Kemoterapötikler

KEMOTERAPÖTİKLER Konakçıya zarar vermeden ya da çok az zarar vererek, vücudunda bulunan zararlıların gelişmesini durduran veya öldüren maddeler ile yapılan tedavi şekline kemoterapi denir. Bu çerçevede;  Antibiyotik  Antifungal  Antihelmentik  Antim...

KEMOTERAPÖTİKLER Konakçıya zarar vermeden ya da çok az zarar vererek, vücudunda bulunan zararlıların gelişmesini durduran veya öldüren maddeler ile yapılan tedavi şekline kemoterapi denir. Bu çerçevede;  Antibiyotik  Antifungal  Antihelmentik  Antimalaryal – Antiamibik  Antiseptik – Dezenfektan  Antiviral ve Antineoplastik ilaçlar incelenir.  Antibiyotik – Antibakteriyel – Antimikrobiyal Mikrobiyal hastalıkları tedavi etmek için kullanılan, mikroorganizmaların üremelerini durdurarak veya öldürerek etkiyen doğal (mantar, bakteri) ya da biyosentetik ve sentetik olarak elde edilen maddeler. Antibiyotikler doğal olanlar… Ancak günlük konuşmada artık bu terimin sınırları genişlemiş şekilde…  Tüm antibiyotikler antimikrobiyaldir, ancak tüm antimikrobiyaller antibiyotik değildir.  Çin’de M.Ö. 600’de küflü soya püresiyle…  Sümer ve Mısırlılar, bayat ekmekle yapılan birayı antibiyotik olarak…  Mezopotamya ve Ukrayna’da toprakla…  Salvarsan – frengi – Paul Ehrlich – 1910  Penisilin; Penicillium notatum adlı küf tarafından. 1928… Alexandr Fleming…  1939… Florey…  Sülfonamidler… 1936… Domagk Clatworthy et al. 2007 Nat Chem Biol 3, 541-8  Antibiyotik tedavisinde aranılan ilk özellik: Tedavi dozunda kullanılan ilacın mikroorganizma hücresini tahrip ederken konakçı hücresini zarara uğratmamasıdır. Yani selektif (seçici) olması istenir. En seçici… Penisilinler En az seçici… Nükleik asit ve protein sentezini inhibe edenlerden bazıları Bu özelliği taşımayan antibiyotikler sistemik olarak fazla tercih edilmezler; Çoğunlukla lokal yolla uygulanırlar.  Vücut sıvılarında oluşturdukları konsantrasyonlarda mikroroganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre; 1. Bakteriyostatik Antibiyotikler: Bakteri hücresinin gelişmesini ve üremesini önleyerek immun sistem tarafından yok edilmelerini sağlarlar.  Bakteriyostatik etki gücünün göstergesi minimum inhibitör konsantrasyondur [MİK].  MİK değeri var…  Bakteriyostatik bir antibiyotiğin MİK ne kadar düşük olursa o kadar güçlü. 2. Bakterisit Antibiyotikler: Bakterileri doğrudan öldürürler, AKUT enfeksiyon hastalıkların tedavisinde tercih edilirler.  Bakterisid etki gücünün göstergesi minumum bakterisid konsantrasyondur [MBK].  MİK ve MBK değerleri var…  Bir bakterisit antibiyotiğin MİK ve MBK değerleri birbirine yakın ise o antibiyotiğin güçlü olduğunu gösterir.  Bakterisit bir antibiyotiğin MBK ne kadar düşük olursa o kadar güçlü  İmmun sistemi zayıflamış hastalarda bakteriyostatik antibiyotikler ile yeteri derecede başarı sağlanamayabilir. Bakterisitler kullanılmalı.  Bakteriyostatik bir antibiyotiğin etki yerindeki konsantrasyonu artarsa bakterisit, bakterisit bir antibiyotiğin etki yerindeki konsantrasyonu azalırsa bakteriostatik etkili olabilir.  Konsantrasyona bağlı etki Bakterisit etki hızı ve büyüklüğü artan ilaç konsantrasyonları ile birlikte artar. Aminoglikozidler, Florokinolonlar, Metronidazol… (Cmax / MİK) Florokinolonlar gr – basillere karşı konsantrasyona, Staph’lara karşı zamana bağımlı, bağımlı etki gösterirler. Zamana bağlı etki İlacın bakterisit etkisi serum konsantrasyonu MBK üzerinde olduğu süreye bağlı olarak devam eder. Beta laktamlar, Vankomisin, Tetrasiklin (T > MİK) Eğer ilacın “postantibiyotik etkisi” yoksa, doz aralığı ve doz, iki ilaç dozu arasında MBK üzerinde ilaç konsantrasyonu sağlayacak şekilde ayarlanmalı Hem konsantrasyona hem de zamana bağlı etki Azitromisin, Eritromisin, Klindamisin… (AUC / MİK)  Post Antibiyotik Etki Bazı antibiyotikler, canlıda MİK değerlerinin altına inmesinden sonra da bir süre bakteriyostatik etkinliklerini devam ettirirler. Özellikle AMİNOGLİKOZİDLER gibi protein sentezini engelleyerek etkiyen antibiyotiklerde bu etki belirgindir.  