריים‪,‬‬ ‫מה שיכול להוביל לעיכוב של ייצור‬ ‫אנזימי ‪ CYP450‬ולכן יש ירידה‬ ‫במטבוליזם של תרופות שמתפנות על‬ ‫ידי אותם אנזימים ( זה משמעותי‬ ‫קלינית בתרופות שהן סובסטרט רגיש‬ ‫ל‪.) cyp3A4‬כאשר מקבלים טיפול‬ ‫בנוגדנים ‪ ,‬אשר מעכבים את‬ ‫הציטוקינים הפרו‪-‬אינפלמטוריים ‪ ,‬יש‬ ‫ירידה בעיכוב של ייצור ‪ CYP450‬ולכן‬ ‫מצב המטבוליזם חוזר לקדמתו ( כמו במצב שאין דלקת כרונית) { נוגדן‪ >--‬מוריד‬ ‫ציטוקינים ‪ >--‬יותר פעילות של ‪.} 3A4‬‬ ‫‪ -​2‬אינטראקציה בין נוגדנים לתרופות מדכאות את מערכת החיסון (‪ – DMARD‬כמו‬ ‫למשל ‪ MTX ) : MTX‬יכולה להשפיע על הנוגדנים בשני מישורים ‪ -1‬מגבירה את‬ ‫הייצור של ‪ FcRn‬ולכן יש יותר‬ ‫‪ recycling‬של ‪adalimumab‬‬ ‫אל מחזור הדם ‪MTX -2.‬‬ ‫מעכבת את התגובה האימונית‬  ‫נגד ‪ - Adalimumab‬יש עיכוב בפינוי של התרופה ועלייה בריכוזים וביעילות שלה‪.‬‬ ‫‪ -​3‬אינטראקציה בין נוגדנים ‪ :‬המנגנון לא לגמרי ברור ‪ ,‬ולא בטוח שיש לו משמעות‬ ‫קלינית ‪.‬הבסיס של האינטראקציה ‪ :‬ישנה תחרות בין נוגדנים ‪ IgG‬אנדוגניים לבין‬ ‫‪ adalimumab‬על הקישור ל ‪. FcRn‬אבל בפועל ‪ ,‬המינון של הנוגדנים הוא פחות מ‬ ‫‪10‬מ"ג לקילו ‪ ,‬ולכן הטיפול בנוגדנים מעלה רמות ה ‪ IgG‬הכולל בגוף בפחות מ‬ ‫‪ (.1-2%‬מזכירה לכם יש ייצור של ‪ IgG‬כתגובה אימונית לתרופה)‪.‬‬ ‫הריון והנקה‪:‬‬ ‫​ חוצה את השליה‪ ,‬בעיקר בטרימסטר השלישי‪ ,‬ולא דווחו מומים‪ ,‬אפקטים טרטולוגיים‬ ‫או סיכון להריון‪.‬לכן‪ ,‬יש לשקול תועלת מול סיכון‪.‬‬ ‫​ מומלץ להימנע מחיסונים חיים‪-‬מוחלשים בתינוקות ‪,‬שנחשפו לתרופה בטרימסטר‬ ‫האחרון ‪ 5 ,‬חודשים לאחר הלידה‪ (.‬כלומר לחכות אחרי ‪ 5-6‬חודשים ואז לתת את‬ ‫החיסונים חיים‪-‬מוחלשים)‪.‬‬ ‫​ ‪ Adalimumab‬מופרשת בחלב אם בכמויות קטנות‪ ,‬ולכן בטוחה לשימוש במהלך‬ ‫ההנקה‪.‬‬ ‫‪: Biosimilar‬‬ ‫תרופה ביולוגית דומה מאוד לתרופה ביולוגית אחרת שכבר אושרה‪ ,‬שנקראת‬ ‫"תרופה רפרנס"‪.‬הביוסימילר דומה לתרופת הרפרנס במבנה שלה‪ ,‬בפעילות‬ ‫הביולוגית‪ ,‬ביעילות ובפרופיל הבטיחות והתגובות החיסוניות‪.‬עם זאת‪ ,‬הביוסימילאר‬ ‫אינו נחשב לגנריקה של תרופה ביולוגית‪ ,‬וזאת משום שהתרופות הביולוגיות‪ ,‬בשל‬ ‫המורכבות בתהליך הייצור והשונות הטבעית שלהן‪ ,‬אינן מאפשרות שחזור מדויק של‬ ‫המיקרו‪-‬הטרוגניות המולקולרית‪.‬‬  ‫‪ Adalimumab‬משמש לטיפול במצבים דלקתיים שונים‪.‬מהו ההבדל העיקרי בין‬ ‫‪ Adalimumab‬לנוגדנים חד‪-‬שבטיים כימריים כמו ‪​ ?Infliximab‬‬ ‫א‪ Adalimumab.‬הוא נוגדן חד‪-‬שבטי כימי לחלוטין ​‬ ‫ב‪ Adalimumab.‬הוא נוגדן חד‪-‬שבטי אנושי לחלוטין‪ ,‬בעוד ‪ Infliximab‬הוא כימרי ​‬ ‫ג‪ Adalimumab.‬פועל על ‪ TNF-β‬בעוד ‪ Infliximab‬פועל על ‪​ TNF-α‬‬ ‫ד‪ Adalimumab.‬נקשר לרצפטורים ציטוזוליים ולא לחלבון ‪TNF‬‬ ‫כיצד ‪ Adalimumab‬משפיע על ‪ CYP450‬בחולים עם מחלות דלקתיות כרוניות? ​‬ ‫א‪.‬מעלה את רמות ה‪ CYP450-‬בשל ירידה בציטוקינים דלקתיים ​‬ ‫ב‪.‬מפחית את פעילות ‪ CYP450‬על ידי דיכוי ‪​ TNF-α‬‬ ‫ג‪.‬מגביר את הקישור של ‪ CYP450‬למטבוליטים פעילים ​‬ ‫ד‪.‬אינו משפיע כלל על אנזימי ‪CYP450‬‬ ‫מהו המנגנון שבאמצעותו ‪ Adalimumab‬עשוי להאיץ את פינויו העצמי במקרים מסוימים? ​‬ ‫א‪.‬עלייה ברמות ‪ FcγR‬המתווכות פינוי ​‬ ‫ב‪.‬היווצרות נוגדנים נגד התרופה (‪​ )anti-drug antibodies‬‬ ‫ג‪.‬קשירה משופרת ל‪​ FcRn-‬‬ ‫ד‪.‬שינוי מבנה חלבון התרופה כתוצאה מהמטבוליזם הכבדי‬ ‫בחולים עם מחלות אוטואימוניות המשתמשים ב‪ ,Adalimumab-‬מדוע חשוב להימנע מחיסונים‬ ‫חיים? ​‬ ‫א‪.‬התרופה משפרת את יעילות החיסון ומגבירה את הסיכון לאוטואימוניות ​‬ ‫ב‪.‬עיכוב ‪ TNF-α‬מפחית תגובה חיסונית ומעלה סיכון לזיהומים חמורים ​‬ ‫ג‪ Adalimumab.‬מגביר את הסיכון להיווצרות תאים סרטניים לאחר חיסון ​‬ ‫ד‪.‬התרופה מעכבת ייצור אימונוגלובולינים מסוג ‪IgG‬‬ ‫מהי המשמעות הקלינית של נפח הפיזור (‪ )Vss‬של ‪ ,Adalimumab‬הנע בין ‪ 6.0–4.7‬ליטר? ​‬ ‫א‪.‬התרופה מוגבלת בעיקר לחללים התוך‪-‬תאיים ​‬ ‫ב‪.‬נפח פיזור זה מעיד על חדירה מוגבלת לרקמות מעבר לנוזל הבין‪-‬תאי ​‬ ‫ג‪.‬נפח הפיזור נמוך מצביע על סיכון גבוה להצטברות התרופה בכבד ​‬ ‫ד‪.‬נפח הפיזור גבוה מצביע על פיזור רחב בגוף וברקמות‬ ‫בחולה המטופל ב‪ Adalimumab-‬ומפתח זיהום חמור‪ ,‬מהו המנגנון המתווך לסיכון מוגבר זה? ​‬ ‫א‪.‬עיכוב פעילות נויטרופילים ​‬ ‫ב‪.‬דיכוי הפעלת מאקרופאגים על ידי ‪​ TNF-α‬‬ ‫ג‪.‬עיכוב הפרשת ‪​ IL-6‬‬ ‫ד‪.‬ירידה בייצור ציטוקינים אנטי‪-‬דלקתיים‬  ‫‪ Adalimumab‬הוכח כמשפיע על מהלך הריון‪.‬מהי ההמלצה לגבי חיסונים חיים לתינוקות‬ ‫שנחשפו ל‪ Adalimumab-‬במהלך ההריון? ​‬ ‫א‪.‬מתן חיסונים חיים מיידי בלידה כדי למנוע זיהומים ​‬ ‫ב‪.‬הימנעות מחיסונים חיים במשך ‪ 5‬חודשים לאחר הלידה ​‬ ‫ג‪.‬דחיית כל החיסונים לתינוקות עד גיל שנה ​‬ ‫ד‪.‬מתן מנות נמוכות יותר של חיסונים חיים‬ ‫בחולים המקבלים טיפול משולב של ‪ Adalimumab‬ומתוטרקסאט (‪ ,)MTX‬כיצד מתוטרקסאט‬ ‫משפיע על פרמקוקינטיקת ‪​ ?Adalimumab‬‬ ‫א‪.‬מגביר פינוי התרופה מהגוף‪​.‬‬ ‫ב‪.‬מפחית היווצרות נוגדנים נגד ‪​.Adalimumab‬‬ ‫ג‪.‬מעלה את נפח הפיזור של התרופה ​‬ ‫ד‪.‬מקטין את הזמינות הביולוגית של התרופה‬ ‫אמירה תופאחה‬ ‫‪14/1/2025‬‬ ‫השפעת משקל הגוף על פרמטרים פרמקוקינטיים ופרמקודינמיים‬ ‫הקדמה‪:‬‬ ‫אנשים מגיבי בצורה שונה לתרופה‪ ,‬זה נובע מכמה גורמים כמו‪ :‬גיל‪ ,‬מחלות‪ ,‬תפקוד כליות‪ ,‬תפקוד כבד‪ ,‬תפקוד מערכת‬ ‫עיכול‪ ,‬הריון‪.‬ואחד הגורמים החשובים הוא משקל הגוף‪.‬‬ ‫יש כמה נוסחאות שמשתמשים בהם לתאר משקל הגוף כמו‪lean body ,ideal body weight ,body surface area :‬‬ ‫‪. weight‬הסיווג הנפוץ ביותר של השמנת יתר מבוסס על מדד מסת הגוף (‪ ,)BMI‬המחושב כמשקל בקילוגרמים חלקי‬ ‫הגובה במטרים בריבוע‪.‬מדד פשוט זה נמצא בשימוש נרחב כדי לסווג אנשים לדרגות משקל שונות‪.‬‬ ‫השמנת יתר קשורה לסיכונים בריאותיים רבים‪ ,‬כולל סבירות מוגברת לפתח סוכרת‪ ,‬מחלות לב וכלי דם וסוגי סרטן‬ ‫מסוימים‪.‬בנוסף‪ ,‬השמנת יתר עלולה להוביל לאתגרים פסיכולוגיים כמו דיכאון‪ ,‬חרדה ודימוי עצמי נמוך‪.‬העלויות‬ ‫הכרוכות בטיפול במצבים הקשורים להשמנה ואובדן תפוקה עקב סיבוכים בריאותיים מדגישות את הצורך מניעה יעילות‪.‬‬ ‫שינויים פרמקוקינטיים בהשמנת יתר‪:‬‬ ‫ספיגה‪:‬‬ ‫ ‬ ‫השמנה קשורה לעלייה משמעותית בשומן תת‪-‬עורי‪ ,‬מה שעשוי להשפיע על קצב ספיגת תרופות דרך דרכי מתן תת‪-‬‬ ‫עוריות‪ ,‬דרך העור ודרך שריר‪ ,‬ולא על הזמינות הביולוגית‪.‬‬ ‫בשיטה הקלאסית לבדוק הזמינות הביולוגית של התרופות‪ ,‬היו מעט מחקרים מעריכים את השפעת ההשמנה על הספיגה‬ ‫הפומית‪.‬גורמים כמו ריקון מהיר של הקיבה‪ ,‬תפוקה לבבית מוגברת ושינויים במחזור האנטרוהפאטי בהשמנה עשויים‬ ‫להשפיע על ספיגת תרופות‪.‬אבל אין הבדלים משמעותיים בקצב הספיגה הפומית בין שמנים ולא שמנים ברוב המחקרים‬ ‫שנעשו‪.‬בשיטה חצי‪-‬סימולטנית( ‪ )Semi-Simultaneous Design‬נמצא שלמידזולאם הייתה זמינות ביולוגית גבוהה‬ ‫יותר בקבוצה השמנה (‪ 60%‬לעומת ‪ ,)28%‬כנראה בשל ירידה בפעילות ‪ CYP3A4‬במעי ו‪/‬או זרימת דם מוגברת או‬ ‫חדירות מוגברת במעי‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬רוב המחקרים מציעים כי תכונות הספיגה של תרופות אינן שונות משמעותית אצל אנשים שמנים‪.‬עם זאת‪,‬‬ ‫מספר המחקרים המוגבל מקשה על הסקת מסקנה סופית אם תוצאות אלה משקפות את המציאות בפועל‪.‬יש לבצע הערכות‬ ‫מערכתיות של ספיגת תרופות הנוגעות לדרכי מתן שונות (כולל דרך האף) אצל נבדקים שמנים לפני שניתן יהיה להסיק‬ ‫מסקנות סופיות‪.‬‬ ‫פיזור‪:‬‬ ‫ ‬ ‫הפיזור של תרופה בגוף תלויה במספר גורמים הקשורים לתכונות הפיזיקוכימיות של התרופה ולמצב ההשמנה כמחלה‪.‬‬ ‫תכונות פיזיקוכימיות של תרופה‪ ,‬כגון המשקל המולקולרי שלה‪ ,‬מסיסות בשומן‪ ,‬מידת היוניזציה‪ ,‬קשירת החלבונים‬ ‫בפלזמה או ברקמות והיכולת לעבור ממברנות ביולוגיות‪ ,‬הן גורמים מכריעים בחלוקת התרופה בגוף‪.‬מצב ההשמנה‬ ‫כמחלה קשור גם לשינויים במרכיבי חלבוני הפלזמה; ירידה בפרפוזיה של רקמות; ועלייה במסת השומן‪ ,‬מסת הגוף הרזה‪,‬‬ ‫תפוקת הלב וזרימת הדם הספלנכנית‪ ,‬בהשוואה לאנשים בעלי משקל נורמלי‪.‬‬ ‫תרופות הידרופיליות אינן מתפזרות היטב לרקמת השומן; עם זאת‪ V ,‬של תרופות הידרופיליות עשוי להיות מוגבר‬ ‫בהשמנה‪ ,‬שכן רקמת השומן מכילה כ‪ 30%-‬מים‪ ,‬ומטופלים שמנים יש להם מסת גוף רזה ונפח פלסמה מוגברים‪.‬עבור‬ ‫תרופות ליפופיליות‪ V ,‬מוגבר בדרך כלל בהשמנה; עם זאת‪ ,‬הליפופיליות בלבד אינה מנבאת שינויים ב‪.V-‬גורמים‬ ‫נוספים‪ ,‬כמו קישור לחלבונים‪ ,‬קישור ברקמות שומן ורקמות רזות‪ ,‬וזרימת דם לרקמות שומן‪ ,‬משחקים תפקיד חשוב‬ ‫בפיזור התרופות‪.‬‬ ‫‪1‬‬ ‫אמירה תופאחה‬ ‫‪14/1/2025‬‬ ‫רמות האלבומין והחלבונים הכוללים אינן משתנות בהשמנה בהשוואה לאנשים רזים ‪.‬‬ ‫חדירה לרקמות היא שיקול חשוב בהשמנה‪ ,‬במיוחד עבור אנטיביוטיקות המשמשות למניעה כירורגית או לטיפול‬ ‫בזיהומים עוריים חיידקיים‪.‬צפזולין משמש בדרך כלל בשני המצבים האלה‪ ,‬ומחקר הראה ריכוזים נמוכים משמעותית‬ ‫של נוזל בין‪-‬תאי ברקמה התת‪-‬עורית במטופלים הסובלים מהשמנה‪.‬כתוצאה מכך‪ ,‬ייתכן שיהיה צורך במינונים גבוהים‬ ‫יותר ו‪/‬או בתדירות מתן מוגברת‪.‬‬ ‫מטבוליזם‪:‬‬ ‫ ‬ ‫רוב החולים השמנים סובלים מחדירת שומן בכבד מה שמוביל למחלת כבד שומני לא אלכוהולי (‪ )NAFLD‬עם סטאטוזיס‬ ‫או סטאטוהפטיטיס (‪.)NASH‬לכן‪ ,‬פעילות אנזימים שלב ‪ I‬ושלב ‪ II‬בהשמנה עשויה להיות מושפעת מחדירת השומן‬ ‫לכבד והשינויים הקשורים לכך‪.‬‬ ‫השמנת יתר קשורה לעלייה מוחלטת בתפוקת הלב ובנפח הדם בהשוואה לנבדקים לא שמנים‪.‬תרופות עם יחס חילוץ‬ ‫גבוה‪ ,‬יכולים לשמש כסמנים לזרימת הדם בכבד מכיוון שהם מתפרקים במהירות ורגישים לשינויים בזרימת הדם בכבד‪,‬‬ ‫ופחות רגישים לשינויים בפעילות האנזימים‪.‬מחקרים על תרופות אלו הראו פינוי גבוה יותר אצל נבדקים שמנים‪.‬‬ ‫פינוי בתיווך אנזימי שלב ‪ CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19( I‬ו‪ )CYP2D6-‬הראה מגמות של ערכי פינוי גבוהים‬ ‫יותר אצל נבדקים שמנים בהשוואה ללא שמנים‪ ,‬אם כי ברוב המחקרים זה לא היה מובהק סטטיסטית‪.‬בנוסף‪ ,‬פעילות‬ ‫קסנתין אוקסידאז הייתה גבוהה‪ ,‬ואילו פינוי בתיווך ‪ CYP3A4‬היה נמוך‪.‬‬ ‫פעילות ‪ CYP2E1‬עולה עם משקל הגוף‪ CYP2E1.‬אחראי על המטבוליזם של חומצות שומן‪ ,‬קטונים ואתנול‪.‬חשיפה‬ ‫כרונית לכמויות גדולות של חומרים אלו מעוררת את ‪ ,CYP2E1‬מה שמוביל להיווצרות רדיקלים חופשיים‪ ,‬פרוקסידציה‬ ‫של שומנים ונזק לכבד ‪.‬‬ ‫בפזה ‪ 2‬יש פינוי מוגבר באופן משמעותי אצל נבדקים שמנים עבור תרופות שמתפרקות דרך ‪.UGT‬תהליכי מטבוליזם‬ ‫שלב ‪ II‬אחרים כוללים קישור עם נ‪-‬אצטיל‪ ,-‬מתיל‪ ,-‬גלוטתיון‪ ,‬וסולפט הראו פינוי פלזמה מוגבר בקבוצה השמנה‪ ,‬אבל‬ ‫ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬מחקרים הראו ירידה בפינוי של גלוקורונידים‪.‬ייתכן בגלל דיכוי של ‪ MRP2‬והוספה של ‪ MRP3‬בחולים שמנים‪.‬‬ ‫‪ ,NASH‬הקשור בדרך כלל להשמנה‪ ,‬משפיע על ביטוי ופונקציונליות של הטרנספורטרים‪.‬‬ ‫פינוי‪:‬‬ ‫ ‬ ‫האיברים הראשיים האחרים המעורבים בפינוי תרופות הם הכליות‪.‬תהליכים המעורבים בהפרשת תרופות דרך הכליות‬ ‫כוללים סינון גלומרולרי‪ ,‬הפרשה טובולרית וספיגה חוזרת טובולרית‪.‬גודל הכליה‪ ,‬זרימת הדם הכלייתית וקצב זרימת‬ ‫השתן עשויים להשפיע על תפקוד הכליה‪.‬חולים שמנים הראו עלייה של ‪ 62%‬בערך הממוצע של קצב הסינון הגלומרולרי‬ ‫(‪.)eGFR‬‬ ‫הערכת ה‪ (eGFR)-‬מחושבת על ידי הכנסת קריאטינין בסרום בנוסחה יחד עם מאפיינים נוספים של המטופל כגון גזע‪,‬‬ ‫גיל‪ ,‬מין או משקל גוף‪.‬כיום‪ ,‬נעשה שימוש בעיקר בנוסחת ה‪MDRD (modification of diet in renal disease) -‬‬ ‫ובנוסחת )‪ ,CKD-EPI (chronic kidney disease epidemiology‬שיטות אלו מבטאות ‪ eGFR‬מנורמל ל‪BSA-‬‬ ‫(מ"ל‪/‬דקה‪ 1.73/‬מ"ר)‪ ,‬ונוטות להעריך יתר על המידה את ה‪ GFR-‬אצל חולים במשקל גוף גבוה כאשר מנורמל ל‪BSA-‬‬ ‫ומבוטא כ‪ eGFR-‬מוחלט במ"ל‪/‬דקה‪.‬זה נכון גם לגבי נוסחת )‪ ,Cockcroft-Gault (CG‬שמשתמשת במשקל גוף כולל‬ ‫(‪ )TBW‬להערכת ‪.CLcr‬לאחרונה‪ ,‬מחקרים שונים מציעים להשתמש במשקל גוף רזה (‪ )LBW‬בנוסחת ‪ CG‬כדי‬ ‫להעריך באופן הולם את ה‪ GFR-‬בחולים שמנים‪.