Post antibiyotik etkide muhtemel mekanizmalar  DNA fonksiyon değişiklikleri sorumlu olabilir.  Öldürücü olmayan bir hasardan sonra hücre yapılarının toparlanması zaman alır.  İlacın bağlanma bölgesinde veya periplazmik boşlukta varlığı devam eder  Büyümenin eski hızına dönebilmesi için yeni enzimlerin sentezlenmesi gereksinimi.  Bakteriyostatikler Bakterisitler  Tetrasiklinler  Betalaktamlar (oksitetrasiklin, minosiklin, doksisiklin, (penisilinler, sefalosporinler) tetrasiklin, klortetrasiklin)  Amfenikoller  Florokinolonlar (florfenikol, tiamfenikol, kloramfenikol) (enrofloksasin, danofloksasin, siprofloksasin, marbofloksasin, difloksasin, pradofloksasin, ibafloksasin)  Makrolidler  Sulfonamid + (eritromisin, tilozin, tilmikosin, diaminopirimidin tulatromisin, tilvalosin, gamitromisin) kombinasyonları  Linkozamidler  Aminoglikozitler (linkomisin, klindamisin, pirlimisin) (amikasin, gentamisin, kanamisin, neomisin, spektinomisin, streptomisin)  Sulfonamidler  Metronidazol  Rifampin  Antibiyotiklerin etki spektrumları Bir antibiyotiğe duyarlı olan mikroorganizmaların tümüne o antibiyotiğin etki spektrumu adı verilir. Dar Genişçe Geniş  Benzilpenisilinler +  Aminopenisilinler  Tetrasiklinler  Linkozamidler + +…-  Amfenikoller  Makrolidler +  Sefalosporinler +…-  Florokinolonlar  Aminoglikozitler –  Sulfonamid + diaminopirimidin kombinasyonu Gram Pozitif-Negatif https://www.youtube.com/watch?v=Jvo6IGKTvxA 12  ANTİBİYOTİKLERE DİRENÇ (REZİSTANS) Klinik direnç, bir antibiyotiğin kullanıldığı tedavi dozlarında oluşturduğu plazma konsantrasyonunda duyarlı olduğu bilinen bakteri/bakterilerin yaşama ve çoğalma kabiliyetlerini devam ettirebilmeleridir. İn vitro testlerde Minimum Bakterisid Konsantrasyon (MBK) / Minimum İnhibitör Konsantrasyon (MİK) oranın artmasıdır. Bakteriyostatikte MİK yükselir.  (Bakteri gelişimini inhibe ediyor ancak öldürmüyor). Örneğin: Penisilinler için normal MBK / MİK oranı 2 – 4’tür, Dirençte 32’nin üstüne çıkar.  Kimyasal yapısı (Penisilin / Sefalosporin) veya etki şekli (Tetrasiklin / Kloramfenikol) benzer başka bir antibiyotiğe direnç kazanmasına çapraz direnç adı verilir. Birden fazla antibiyotiğe dirençli bakterilere ise multi rezistans bakteri adı verilir. + ve - https://www.youtube.com/watch?v=Jvo6IGKTvxA  1. Doğal (yapısal) Direnç Bakterilerde ilacın etkileyebileceği bir mekanizmanın bulunmamasından kaynaklanır.  Gram (-)  hücre duvarındaki lipopolisakkarit tabakayı benzil penisilinler geçemez.  Gram (+)  Polimiksin B  Klinik olarak sorun değildir. Zira hekim bunu bilir ve ona göre ilaç yazar.  2. Kazanılmış Direnç A) MUTASYONEL: Tek aşamalı gelişen (Streptomisin) tipi, Çok aşamalı gelişen (Penisilin tipi) direnç B) AKTARILABİLİR: Bakteriden bakteriye direnç aktarımı Pazmidler aracılığı ile R (Direnç) Faktörü aktarılır. Transformasyon – Transdüksiyon – Konjugasyon  Bakteriler ilaca karşı ilk temasta duyarlıdır. Tekrarlanan temas, temas süresinin uzamasına bağlı olarak oluşur. İlacın MİK ve MBK değerleri giderek yükselir. – Klinik olarak asıl önemli olan aktarılabilir dirençtir.  DİRENÇ İZAFİDİR. Organdan organa, bölgeden bölgeye, ülkeden ülkeye değişir.  Her antibiyotiğe direnç gelişebilir.  Gelişen direnç ilaç kullanım sıklığı ile artabilir,  Antibiyotik kullanılmamak kaydı ile zaman içinde kaybolabilir.  Bakteriden bakteriye aktarılabilir direnç klinik olarak daha önemli. Direnç Aktarım: https://www.youtube.com/watch?v=zFZYFUAVDFE 18  Direnç oluşum mekanizmaları 1. Antibiyotiği parçalayan enzim üretimi 2. Antibiyotiğin bakteri içine girişinin engellenmesi 3. Bakteri içine giren antibiyotiğin pompalarla yeniden dışarı atılması 4. Antibiyotiğin bakteri içinde etki noktasına bağlanmasının azaltılması veya etki noktasının değiştirilmesi 5. Sentezi engellenmiş bir maddenin (Folik asit) başka yollardan sentezlenmesi.  Direnç oluşumunu engellemek için 1. Uygun endikasyon (spektrum) etkili dozda ve optimum sürede kullan 2. Kontrolsüz şekilde antibiyotik kullanılmamalı, 3. Antibiyogram yapılıp dar spektrumlu antibiyotikler kullanılmalı, 4. Antibiyogram yapılamadığı durumlarda ise bakterisit ya da kombine antibiyotikler kullanılmalıdır. 5. Kolay temin edilebilir ve ucuz antibiyotikler ile tedavi edilebilecek bir enfeksiyonun pahalı ve yeni antibiyotikler ile tedavi edilmemesi gerekir. 6. Yeni ve pahalı antibiyotikler “Reserv Antibiyotikler” olarak kullanılır. 7. Ürünleri (et, süt) insan gıdası olarak kullanılan hayvanlarda “yasal arınma sürelerine” dikkat etmek. 8. Direnç… TEK SAĞLIK sağlık yaklaşımı… İnsan – Hayvan – Çevre sağlığı… 9. Eşgüdüm_İşbirliği… Beşeri Hekim – Veteriner Hekim – Çevre Sağlığı Uzmanları Ekonomik Kalkınma ve İşbirliği Örgütü (OECD)  Antibiyotiklerin veriliş yolu Aşağıdaki durumlara göre antibiyotiklerin veriliş yolu değişir: Farmasötik şekil: Tablet, süspansiyon ya da enjektabl solüsyon oluşuna göre, oral, rektal, inhalasyon ya da parenteral yollardan birisi. İvedilik (aciliyet) durumu: Kısa süre içinde hızlı etki elde edilmek istendiğinde İV ve İM enjeksiyona başvurulur. Enfeksiyon bölgesi: Kemik, beyin zarı ya da KVS enf. İntravenöz (İV) Hastanın damar yapısı: Çocuk, yaşlı, fazla yağlı kişilerde damar bulma ve damara giriş zorluklarında IM, SC, kemikiliği içi (İO) denenir. Bilinç kaybı ya da kusma: Oral yol yerine parenteral yol. Antikoagülan kullanımı durumunda antibiyotikler İM verilmez. Lokal yollardan antibiyotik uygulamasına dermatolojik, oküler ve vajinal enfeksiyonlarda başvurulur.  Antibiyotik kombinasyonu, dozajı ve seçimi Monoterapi: Antibiyotiklerin enfeksiyonlara karşı tek başlarına kullan. Politerapi: Antibiyotiklerin enfeksiyonlara karşı 2 ya da daha fazlası bir arada kombine edilerek kullanılması Tedavide birden fazla antibiyotik kullanmanın amacı; 1. Birden fazla bakterinin yer aldığı karma enfeksiyonlar 2. Etkiyi güçlendirmek (etki potansiyelini arttırmak) MİC – MBK (Penisilin hücre duvarı sentezini engellerken Streptomisin hücre içine çok daha iyi girer). 3. Spektrumunu daha da genişletmek (Beta laktam + Aminoglikozid) 4. Yan etkisi yüksek olan antibiyotiklerin dozunun azaltmak 5. Sinerjik etkileşme sağlamak (Sülfonamid + Trimetoprim) 6. Direncin ortaya çıkısını engellemek (farklı bağlanma noktaları ile) 7. Enfeksiyon bölgesindeki bakteriler tarafından üretilen ve antibiyotikleri inaktive eden enzimlerin etkisini önlemek (beta laktamaz)  Antibiyotik kombinasyonları sonucunda sinerjist (additif, potensiyalizasyon) veya antogonist etkileşimler ortaya çıkabilir. Genel olarak; Bakterisit (penisilin) ve bakteriyostatik (Tetrasiklinler, Kloramfenikol, Makrolidler) etkili antibiyotikler  Antagonizma… Anlatılacak Etki mekanizmaları benzer (aynı noktaya etkili) antibiyotikler arasında  Antagonizma  Antibiyotiklerin dozajı ve tedavi süresi aşağıdaki durumlara göre değişebilmektedir: Mikroorganizmaların duyarlılığı Antibiyotiğin enfeksiyon bölgesine