‬‬ ‫‪2‬‬ ‫אמירה תופאחה‬ ‫‪14/1/2025‬‬ ‫יש עלייה ראשונית ב‪ GFR-‬בחולים עם עודף משקל‪ ,‬סילוק התרופות הכלייתי לא בהכרח עולה‪.‬ההבחנה בין תהליכים‬ ‫גלומרולריים וטובולריים בסילוק כלייתי קשה‪ ,‬אך נראה כי באופן כללי‪ ,‬הסילוק הטובולי מוגבר בהשמנת יתר‪.‬‬ ‫שינויים פרמקודינמיים בהשמנת יתר‪:‬‬ ‫ההשפעות השליליות נצפו בכל הרמות בציר היפותלמוס–יותרת מוח–שחלות‪.‬השמנה משפיעה על הביוץ‪,‬‬ ‫ ‬ ‫הבשלת ביציות‪ ,‬התפתחות רירית הרחם‪ ,‬קליטת הרחם וההשתרשות ומגדילה את הסיכון להפלה‪.‬נשים עם‬ ‫השמנה מחפשות תמיד טיפול פוריות‪.‬‬ ‫תגובת האינסולין המוגברת‪ :‬אצל רבים מהאנשים השמנים יש תנגודת לאינסולין‪ ,‬דבר שיכול להשפיע על‬ ‫ ‬ ‫הפרמקודינמיקה של תרופות המכוונות למסלולים מטבוליים‪.‬‬ ‫רקמת השומן כמחסן לתרופות‪ :‬רקמת השומן יכולה לפעול כמאגר לתרופות ליפופיליות‪ ,‬המשפיעה על שחרורן‬ ‫ ‬ ‫ופרופיל הפרמקודינמיקה שלהן‪.‬‬ ‫שינוי בקולטני התרופות‪ :‬השמנה יכולה להוביל לשינויים במספר וברגישות קולטני התרופות‪ ,‬המשפיעים על‬ ‫ ‬ ‫יעילות התרופה‪.‬‬ ‫השמנת יתר קשורה ל‪ :OSA-‬מומלץ להיזהר בעת שימוש בתרופות הרגעה בחולים שמנים עם דום נשימה‬ ‫ ‬ ‫חסימתי בשינה (‪ )OSA‬עקב החמרה אפשרית בתסמינים‪.‬‬ ‫אדיפוציטים מפרישים אדיפוקינים כמו לפטין‪ ,‬משפיעים על תפקוד מערכת החיסון‪ ,‬מש שעלול להשפיע על‬ ‫ ‬ ‫אינזימי הגוף‪ ,‬ולהחמיר תוצאות מחלות זיהומיות בחולים שמנים‪.‬‬ ‫סיכום‪:‬‬ ‫העלייה בשכיחות ההשמנה מציבה אתגרים משמעותיים במינון תרופות ודורשת מחקר נוסף לאיסוף נתונים כמותיים על‬ ‫שינויים פיזיולוגיים‪ ,‬פיתוח מודלים פרמקוקינטיים מבוססי פיזיולוגיה‪ ,‬ויישום המלצות מינון מדויקות ומעקב קפדני‬ ‫בחולים שמנים‪.‬‬ ‫‪3‬‬  ‫‪Pharmacokinetic and Pharmacodynamic changes in Pregnancy‬‬ ‫‪Gharam Jaramne‬‬ ‫במהלך ההריון‪ ,‬גוף האישה עובר שינויים אנטומיים ופיזיולוגיים משמעותיים כדי לתמוך‬ ‫בהתפתחות העובר‪ ,‬שינויים אלו משפיעים באופן מהותי על פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה‬ ‫של תרופות‪.‬התחשבות בשינויים אלו קריטית לאופטימיזציה של טיפול תרופתי בנשים‬ ‫בהריון‪ ,‬על מנת להבטיח את בטיחות האם והעובר כאחד‪.‬‬ ‫על פי הספרות הרפואית‪ ,‬השימוש בתרופות במהלך ההריון נמצא במגמת עלייה‪ ,‬אם זה‬ ‫תרופות מרשם או ‪ ,OTC‬לפי ניתונים מארצות הברית שימוש בתרופות במהלך היריון עלה‬ ‫ב‪ 68%-‬מ‪ 2.6-‬תרופות בשנים בין ‪ 1978–1976‬ל‪ 4.2-‬בשנים ‪ ,.2008–2006‬כאשר נשים‬ ‫רבות נזקקות לטיפול תרופתי בשל מצבים רפואיים קיימים או חדשים המתפתחים במהלך‬ ‫ההריון‪ ,‬וסביר להניח כי העלייה הזו נובעת בעיקר משינויים בדמוגרפיה של נשים בהיריון‪.‬‬ ‫בסקירה עדכנית של הספרות‪ ,‬פחות מ‪ 2%-‬ממחקרי הפרמקוקינטיקה שנעשו בארה"ב כללו‬ ‫נשים הרות‪ ,‬יש חוסר עצום בתחום המחקר בקרב נשים בהריון מסיבות רבות לכן יש צורך‬ ‫במחקרים נוספים כדי לשפר את ההבנה והניהול של טיפול תרופתי בהריון‪.‬‬ ‫סיכון למינון לא אופטימלי ולכישלון טיפולי בהריון‪:‬‬ ‫פחות ידוע שנשים בהריון לעיתים זקוקות למינונים גבוהים יותר של תרופות בהשוואה לנשים‬ ‫שאינן בהריון‪.‬ההמלצה היא בדרך כלל שנשים בהריון צריכות לקבל את "המינון היעיל הנמוך‬ ‫ביותר" של כל תרופה‪.‬הבעיה שהמלצה זו מובילה להורדת המינון בזמן שדווקא יש צורך‬ ‫במנה גבוה יותר בפועל‪.‬המינון חייב להיות יעיל‪ ,‬לא רק נמוך‪.‬אחרת‪ ,‬קיים סיכון שהעובר‬ ‫ייחשף פעמיים גם לתרופה וגם להשפעות מזיקות של מחלת הרקע של האם‪.‬הפחתת מינון‬ ‫של התרופה גורמת לעליה במינון הנדרש עקב העלייה בפינוי של התרופה‪ ,‬דבר שתורם‬ ‫להרחבת הפער בין המינון שהאישה זקוקה לו לבין המינון שהיא מקבלת‪ ,‬ובכך מציבים אותה‬ ‫בסיכון לכישלון טיפולי עקב מינון לא אופטימלי‪.‬בחירת מינונים מתאימים עבור נשים בהריון‬ ‫היא משימה מאתגרת‪ ,‬שכן יש לאזן בין הצורך של האמא בטיפול לבין הסיכון לפגיעה בעובר‪.‬‬ ‫שינויים פיזיולוגיים במהלך הריון‪:‬‬ ‫עלייה במשקל‪ ,‬עליה במסת השומן בגלל האפקט של אסטרוגן והתנגודת לאינסולין‪ ,‬עליה ב‬ ‫‪ ,body water‬עליה בנפח הפלזמה‪ ,‬ירידה בריכוז ההמוגלובין‪ ,‬עליה ב ‪ ,CO‬ירידה ברמות‬ ‫חלבון אלפא ‪ 1‬גליקופרוטאין ורמות אלבומין בפלסמה‪ ,‬שינויים בתפקוד הכליות כך שיש עליה‬ ‫יציבה ב ‪ eGFR‬לאורך כל ההיריון לעומת עליה ניכרת בזרימת הדם לכליות המתרחשת‬ ‫בטרימסטר הראשון ומתמתנת עם התקדמות ההיריון‪ ,‬בנוסף לכל זה יש שינויים בפעילות‬ ‫הכבד ושינויים הורמונליים‪.‬‬ ‫‪ PK‬של תרופות בהריון‪:‬‬ ‫ספיגה ‪ :‬במהלך ההריון‪ ,‬עליה ברמת הורמון פרוגסטרון שפועל על תאי השריר החלק גורמת‬ ‫לעיכובים בתנועתיות המעיים והאטה בזמן התרוקנות הקיבה והמעיים ב ‪ 30‬עד ‪50%‬‬ ‫וירידה הקצב מעבר התרופה לאורך מערכת העיכול‪ ,‬במיוחד מהקיבה למעי הדק‪ ,‬שהוא‬ ‫אתר הספיגה העיקרי עבור רוב התרופות‪.‬התרופה יכולה להיספג בזמן ארוך יותר ונשארת‬ ‫זמן רב יותר בקיבה‪ ,‬מה שיכול להשפיע על המסיסות והזימינות הביולוגית של התרופות‬ ‫במתן פומי ולגרום לירידה בריכוז השיא ה ‪ Cmax‬והארכת הזמן עד השגת ריכוז השיא (‬ ‫(‪.TMAX‬הירידה ב‪ Cmax -‬והעלייה ב‪ Tmax -‬בעייתית במיוחד עבור תרופות הנלקחות‬ ‫כמנה חד פעמית ויש צורך בספיגה מהירה או השגת השפעה מיידית שלהן‪.‬מחקרים‬ ‫מצביעים על כך שהזמינות הביולוגית וההשפעה התרפויטית של רוב התרופות הנלקחות‬ ‫דרך הפה לא משתנות באופן משמעותי במהלך ההריון‪ ,‬במיוחד כאשר התרופות נלקחות‬ ‫במינונים חוזרים ולא כמנה חד פעמית‪.‬‬  ‫עליה בפרוגסטרון גורמת גם כן לירידה בטונוס הסוגר התחתון של הוושט שמוביל‬ ‫להתפתחות של צרבות‪.‬‬ ‫בחילות והקאות‪ ,‬שמתרחשות ב‪ 80%-‬מהנשים במהלך השליש הראשון להריון גורמת‬ ‫לרמות נמוכות של תרופה בדם בעקבות אובדן התרופה‪ ,‬לכן מומלץ לקחת את התרופה בזמן‬ ‫שבו תחושת הבחילה מינימלית‪ ,‬בדרך כלל בשעות הערב‪.‬‬ ‫ירידה של ‪ 40%‬בהפרשה של חומצות קיבה והגדלה בהפרשת הריר מובילה לעליה ב‪pH-‬‬ ‫של הקיבה והשפעה על היינון של חומצות חלשות בעיקר‪ ,‬ולכן גם על ספיגתן‪.‬למשל‪ ,‬עלייה‬ ‫ב‪ pH-‬של הקיבה תוביל לנוכחות גבוהה יותר של החלק המיונן של ‪,acetylsalicylic acid‬‬ ‫דבר שיגרום לעיכוב הספיגה של התרופה‪.‬‬ ‫יש שינוי בפעילותם של חלק מהטרנספורטרים בממברנת המעי הדק שמשפיעים על הזמינות‬ ‫הביולוגית של תרופות במהלך ההריון‪.‬יש עליה בביטוי של ‪ P-gp‬במעי והגברת הפעילות‬ ‫שלו שיכולה להוביל לירידה בזמינות הביולוגית של התרופה במתן ‪ PO‬עקב הפחתת‬ ‫הספיגה של התרופה מהמעי‪.‬המשמעות היא שתרופות מסוימות עשויות להיספג פחות‬ ‫ביעילות במהלך ההריון‪ ,‬דבר שידרוש התאמות מינון כדי להשיג רמות תרפויטיות בדם‪.‬‬ ‫מסקנות מתוצאות מחקר שבדק את השינויים בספיגת האספירין במהלך ההריון ‪:‬‬ ‫יש שינויים משמעותיים בספיגת אספירין במהלך הריון‪.‬מתן מינון גבוה של (‪ 150‬מ"ג) של‬ ‫אספירין בהריון מנרמל את ספיגת התרופה כך שהיא מתקרבת לזו של נשים לא בהריון‬ ‫וממזער את הירידה בהיחשפות הגוף לאספירין במינון של ‪ 100‬מ"ג הקשורה להריון‪.‬בנוסף‬ ‫שימוש באספרין מצופה במעטפת אנטרית מוביל להבדלים בנתונים פרמקוקינטיים כולל‬ ‫ירידה ב ‪ CMAX‬והארכת זמן ה ‪ ,TMAX‬אך לא משפיע על ה ‪. AUC‬‬ ‫ספיגה ריאתית‪:‬‬ ‫‪( tidal volumes‬נפח חילופי) עולה ב ‪ 40%‬בהיריון בנוסף ה ‪ cardiac output‬וה ‪Alveolar‬‬ ‫‪ uptake‬עולה‪ ,‬לכן התרופות שניתנות בהשאיפה (כמו תרופות הרדמה נדיפות) עשויות‬ ‫להתפשט ולהיספג בדם בקצב גבוה יותר ובמינונים נמוכים יותר מאשר בדרך כלל‪ ,‬ונדרש‬ ‫ביצוע התאמת מינון של תרופות הניתנות בשאיפה‪ ,‬כדי לשמור על רמות תרפויטיות‪.‬‬ ‫נפח הפיזור ‪:‬‬ ‫החל משבועות ‪ 6-8‬להריון‪ ,‬יש עליה בנפח הפלזמה בכ ‪ 40-50%‬ומגיע לשיא בסביבות‬ ‫שבוע ‪ ,32‬עליה זו נובעת מהשפעתם המשותפת של מינרלוקורטיקואידים ופעילות וזוופרסין‪,‬‬ ‫אשר גורמים לשימור נתרן ומים במהלך היריון‪.‬נפח הפעימה עולה עקב עליה בנפח‬ ‫הפלזמה‪ ,‬ובשלב מתקדם יותר של ההיריון יש עליה בקצב הלב‪ ,‬כתוצאה תהיה עליה ב‬ ‫‪ 50%–30‬בתפוקת הלב (‪ )CO‬שמגיעה לשיא בטרימסטר השלישי‪.‬המטרה מהעלייה‬ ‫בתפוקת הלב זה להגביר את זרימת הדם לרחם‪ ,‬שעולה פי ‪ 17%( 10‬מתפוקת הלב‬ ‫הכוללת בהשוואה ל‪ 2%-‬לפני ההריון) על מנת להבטיח אספקת דם מספקת לעובר‪.‬עליה‬ ‫בתפוקת הלב מובילה לירידה משמעותית בתנגדות הווסקולרית הסיסטמית‪ ,‬כתוצאה‬ ‫מהשפעה משנית ווסודילטורית של פרוגסטרון‪ nitric oxide, ,‬ופרוסטגלנדינים‪ ,‬מה שמוביל‬ ‫לירידה בלחץ דם בשלב מוקדם של ההריון בכ‪ 10-15-‬מ”מ כספית עד שמגיעים לרמה‬ ‫הנמוכה ביותר באמצע ההיריון בין שבועות ‪( 20-24‬תת לחץ דם פיזיולוגי)‪.‬ולאחר מכן עולה‬ ‫חזרה לערכי הבסיס שהיו לפני ההיריון בסמוך ללידה‪.‬‬ ‫עלייה בנפח הדם והעליה במסת המים בגוף תורמת לעליה בנפח פיזור של תרופות‬ ‫הידרופיליות וירידה ב ‪ , Cmax‬כתוצאה יהיה ירידה באפקט הקליני! תרופות הידרופיליות‬ ‫בעלות נפח פיזור קטן יציגו ירידה ב‪ Cmax -‬במהלך ההיריון‪ ,‬בעוד שתרופות בעלות נפח‬ ‫פיזור גדול יושפעו במידה מינימלית‪.‬העלייה הממוצעת ב ‪ Total Body Water‬היא כ ‪ 8‬ליטר‪,‬‬ ‫כאשר ‪ 60%‬ממנה מתפשטים לשליה‪ ,‬לעובר ולנוזל מי השפיר‪ ,‬ו‪ 40%-‬לרקמות האם‪.‬‬  ‫עליה במשקל ועליה במסת השומן בהריון‪ :‬תורמת להגברת נפח הפיזור של תרופות‬ ‫ליפופיליות במיוחד לתוך רקמות שומן‪.‬‬ ‫קישור לחלבונים‪:‬‬ ‫הסינתזה של חלבוני פלזמה במהלך ההריון (בעיקר אלבומין) עולה‪ ,‬אך העלייה בנפח‬ ‫הפלזמה גורמת לדילול של רמות החלבונים בפלזמה מה שגורם להיפואלבומינמיה‪ ,‬כתוצאה‬ ‫תהיה עלייה ברמות התרופות החופשיות‪ ,‬ירידה ב ‪ total AUC‬והגברת האפקט הפרמקולוגי‬ ‫של התרופה (משמעות קלינית עבור תרופות עם קישור גבוה לחלבוני פלזמה וחלון טרפויטי‬ ‫צר)‪ ,‬כמו גם שיפור העברת תרופות דרך השליה‪.‬בנוסף הורמונים סטרואידיים והורמונים‬ ‫מהשליה תופסים את אתרי הקישור לחלבונים‪ ,‬מה שגורם לעליה בפרקציה החופשית של‬ ‫התרופה‪.‬‬ ‫מטבולזם כבדי‪:‬‬ ‫העלייה בתפוקת הלב מובילה לעלייה בזרימת הדם לכבד בכ‪ ,60%-50%-‬דבר שגורם לפינוי‬ ‫מהר יותר של תרופות עם ‪ extraction ratios‬גבוה ‪.‬באופן כללי‪ ,‬תרופות עם ‪extraction‬‬ ‫‪ ratio‬כבדי נמוך מושפעים משינויים בקישור לחלבונים ומפעילות אנזימי הכבד‪ ,‬בעוד‬ ‫שתרופות עם ‪ extraction ratio‬גבוה מושפעים משינויים בזרימת הדם לכבד‬ ‫להורמונים השונים יש השפעות הפוכות על מטבוליזם והפינוי של תרופות במהלך הריון‪.‬‬ ‫העלייה בייצור האסטרוגן והפרוגסטרון במהלך ההריון משפיעה על מטבוליזם של תרופות‬ ‫בכבד בדרכים שונים‪ :‬הפרוגסטרון מגביר את קצב המטבוליזם של תרופות רבות‪ ,‬בעוד‬ ‫שהוא גורם להפחתת הפינוי הכבדי של תרופות אחרות‪ ,‬כתוצאה מעיכוב תחרותי עם‬ ‫‪.microsomal oxidase‬במקביל‪ ,‬ההשפעה הקולסטטית של האסטרוגן ‪cholestatic effect‬‬ ‫עלולה להפריע לפינוי של תרופות המפונות דרך מערכת המרה ‪.‬‬ ‫שינויים בפעילות הטרנספורטרים בכבד (‪ )uptake & efflux‬עשויים להשפיע באופן‬ ‫משמעותי על פרמקוקינטיקה של תרופות במהלך ההריון‪.‬‬ ‫הפעילות של רוב אנזימי המטבוליזם של ‪ phase I‬מוגברת‪ ,‬למעט ‪ CYP1A2‬ו ‪.CYP2C19‬‬ ‫חשוב להדגיש את עניין הפולימורפזם הגנטי ביחס ל ‪ CYP2D6‬שגורם לשונות רבה בין‬ ‫נשים בהריון ועשוי להשפיע על ריכוז התרופות בדם במהלך הריון‪ ,‬יעילות הטיפול והסיכון‬ ‫לתופעות לוואי חמורות‪.‬פעילות ‪ CYP2D6‬של אנשים עם ‪EM & UM‬עולה אף יותר‬ ‫במהלך ההריון‪ ,‬ויכולה להיות לה השפעות משמעותיות על נשים הרות הנוטלות תרופות שהן‬ ‫סובסטרטים של ‪ !CYP2D6‬ירידה בפעילות ‪ CYP1A2‬ו‪ CYP2C19-‬במהלך ההריון דורשת‬ ‫הפחתת מינונים כדי למנוע רעילות במהלך ההריון‪.‬מה שכן פעילות ‪ CYP1A2‬יורדת‬ ‫במהלך כל ההיריון‪ ,‬עם ירידות מתקדמות שמתואמות עם ההתקדמות בהיריון‪.‬בניגוד לכך‪,‬‬ ‫פעילויות ‪ CYP2D6‬ו‪ CYP3A4 -‬עולות במהלך ההיריון‪ ,‬אם כי במידה שונה כתלות בגיל‬ ‫ההיריון‪ ,‬כאשר ההשפעה של ‪ CYP3A4‬נותרת קבועה יחסית לאורך כל ההיריון‪.‬‬ ‫הפעילות של אנזימים המעורבים במטבוליזם של פאזה ‪ 2‬בכבד‪ ,‬כולל מספר אנזימים‬ ‫ממשפחת ‪ UGT‬משתנה במהלך ההריון‪.‬לדוגמה‪ ,‬הפעילות של האנזים ‪ UGT1A1‬מוגברת‪,‬‬ ‫בעוד שפעילות האנזים ‪ UGT2B7‬לא משתנה‪.‬‬ ‫תוצאות של המחקרים שהוצגו בהרצאה‪:‬‬ ‫‪.1‬למוטריגין ו ‪ : levetiracetam‬במהלך ההיריון מתרחשים שינויים ברמות הריכוזים של‬ ‫שתי התרופות בפלסמה כבר מהטרימסטר הראשון‪ ,‬לכן יש צורך לשקול מעקב תרפויטי אחרי‬ ‫התרופות ושינויים במינונים כבר בשלבים המוקדמים של ההיריון‪.‬גם ההפרשה הכלייתית וגם‬ ‫ההפרשה הכבדית דרך גלוקורונידציה מושפעים מוקדם מאוד במהלך ההיריון‪.‬‬ ‫הגלוקורונידציה המוגברת קשורה ככל הנראה ל ‪ Upregulation‬של האנזים ‪UGT1A4‬‬  ‫בהשפעת האסטרוגן‪.‬עבור למוטרגין‪ :‬בהשוואה לערכים שלאחר הלידה‪ ,‬רמות הריכוזים‬ ‫המנורמלים למינון במהלך ההיריון ירדו עד ‪ 56.1%‬והרמות היו נמוכות באופן משמעותי‬ ‫לאורך כל ההיריון בהשוואה לרמות שנמדדו לאחר הלידה במיוחד בטרימסטר השני והשלישי‬ ‫בהשוואה לטרימסטר הראשון‪.‬עבור ‪ levetiracetam‬הייתה ירידה של ‪ 36.8%‬אך לא היה‬ ‫הבדל בירידה בריכוז המנורמל למינון בין שלושת הטרימסטרים‪.‬ההמלצה עבור למוטרוגין‬ ‫היא לבצע מעקב תרפויטי חודשי אחר הריכוזי בדם ולהתאים את המינון לפי הצורך כדי‬ ‫למנוע החמרת התקפים‪ ,‬וכמובן אחרי הלידה יש לעשות טיטרציה בחזרה כלפי מטה על מנת‬ ‫להימנע מטוקסיות (ההמלצה זה לחזור ל ‪ 10%‬מעל הבסיס אחרי הלידה)‪.‬‬ ‫‪.2‬היחס בשתן בין ‪( dextromethorphan/dextrorphan‬התרופה למטבוליט שלה)‬ ‫שימש כמדד לפעילות ‪.CYP2D6‬היחס היה נמוך באופן משמעותי בכל התקופות במהלך‬ ‫ההיריון‪ ,‬בהשוואה למצב לאחר הלידה‪ ,‬זאת אומרת שפחות תרופה פעילה ויותר מטבוליט‬ ‫נמצאי בשתן וזה משקף עלייה בפעילות ‪ CYP2D6‬שהיא מתגברת ככל שההיריון מתקדם‬ ‫מ‪ 25%-‬בערך במהלך השליש הראשון ועד ל‪ 50%-‬בערך במהלך השליש השלישי‪.‬‬ ‫‪.3‬מידאזולאם עובר מטבולזם דרך ‪ CYP3A4‬וה (‪ )hydroxymidazolam-1′‬המטבוליט‬ ‫הפעיל שלו עובר מטבולזם דרך ‪.CYP3A4/5‬במהלך ההיריון יש פינוי מוגבר של מידאזולם‬ ‫בעקבות אינדוקציה של ‪ CYP3A4.AUC‬של מידאזולאם וה ‪ CMAX‬היו נמוכים באופן‬ ‫משמעותי במהלך ההיריון בהשוואה לאחר הלידה‪.‬ה‪ clearance -‬האוראלי הלא קשור של‬ ‫מידאזולאם שהוא המדד שלנו לפעילות ‪ CYP3A‬ו‪ clearance-‬של‬ ‫‪ hydroxymidazolam-1′‬היו גבוהים בממוצע ב‪ 86%-‬ו‪ ,99%-‬בהתאמה‪ ,‬במהלך ההיריון‬ ‫מאשר לאחר הלידה‪.‬אחוז החומר הלא קשור בפלסמה היה מעט גבוה יותר במהלך ההיריון‪.‬‬ ‫לא נצפו הבדלים בזמן הגעה לריכוז מקסימלי או בטי חצי‪.‬השינויים שנצפו ב‪clearance-‬‬ ‫האוראלי הלא קשור של מידאזולאם ושל המטבוליט שלו תואמים להכפלה של פעילות‬ ‫‪ CYP3A‬במהלך ההיריון‪.‬‬ ‫‪.4‬ריכוזי הסרום של ‪ PAROXETINE & FLUVOXAMINE‬יורדים בכ‪ 50%-‬מהערכים‬ ‫שלפני ההיריון‪ ,‬השפעות אלו נובעות ככל הנראה מעלייה בפעילות האנזימים ‪CYP2D6‬‬ ‫ו‪ ,CYP3A4-‬הממלאים תפקיד משמעותי במטבוליזם של תרופות אלו‪.‬לכן‪ ,‬ההמלצות‬ ‫מתייחסות לצורך לבצע התאמות במינון על בסיס מעקב קליני‪ ,‬כך ייתכן שיהיה צורך להכפיל‬ ‫את המינון על מנת לשמור על רמות יציבות של תרופות בדם במהלך ההיריון ‪ ,‬במיוחד‬ ‫בשליש השלישי של ההריון‪.‬‬ ‫הפרשה‪:‬‬ ‫מערכת הכליות במהלך ההיריון‪ :‬ההשפעה המרפה של פרוגסטרון על השרירים החלקים‬ ‫גורמת להתרחבות דרכי השתן‪ ,‬בנוסף גודל הכליה עולה ב‪ 1-‬ס"מ בסוף ההיריון ‪ ,‬מה‬ ‫שמוביל ל ‪ ,consequent urinary stasis‬ומסכן נשים הרות בזיהומים‪.‬‬ ‫העלייה ב‪ 50%-‬בזרם הדם הכלייתי במהלך ההריון המוקדם מביאה לעלייה מקבילה בשיעור‬ ‫הסינון הגלומרולרי (‪ )eGFR‬של כ‪( 50%-‬היפרפילטרציה גלומרולרית)‪.‬עלייה משמעותית זו‬ ‫ב‪ eGFR-‬קיימת כבר משבוע ה‪ 14-‬של ההריון‪.‬כתוצאה ישירה מכך‪ ,‬ערכי הקריאטינין‬ ‫והאוריה בדם יורדים‪.‬‬ ‫אחת הפונקציות החשובות ביותר של הכליה היא ויסות חילוף החומרים של נתרן ומים ‪-‬‬ ‫פרוגסטרון מעודד ‪ ,natriuresis‬בעוד אסטרוגן מעודד שמירת נתרן‪.‬העלייה ב‪eGFR-‬‬ ‫מביאה לבזבוז נוסף של נתרן; אולם‪ ,‬זה מאוזן על ידי רמות מוגברות של אלדוסטרון‪ ,‬אשר‬ ‫סופג מחדש נתרן בנפרון הדיסטלי לכן המאזן נטו במהלך ההריון הוא של שמירה על מים‬ ‫ונתרן‪ ,‬דבר שמוביל לעלייה משמעותית במסת המים הכללית‪.‬‬ ‫העלייה בפינוי הכלייתי עשויה להוביל לעלייה משמעותית (‪ )20-65%‬בקצב ההפרשה של‬ ‫תרופות המפונות דרך הכליות‪ ,‬דבר שמביא לקיצור בטי חצי של תרופות אלו‪.‬ליתיום מהווה‬ ‫דוגמה טיפוסית‪ ,‬מתפנה בעיקר דרך הכליה ללא שינוי עצם כך שמדובר על מולקולה פולרית‪,‬‬ ‫ובמהלך הטרימסטר השלישי של ההיריון הפינוי שלו מוכפל בהשוואה למצב לפני ההיריון‪,‬‬ ‫דבר שמוביל לרמות תרופה תת‪-‬טיפוליות‪ ,‬תרופות נוספות שמפונות דרך הכליות ומושפעות‬ ‫מהשינויים בפיזיולוגיה הכלייתית כוללות ‪. ampicillin, atenolol, digoxin‬‬ ‫במקביל פעילות של הרבה טרנספורטרים כלייתים מוגברת במהלך ההריון כמו ‪ P-gp‬כלייתי‬ ‫שהוא ‪. Active renal transport‬דיגוקסין הוא ה ‪ gold standard‬לפעילות ‪.P-gp‬הפרשה‬ ‫נטו של הפרקציה הלא קשורה של דיגוקסין (‪ net renal tubular secretion‬מתייחס‬ ‫להפרשה הפעילה של התרופה דרך הטובולים הכלייתים על ידי ‪)Active renal transport‬‬ ‫הייתה גבוהה ב‪ 107%-‬במהלך ההריון בהשוואה לאחר הלידה‪.‬נתונים אלה תואמים‬ ‫להגברת הפעילות הכלייתית של ‪ P-gp‬במהלך ההריון‪.‬‬ ‫אמוקסיצילין היא אנטיביוטיקה שמופשרת בעיקר בשתן ללא שינוי דרך ‪renal filtration‬‬ ‫‪ and net renal tubular secretion‬דרך טרנספורטר ‪.OAT1‬פינוי הכלייתי של‬ ‫אמוקסיצילין במהלך הריון גבוה ביותר מ‪ 50%-‬במהלך הטרמסטר השני והשלישי בהשוואה‬ ‫לאחר הלידה‪.‬נתונים אלה תואמים לעלייה הן בסינון הכלייתי והן בפעילות הכלייתית של‬ ‫‪ OAT1‬במהלך ההריון‪.‬לכן על מנת לשמור על רמות אמוקסיצילין בדם מעל ה ‪ MIC‬לאורך‬ ‫כל תקופת הטיפול‪ ,‬הדבר ידרוש קיצור של מרווחי המתן של אמוקסיצילין עבור נשים בהריון‪.‬‬ ‫הפרמקוקינטיקה (‪ )PK‬של מטפורמין משתנה במהלך ההריון עקב שינויים בזרימת הדם‬ ‫הכלייתית‪ ,‬המשפיעה על קצב הסינון הגלומרולרי והפרשת החומרים דרך הכליה‪ ,‬בנוסף לזה‬ ‫יש ‪ upregulation‬או הגברה בפעילות של נשאים קטיוניים אורגניים (‪)OCTs‬שמתווכים‬ ‫הפרשה אקטיבית של התרופה (מהדם לתוך הנפרון) מה שמוביל להגברת הפינוי הכלייתי‬ ‫והפרשה הטובולרית האקטיבית שלה במהלך הטרימסטר השני והשלישי‪ ,‬אם כי בטרימסטר‬ ‫השני העלייה הייתה גבוה יותר‪.‬שיעור המטפורמין המופרש בשתן לא השתנה במהלך‬ ‫ההריון‪ ,‬מה שמעיד על כך שהספיגה האוראלית של התרופה אינה מושפעת בהריון‪.‬בנוסף‬ ‫התוצאות הראו ירידה בריכוז המרבי (‪ )Cmax‬והשטח מתחת לעקומה ‪)AUC(.‬‬ ‫הפרמקודינמיקה של מטפורמין עשויה להשתנות בהריון בשל עלייה בתנגודת לאינסולין‪ ,‬לכן‬ ‫יידרשו מינונים גבוהים יותר של מטפורמין בנשים בהריון עם שליטה גליקמית בלתי מספקת‪.‬‬ ‫הפרשה דרך השליה‪:‬‬ ‫באופן כללי‪ ,‬מעבר תרופות דרך השליה תלוי במאפיינים כימיים ופיזיולוגיים של התרופות‪.‬‬ ‫תרופות שומניות‪ ,‬אינן טעונות ואינן קשורות לחלבון‪ ,‬עם משקל מולקולרי נמוך יחסית ‪MW‬‬ ‫‪ , CYP1A2‬‬ ‫אבל הוא לא מעכב כלל את ‪.CYP2D6‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬מאחר וה‪ CBD-‬מעכב את האנזים ‪ ,CYP2C9‬הוא מעלה גם את ריכוזי ה‪ THC-‬בפלסמה ואת ריכוזי‬ ‫ה מ ט ב ול יט ה פ ע יל ש ל ו ‪.‬‬ ‫בנוסף‪ CBD ,‬מעכב גם את מסלול הגלוקורוניזציה כך שנוצר פחות מהמטבוליט הלא פעיל של ‪THC‬‬ ‫כלומר‪ -‬מתן משולב של ‪ CBD‬ו‪ THC-‬מעלה את ריכוז ה‪ THC-‬וה‪ 11-OH-THC -‬בפלסמה‪.‬‬  ‫‪Phenytoin‬‬ ‫שימושים עיקריים‪ :‬מניעת פרכוסים טוניים‪-‬קלוניים (גרנד מאל) ופרכוסים מוקדיים‪.‬אינו יעיל לטיפול‬ ‫בפרכוסי היעדרות‪.‬‬ ‫שימוש בצורת עירוי (פוספניטואין)‪ :‬טיפול במצב חירום של סטטוס אפילפטיקוס שלא מגיב‬ ‫לבנזודיאזפינים‪.‬‬ ‫שימושים נוספים‪ :‬טיפול בהפרעות קצב לב מסוימות‪ ,‬הקלה על כאבים נוירופתיים‬ ‫תכשירים‪:‬‬ ‫‪ -phenytoin acid -1‬תרחיף וטבליות ללעיסה‪.‬‬ ‫‪ - phenytoin sodium-2‬קפסולות ובמתן פרנטרלי‪ 100mg ,‬ינטואין מכיל ‪ 92mg‬פינטואין ו‬ ‫(‪.)S-0.92‬‬ ‫‪ fosphenytoin-3 - prodrug‬תכשיר פרנטרלי‪.‬‬ ‫הזמינות הביולוגית‬ ‫הזמינות הביולוגית של פניטואין נבדקה במספר מחקרים‪.‬מחקרים אלה הראו הבדלים משמעותיים‬ ‫בין מוצרים שונים הנמצאים בשימוש‪ ,‬במיוחד בקצב שחרור הפניטואין‪.‬מלח הנתרן מסיס בקלות‬ ‫במים‪ ,‬אך בסביבה החומצית של הקיבה הוא שוקע לאחר המסה‪.‬גודל גבישי החומצה‪ ,‬הצטברותם‬ ‫או חלקיקיהם המגיעים למעיים הם ככל הנראה הגורמים הקריטיים בקביעת קצב והיקף הספיגה‪.‬לכן‪,‬‬ ‫בין אם ניתנת החומצה או מלח הנתרן‪ ,‬הספיגה תלויה בהרכב הפורמולציה של המוצר‪.‬‬ ‫היקף הזמינות הביולוגית של פניטואין קשה לקביעה בשיטות קונבנציונליות משום שקצב הפינוי שלו‬ ‫תלוי בריכוז ואינו ליניארי‪.‬כדי למזער את ההתנהגות הלא‪-‬ליניארית‪ ,‬הזמינות הביולוגית והמשמעות‬ ‫הביואקוויוולנטית נבדקות בדרך כלל לאחר מתן מנה יחידה של ‪ 100‬מ"ג או פחות‪.‬‬ ‫מחקרים (למשל‪ ,‬על ידי ‪ ).Lesko et al‬הראו כי הזמינות הביולוגית של מוצרים איכותיים גבוהה‪,‬‬ ‫ומתקרבת ל‪.)100%( 1.0-‬עם זאת‪ ,‬יש להפעיל זהירות כאשר מחליפים פורמולציות תרופתיות עבור‬ ‫מטופלים שמינון התרופה שלהם כבר נקבע‪.‬אפילו שינוי קטן בזמינות הביולוגית עשוי לשנות‬ ‫משמעותית את פרופיל הריכוז‪-‬זמן במצב יציב במהלך מתן כרוני‪.‬‬ ‫ספיגה ‪ -‬קצב הספיגה של פניטואין משתנה באופן משמעותי בין צורות מינון שונות‪.‬הזמן שבו ריכוז‬ ‫התרופה מגיע לשיא הוא בדרך כלל ‪ 3‬עד ‪ 12‬שעות לאחר מתן מנה יחידה של קפסולה או טבליה‪.‬עם‬ ‫זאת‪ ,‬בצורות מסוימות‪ ,‬ובמיוחד במינונים גבוהים‪ ,‬הזמן לשיא עשוי להיות יותר מ‪ 12-‬שעות‪.‬‬ ‫הספיגה האיטית של קפסולות פניטואין נתרן עם שחרור מושהה והפינוי האיטי יחסית של התרופה‬ ‫הובילו להמלצה על מתן פעם ביום‪.‬לעומת זאת‪ ,‬מוצרים של פניטואין נתרן עם ספיגה מהירה יותר‬ ‫עשויים לגרום לשינויים בלתי נסבלים בריכוזי התרופה בפלסמה כאשר ניתנים פעם ביום בלבד‪.‬לכן‪,‬‬ ‫מוצרים אלו צריכים להינתן בשתי עד שלוש מנות מחולקות ביום‪.‬‬ ‫הריכוז הממוצע במצב יציב בפלסמה עבור צורות מינון עם ספיגה מהירה דומה לזה המושג על ידי‬ ‫מוצרים עם ספיגה איטית‪ ,‬כל עוד הזמינות הביולוגית לא משתנה‪.‬‬ ‫מספר שעות עשויות להידרש כדי להגיע לערך השיא לאחר מתן מנה העמסה אוראלית‪ ,‬וככל שהמינון‬ ‫גבוה יותר‪ ,‬כך הזמן לשיא מתארך‪.‬הספיגה הממושכת גם מפחיתה את התנודות בריכוזים הצפויות‬ ‫במינונים גבוהים במסגרת משטר קבוע‪.‬‬ ‫העלייה המשמעותית בזמן לשיא עם עליית המינון נובעת ככל הנראה משני מנגנונים‪:‬‬ ‫‪ -​1‬מסיסות נמוכה של התרופה‪ :‬מסיסות נמוכה זו עלולה להוביל לקצב ספיגה ממושך הנקבע‪,‬‬ ‫במידה רבה‪ ,‬על ידי הריכוז הנמוך (כלומר‪ ,‬תמיסה רוויה) בשכבת הדיפוזיה שסביב חלקיקי‬ ‫התרופה‪.‬‬ ‫‪ -​2‬מטבוליזם מוגבל קיבולת‪ :‬התרופה עוברת מטבוליזם מוגבל בקיבולת‪.‬אפילו בנוכחות ספיגה‬ ‫מסדר ראשון‪ ,‬הזמן לשיא מתארך עם עליית המינון כאשר הפינוי הופך לרווי‪.‬‬ ‫השפעת מצבים רפואיים על ספיגת פניטואין‬ ‫למרות שהנושא לא נחקר לעומק‪ ,‬הזמינות הביולוגית של פניטואין עשויה להיות מופחתת במחלות‬ ‫של מערכת העיכול‪ ,‬במיוחד כאלה הקשורות לתנועתיות מוגברת של המעיים‪.‬הספיגה האיטית יחסית‬ ‫של התרופה מצביעה על אפשרות זו‪.‬לכן‪ ,‬במקרים של שלשול חמור‪ ,‬תסמונת ספיגה לקויה‪ ,‬או‬ ‫כריתת קיבה‪ ,‬יש לשקול ירידה בזמינות הביולוגית‪ ,‬גם עם מוצרים הידועים כבעלי ספיגה טובה‪.‬‬ ‫הספיגה של פניטואין עשויה להיפגע כאשר התרופה ניתנת במקביל למטופלים שמקבלים האכלה‬ ‫דרך זונדה באופן רציף‪ ,‬למרות שיש מחלוקת מסוימת בנושא זה‪.‬במצבים אלו‪ ,‬ריכוז הפלסמה במצב‬ ‫יציב בדרך כלל מופחת‪.‬המנגנון הסביר ביותר הוא ירידה בזמינות הביולוגית עקב מעבר מהיר‬ ‫במערכת העיכול‪.‬‬ ‫כמה גישות הוצעו כדי לפתור בעיה זו‪.‬בדרך כלל הן כוללות חלוקה של המינון היומי ומניעה של מתן‬ ‫תוסף התזונה למשך שעה עד שעתיים לפני ואחרי כל מתן פניטואין‪.‬עם זאת‪ ,‬גישה זו עשויה שלא‬ ‫לפתור את הבעיה לחלוטין והיא עלולה לפגוע במתן התזונה של המטופל‪.‬מסיבות אלו‪ ,‬מתן המינון‬ ‫בחלוקה למנות קטנות לאורך היום כנראה עדיף‪ ,‬במיוחד כאשר יש סיכון גבוה לספיגה לקויה‪.‬‬ ‫מתן ‪ IV‬של פניטואין ו פוספניטואין‬ ‫פניטואין נתרן ניתן לתת תוך‪-‬ורידי למטופלים שאינם יכולים לקבל פניטואין אוראלי או למי שזקוק‬ ‫להשגת רמות מהירות של התרופה‪.‬כמו כן‪ ,‬פוספניטואין (‪ ,)fosphenytoin‬שהוא פרו‪-‬תרופה של‬ ‫פניטואין נתרן‪.‬‬ ‫המינונים של פוספניטואין נתרן ניתנים במיליגרמים השקולים לפניטואין‪.‬ההכנה של פניטואין נתרן‬ ‫להזרקה מכילה מדללים של פרופילן גליקול (‪ )40%‬ואלכוהול (‪ )10%‬ומכווננת ל‪ pH 12-‬עם נתרן‬ ‫הידרוקסיד‪.‬הרכב זה משמש לשמירה על פניטואין בתמיסה בריכוז של ‪ 50‬מ"ג מלח נתרן למ"ל‪.‬‬ ‫למרות שקצב האינפוזיה התוך‪-‬ורידית המומלץ לפניטואין נתרן איטי יותר‪ ,‬המינון הניתן הוא זהה‬ ‫עבור שני המוצרים‪.‬‬ ‫תופעות לוואי קרדיווסקולרית ודיכוי של מערכת העצבים המרכזית הן רעילויות עיקריות שזוהו במתן‬ ‫תוך‪-‬ורידי‪.‬תגובות אלו עשויות להיות קשורות בעיקר לנוכחות פרופילן גליקול בתרופה‪.‬כדי להפחית‬ ‫או למנוע בעיות אלו‪ ,‬קצב המתן לא צריך לעלות על ‪ 50‬מ"ג לדקה‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬בהזרקת פוספניטואין נתרן קצב מהיר יותר אפשרי מכיוון שההרכב אינו מכיל פרופילן‬ ‫גליקול‪.‬‬ ‫בשל אי הנוחות שבמתן פניטואין תוך‪-‬ורידית בקצב איטי‪ ,‬לעיתים קרובות עולה הצורך לתת את‬ ‫התרופה עם נוזל תוך‪-‬ורידי אחר‪.‬זה בעייתי עבור הזרקת פניטואין נתרן‪ ,‬הוספת הנוזל עלולה לגרום‬ ‫לשקיעת חומצת פניטואין‪.‬לעומת זאת‪ ,‬פוספניטואין בתמיסה של דקסטרוז או סליין לא שוקע‪.‬אך‬ ‫חייבת להישמר במקרר או בטמפרטורת החדר למשך ‪ 48-‬שעות לפני השימוש‪.‬יש לחלק את המנה‬ ‫היומית לשתי עד שלוש מנות מחולקות‪.‬התנודות בריכוז הפלסמה גדולות מדי כאשר אחת התרופות‬ ‫ניתנת תוך‪-‬ורידית פעם אחת ביום בלבד‪.‬‬ ‫יש להימנע משימוש תוך‪-‬שרירי למתן פניטואין נתרן‪ ,‬מכיוון שהתרופה שוקעת באתר ההזרקה‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬ניתן לתת פוספניטואין בזכות ה‪ pH-‬הנמוך של תמיסתו והמסיסות הגבוהה יותר בערכי‬ ‫‪ pH‬פיזיולוגיים‪ ,‬פוספניטואין נתרן להזרקה נסבל טוב יותר תוך‪-‬שרירית ותוך‪-‬ורידית בהשוואה‬ ‫לפניטואין נתרן אך המוצר יקר בהרבה‪.‬‬ ‫פיזור‬ ‫זמן לאיזון רקמתי‪ -‬לאחר מתן מנה תוך‪-‬ורידית‪ ,‬פניטואין מתפזר במהירות לרקמות‪ ,‬ואיזון הפיזור‬ ‫מושג תוך ‪ 30‬עד ‪ 60‬דקות‪.‬זמן זה מסביר חלקית מדוע אין לתת פניטואין נתרן במתן בולוס‪ ,‬אלא יש‬ ‫להזליפו בקצב שאינו עולה על ‪ 50‬מ"ג לדקה‪.‬מנות העמסה של פוספניטואין יכולות להינתן בקצב של‬ ‫עד ‪ 150‬מ"ג לדקה‪.‬‬ ‫פיזור למוח‪ -‬פניטואין מתפזר במהירות למוח‪.‬הריכוז במוח שווה לריכוז בפלסמה‬ ‫ריכוז בנוזל המוח והשדרה ‪ -‬הריכוז של פניטואין בנוזל המוח והשדרה‪ ,‬שבו כמעט ואין חלבונים‪,‬‬ ‫דומה לריכוז התרופה החופשית בפלסמה כאשר מושג איזון הפיזור‪​.‬‬ ‫הריכוזים בחלקים השונים של המוח מתואמים עם תכולת הליפידים‪ ,‬כתוצאה מהשפעה גבוהה של‬ ‫פניטואין על פוספוליפידים‪.‬‬ ‫כאשר מושג איזון פיזור‪ ,‬פניטואין מדולל לנפח המים הכולל בגוף‪ ,‬בין ‪ 0.6‬ל‪ 0.7-‬ליטר‪/‬ק"ג‪.‬עם זאת‪,‬‬ ‫ערך זה מטעה‪ ,‬מכיוון שהתרופה קשורה באופן חזק לחלבוני פלזמה ולרכיבי רקמות‪.‬הריכוז במוח‬ ‫דומה לזה שבפלזמה‪ ,‬והריכוז בנוזל המוח והשדרה זהה לזה שבמים בפלזמה‪ ,‬מה שמצביע על כך‬ ‫ששיעורי הקישור במוח ובפלזמה זהים למעשה‪.‬‬ ‫לפוספניטואין נפח פיזור שאינו גדול בהרבה מזה של נפח הפלזמה‪.‬הדבר נובע מהזיקה הגבוהה של‬ ‫פוספניטואין לחלבוני הפלזמה (שבר בלתי קשור‪ fu‬נע בין ‪ 0.01‬ל‪.)0.05-‬פוספניטואין גם מזיז‬ ‫פניטואין מחלבוני הפלזמה‪.‬בשל אינטראקציה זו והזמן הנדרש להשגת איזון פיזור של פניטואין‬ ‫ברקמות לעומת הפלזמה‪ ,‬וכן ההמרה של פוספניטואין לפניטואין‪ ,‬אין למדוד את ריכוזי הפניטואין‬ ‫בפלזמה בשעתיים עד שלוש הראשונות לאחר מתן פוספניטואין פרנטרלי‪.‬‬ ‫ירידה בקישור לחלבונים במצבי מחלה‪:‬‬ ‫ירידה בריכוז האלבומין‪ :‬כוויות‪ ,‬שחמת כבד‪ ,‬תסמונת נפרוטית‪ ,‬הריון וסיסטיק פיברוזיס‪.‬‬ ‫​ ‬ ‫ירידה בזיקה לאלבומין‪ :‬אי‪-‬ספיקת כליות‪ ,‬צהבת קשה‪ ,‬תרופות מתחרות (לדוגמה‪ ,‬חומצה‬ ‫​ ‬ ‫ולפרואית)‬ ‫פינטואין נקשר באפיניות גבוה לאלבומין בפלזמה (‪ ,)80-90%‬ובתנאים נורמליים הפרקציה החופשית‬ ‫(‪ )Fu‬שווה ‪. 0.1‬במצב נורמלי ריכוז האלבומין הינו ‪ 4.3‬גרם‪/‬דציליטר‪.‬כשריכוז הפינטואין מתקרב‬ ‫לערכים אלה של אלבומין הפרקציה החופשית גדלה בגלל ירידה בזמינות אתרי קשירה‪.‬‬ ‫הקישור לרקמות אינו נראה כמשתנה במצבים של אי‪-‬ספיקת כליות‪.‬לכן‪ ,‬נפח הפיזור הנראה הרגיל‬ ‫(‪ 0.65‬ליטר‪/‬ק"ג) עולה באופן יחסי לעלייה הפרקציה החופשית ( ‪. )fu‬משמעות הדבר היא שככל‬ ‫הפרקציה החופשית עולה (למשל‪ ,‬עקב ירידה בריכוז האלבומין)‪ ,‬כך נפח הפיזור גדל‪ ,‬מה שמשפיע‬ ‫על זמינות התרופה בגוף ועל הפרמקוקינטיקה שלה‪.‬‬ ‫הזיקה של אלבומין לפניטואין באורמיה (אי‪-‬ספיקת כליות) פוחתת בכמחצית אצל מטופלים עם סינון‬ ‫קריאטינין (‪ )Creatinine Clearance‬נמוך מ‪ 10-‬מ"ל‪/‬דקה‪.‬ירידה בזיקה נצפית גם אצל מטופלים עם‬ ‫סינון קריאטינין בטווח של ‪ 25–10‬מ"ל‪/‬דקה‪ ,‬אך בטווח זה קיימת שונות גדולה יותר בזיקה‬ ‫ובהפרקציה החופשית של התרופה‪.‬‬ ‫ירידה בקישור לחלבוני פלזמה‪,‬ועלייה בנפח הפיזור‪ ,‬מתרחשת גם במחלות כרוניות של הכבד‪.‬‬ ‫שינויים אלו נובעים בעיקר מירידה בריכוז האלבומין בנסיוב‪ ,‬אם כי עלייה בריכוז הבילירובין‪ ,‬שגורמת‬ ‫להחלפת פניטואין מאתרי הקישור‪,‬‬ ‫השינויים בנפח הפיזור הנגרמים משינויים בקישור לחלבוני פלזמה אין להם השפעה משמעותית על‬ ‫הטיפול ואין צורך לשנות את מנות העמסה או אחזקה‪.‬נפח הפיזור המבוסס על ריכוז התרופה‬ ‫החופשית (‪ )Vu‬אינו משתנה באופן מהותי‪.‬‬ ‫השפעת ‪ Displacement‬על קישור פניטואין לאלבומין‪ -‬מתן מקביל של תרופות כמו חומצה‬ ‫ולפרואית‪ ,‬סליצילטים וחלק מהסולפונאמידים יכול לעקור את פניטואין מאלבומין‪.‬תרופות מסוג יש‬ ‫להן זיקה גבוהה לאותו אתר קישור באלבומין‪.‬אין השפעה טיפולית משמעותית על יעילות התרופה או‬ ‫מינון‬ ‫מטבוליזם של פניטואין‬ ‫סילוק פניטואין מתרחש בעיקר באמצעות ביוטרנספורמציה למספר מטבוליטים הידרוקסיליים בלתי‬ ‫פעילים‪.‬‬ ‫הוא‬ ‫הבולטים‬ ‫המטבוליטים‬ ‫אחד‬ ‫עיקריות‪:‬‬ ‫מטבוליטיות‬ ‫תרכובות‬ ‫‪-p-5‬הידרוקסיפניל)‪-5-‬פנילהידנטואין (‪..)p-HPPH‬מטבוליט זה עובר מטבוליזם נוסף באמצעות‬ ‫קוניוגציה עם חומצה גלוקורונית‪.‬הפרשה של המטבוליטים (‪ p-HPPH‬והגלוקורוניד שלו בשתן מהווה‬ ‫‪ 90%–60%‬מהמינון האוראלי של פניטואין‪.‬‬ ‫היווצרות פניטואין מפוספניטואין‬ ‫מטבוליזם של פוספניטואין ליצירת פניטואין מתווך על ידי פוספטאזות חומציות ובסיסיות‪,‬‬ ‫​‬ ‫הנמצאות באופן נרחב ברחבי הגוף‪.‬קצב ההמרה אינו תלוי בגיל‪ ,‬גזע או מין‪.‬ההמרה אינה‬ ‫מופחתת אצל מטופלים עם פגיעה בתפקוד הכלייתי או הכבדי‬ ‫מטבוליזם של פניטואין‪ :‬קינטיקה של מיכאליס‪-‬מנטן‬ ‫‪ :Capacity-Limited‬בריכוזים תרפויטיים‪ ,‬קצב המטבוליזם של פניטואין מתקרב לגבול העליון‪,‬‬ ‫מוגדר כתהליך בעל רוויה‪.‬עלייה לא פרופורציונלית בריכוז הפלסמה‪,‬ריכוזי פלסמה במצב יציב עולים‬ ‫באופן לא ליניארי עם עליית קצב המנה‪.‬‬ ‫לדוגמה‪ :‬עלייה קטנה במנה עלולה להוביל לעלייה משמעותית בריכוז (לרמות רעילות)‪.‬‬ ‫תהליך המטבוליזם‪:‬‬ ‫‪.​1‬קינטיקה ‪Capacity-Limited‬‬ ‫המטבוליזם של פניטואין עוקב אחר קינטיקה של מיכאליס‪-‬מנטן‪.‬‬ ‫​‪o‬‬ ‫קצב המטבוליזם תלוי בריכוז התרופה בפלזמה (‪)C‬‬ ‫​‪o‬‬ ‫‪.​2‬משוואת מיכאליס‪-‬מנטן‪:‬‬ ‫​‪ Rate‬קצב המטבוליזם (מ"ג ליום)‪.‬‬ ‫​‪ - Vmax‬הקצב המרבי של המטבוליזם (יכולת מטבולית)‪.‬‬ ‫​‪- Km‬ריכוז בפלזמה שבו המטבוליזם מגיע ל‪ 50%-‬מ‪Vmax-‬‬ ‫משמעות קלינית‪:‬‬  ‫‪.​1‬סיכון לרוויה במינון גבוה‪:‬‬ ‫כאשר ‪ C≫ Km‬המטבוליזם מתקרב ל‪ Vmax-‬והתרופה מצטברת בגוף‪.‬‬ ‫עלייה קטנה במינון עלולה לגרום לעלייה לא פרופורציונלית בריכוזי הפלזמה‪.‬‬ ‫ניהול מינון זהיר‪:‬‬ ‫חשוב לנטר ריכוזי פלזמה‪ ,‬במיוחד ברמות קרובות ל‪ 20-‬מ"ג‪/‬ליטר (סיכון לרעילות)‪.‬‬ ‫פינוי (‪- :)Clearance‬‬ ‫הפינוי תלוי בריכוז הפלזמה ואינו קבוע‪.‬‬ ‫השימוש בפינוי כמדד מוגבל ולא מתאים להערכת תפקוד המטבוליזם של פניטואין‪.‬‬ ‫מדידת זמינות ביולוגית באמצעות שטח מתחת לעקומה (‪ )AUC‬אינה מתאימה‬ ‫לפניטואין‪ ,‬כי הפינוי אינו קבוע‪.‬‬ ‫בטווחי מינון נמוכים‪ ,‬ניתן להניח פינוי קבוע ולהשתמש במדידות לתכנון המינון‪.‬‬ ‫​‬ ‫זמן מחצית החיים בפניטואין ‪ -‬זמן מחצית החיים תלוי בריכוז התרופה בפלזמה‪ ,‬ולכן אינו קבוע‪.‬‬ ‫פניטואין מקיים קינטיקה של מיכאליס‪-‬מנטן‪ ,‬ולא קינטיקה מסדר ראשון‪.‬כתוצאה מכך‪ ,‬זמן מחצית‬ ‫החיים והפינוי (‪ )CL‬אינם פרמטרים שימושיים עבור פניטואין‬ ‫הפרשה כלייתית‬ ‫רק ‪ 5%–1%‬מהמינון של פניטואין מופרש ללא שינוי בשתן‪ ,‬כאשר תפקוד הכליות תקין‪.‬‬ ‫האחוז המופרש גבוה יותר בריכוזים גבוהים לעומת ריכוזים נמוכים‪ ,‬בגלל מטבוליזם מוגבל בקיבולת‪.‬‬ ‫ההפרשה הכלייתית של פניטואין היא משנית וניתן להתעלם ממנה‪.‬‬ ‫מטבוליטים משניים‪:‬‬ ‫​‬ ‫ו‪S)-p-HPPH(-‬‬ ‫גלוקורוניד‬ ‫המטבוליטים העיקריים של פניטואין‪R)-p-HPPH( ,‬‬ ‫​‬ ‫גלוקורוניד‪ ,‬מופרשים באופן אקטיבי לצינוריות הכליה‪.‬‬ ‫קצב ההפרשה שלהם שווה לקצב היווצרותם מפניטואין‪ ,‬ולכן קצב ההפרשה של ‪p-HPPH‬‬ ‫​‬ ‫הכולל מהווה אינדקס לקצב המטבוליזם של פניטואין‪.‬‬ ‫מאחר ש‪ p−HPPH-‬הכולל מהווה ‪ 90%–60%‬מהסילוק הכולל של פניטואין‪ ,‬ניתן להשתמש‬ ‫​‬ ‫בו להערכת היענות של המטופל (‪ )compliance‬והזמינות הביולוגית (‪)bioavailability‬‬ ‫טווח תרפויטי של פניטואין‪:‬‬ ‫הטווח התרפויטי המקובל לריכוזי פניטואין בפלזמה הוא ‪ 20–10‬מ"ג‪/‬ליטר‪.‬‬ ‫​‬ ‫ריכוזים אלה בדרך כלל יעילים לשליטה בהתקפי אפילפסיה ובהפרעות קצב לב‪.‬‬ ‫​‬ ‫‪PHARMACODYNAMICS‬‬ ‫תופעות לוואי‪ :‬לא תלויות בריכוזי הפלזמה‪:‬‬ ‫היפרטריכוזיס‪ ,‬היפרפלזיה של החניכיים‪ ,‬עיבוי תווי פנים‪.‬‬ ‫​‬  ‫אי‪-‬סבילות לפחמימות‪ ,‬חסר חומצה פולית‪ ,‬חסר ויטמין ‪ ,D‬אוסטאומלציה‪.‬‬ ‫​‬ ‫נוירופתיה פריפרית וזאבת מערכתית (‪.)SLE‬‬ ‫​‬ ‫קשורות לריכוזי הפלזמה‪:‬‬ ‫ניסטגמוס צידי קיצוני נפוץ בריכוזים >‪ 20‬מ"ג‪/‬ליטר‪.‬‬ ‫​‬ ‫אטקסיה שכיחה בריכוזים >‪ 30‬מ"ג‪/‬ליטר‪.‬‬ ‫​‬ ‫ירידה קוגניטיבית‪ :‬משמעותית בריכוזים >‪ 40‬מ"ג‪/‬ליטר‪.‬‬ ‫​‬ ‫השפעות במטופלים מבוגרים‪ :‬אנשים מבוגרים בעלי מטבוליזם מופחת של פניטואין וירידה‬ ‫בקשירת פניטואין לחלבוני הפלזמה יש נטייה מוגברת לתופעות לוואי של מערכת העצבים‬ ‫המרכזית‪.‬‬ ‫תופעות קרדיווסקולריות במתן תוך‪-‬ורידי‪ :‬ברדיקרדיה‪ ,‬ירידה בלחץ דם‪ ,‬הרחבת אינטרוולים ‪QRS‬‬ ‫ו‪ QT-‬באק"ג‬ ‫רעילות פניטואין‪ :‬יש לשקול רעילות פניטואין במטופלים עם תנועות שרירים לא רצוניות חריגות‬ ‫‪,‬בעיות חדות מנטלית (‪.)Mental Acuity‬‬ ‫התאמת ריכוזי פניטואין במטופלים עם ‪ ESRD‬ודיאליזה‬ ‫‪ -‬קריאטינין קלירנס ‪ < 25‬מ"ל‪/‬דקה‪ -‬אין צורך בהתאמת מינון של פניטואין‪.‬‬ ‫‪ -‬קריאטינין קלירנס ‪ 25–10‬מ"ל‪/‬דקה‪ -‬ירידה בקשירת פניטואין‪ ,‬אך השפעה זו קשה לחיזוי‬ ‫‪ -‬מטופלים עם ‪ ESRD‬קריאטינין קלירנס < ‪ 10‬מ"ל‪/‬דקה‪ :‬קשירת החלבונים מופחתת באופן‬ ‫משמעותי‪ ,‬מה שמשפיע על ההשפעה הטיפולית של פניטואין‪.‬‬ ‫התאמת מינון ע"י נוסחה ‪sheiner and tozer :‬‬ ‫הפחתת הטווח הטיפולי ‪ :‬מ‪ 20–10-‬מ"ג‪/‬ליטר ל‪ 10–5-‬מ"ג‪/‬ליטר‪.‬‬ ‫הריון ופניטואין‪ -‬ספיגה לא טובה של התרופה וכתוצאה מכך ירידה בזמינות ביולוגית‬ ‫עלייה במטבוליזם של פניטואין (אינדוקציה)‪ ,‬ירידה בקשירת התרופה לחלבון עקב ריכוז אלבומין‬ ‫נמוך‪.‬‬ ‫פניטואין צריך להינתן במהלך ההריון רק כאשר התועלת הצפויה לאם עולה על הסיכון לעובר‪ ,‬יש‬ ‫חשיבות רבה לניטור צמוד ולהתאמות במינון כדי להבטיח יעילות טיפול ומניעת סיבוכים הן לאם והן‬ ‫לעובר‪.‬ותוספת חומצה פולית נדרשת למניעת מומים מולדים‬ ‫פולימורפיזמים של ‪ CYP2C9‬ו‪ CYP2C19-‬מוטציות עיקריות והשפעתן‬ ‫‪ )CYP2C9 - 2 (R144C‬ירידה בפעילות לכ‪.25%–12-‬‬  ‫ירידה בפעילות לכ‪.5%-‬‬ ‫‪)I359L( 3* -‬‬ ‫‪ -6‬אובדן מוחלט של פעילות‪ ,‬עלייה בריכוזי התרופה וסיכון מוגבר לרעילות‪.‬‬ ‫*‪:CYP2C19 - 2‬ו‪ :3*-‬ירידה או היעדר פעילות אנזימטית‪ ,‬ריכוז גבוה יותר של‬ ‫התרופה‬ ‫*‪ 17‬פעילות מוגברת‪ ,‬ריכוז נמוך של ‪ ,phenytion‬ייתכן חוסר יעילות‪.‬‬  ‫ליאב מועלם ‪318629169‬‬ ‫הענות‬ ‫הענות (‪ )Adherence‬מתייחסת למידה שבה מטופלים מבצעים את ההוראות וההמלצות הרפואיות‬ ‫שניתנו להם על ידי ספקי שירותי בריאות‪.‬מושג זה מרכזי בתחום הבריאות‪ ,‬במיוחד בטיפולים‬ ‫הדורשים הקפדה יומיומית כמו טיפולי פוריות‪ ,‬טיפול במחלות כרוניות או נטילת תרופות לאורך זמן‪.‬‬ ‫במקרה של טיפולי פוריות‪ ,‬הענות כוללת הקפדה על כל ההנחיות הרפואיות כמו נטילת תרופות בזמן‪,‬‬ ‫הגעה לבדיקות ב?