ulaşma hızı ve yüzdesi Uygulamanın monoterapi ya da politerapi oluşu (sinerjistte doz düşük) Antibiyotik seçimi  Antibiyotik Tedavi Türleri  Hedeflenmiş – duyarlılık testlerine dayalı  Ampirik – semptomlara ve alışkanlıklara dayalı olarak – yerel epidemiyolojik veriler hakkında bilgi ile  Profilaktik – örn. bağırsak operasyonu, diş cerrahisi Antimikrobiyal Seçimi  Enfeksiyonun varlığını onaylayın  Tarih ve fiziksel  Belirti ve bulgular  Hazırlayıcı faktörler  Patojenin tanımlanması  Enfekte materyalin toplanması  Boyama  Serolojiler  Kültür ve duyarlılık  Varsayımsal tedavi seçimi  İlaç faktörleri  Konakçıya bağlı faktörler  Terapötik yanıtı izleyin  Klinik değerlendirme  Laboratuvar testleri  Terapötik başarısızlığın değerlendirilmesi  Antibiyotik uygulanmasından 48 – 72 saat sonra ateş ve yangı semptomlarının azalmasına göre tedavi değerlendirilmelidir. Antibiyotik tedavisi süresince dikkat !!! Anafilaktik şok (Penisilinler) Böbrek bozuklukları (Aminoglikozidler) Hematolojik bozukluklar (Fenikoller) Ototoksik (Streptomisin) Süperenfeksiyon  Böbrek yetmezliği  Karaciğer yetmezliği  Gebelik ve emzirme  Antibiyotiklerin virüsler üzerine etkisi yoktur.  Böyle bir durumda antibiyotik kullanılması süperenfeksiyona yol açabilir.  Classification:  https://www.youtube.com/watch?v=WAtVhNgV91k  İdeal İlaç Kullanımı Doğru İlaç En iyi yoldan Etkin dozda Optimum aralıklarla Uygun süreyle Doğru tanı sonrası  Antibakteriyeller genellikle beslemeden 1 saat önce ve 2 saat sonra yapılmalıdır.  Bakterisid ilaçlar endokarditis ve doğal ya da kortikosteroidlere bağlı immunosupresyon olgularında daha çok tercih edilir.  Akut olaylarda depo türler tercih edilmez.  Tedavi süresi genellikle 5-7 gündür. Fakat, endokarditis, kemik ve deri hastalıklarında süre daha da uzayabilir (aylarla ifade edilebilecek süre)  Tedavi ilkeleri  Enfeksiyon hastalıklarında korunma tedaviden çok daha etkilidir. Bu nedenle bütün bulaşma yolları göz önünde tutulup, ortadan kaldırılmalıdır.  Viral enfeksiyonlar antibakteriyellerle tedavi edilemez. Örneğin nezle için antibakteriyel kullanmak direnç gelişmesini arttırmak dışında etkisizdir.  Tedaviye başlamadan önce kültür ve duyarlılık testleri için örnek alınmalıdır.  Bakteriyolojik doğrulama henüz yapılmamışken ilaç seçiminde (ampirik antimikrobiyal tedavi), klinik duruma uyan en olası mikroorganizma ve onun direnç durumu göz önünde bulundurulmalıdır.  Hastalığa yol açan mikroorganizma biliniyorsa, direnç gelişimini azaltmak için genellikle dar spektrumlu antibiyotikler geniş spektrumlu olanlara tercih edilir.  Tedavi uygun dozda ve sürede uygulanmalıdır. Yetersiz süre ve dozda uygulanan tedavi hem başarısız kalabilir hem de direnç gelişme olasılığını arttırır. Tedavi süresinin gereksiz yere uzatılması direnç gelişmesine ve yan etkilere yol açabilir, tedavi maliyetini yükseltir. Tüberküloz ya da kronik osteomiyelit gibi enfeksiyonlarda tedaviye uzun bir süre devam etmek gereklidir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyonlarda genellikle intravenöz yol tercih edilir. Bakterilerin üreme ve gelişmesini durduran ilaçlara bakteriyostatik, öldürenlere bakterisid adı verilir. Menenjit, endokardit ve sepsis gibi ağır enfeksiyonlarda ve immun sistemi yetersiz olan hastalarda özellikle bakterisidler tercih edilir. Ölü doku ve yabancı cisimlerin varlığında ya da apsede antibikrobiyallerin etkinliği yetersiz kalabilir. Cerrahi olarak uzaklaştırılmaları ya da direne edilmemeleri gerekir. Antibiyotik uygulandıktan sonra 48-72 saat içinde tedavi değerlendirilmelidir. Tedavinin olumlu olduğu başlangıçtaki belirtilerin (ateş,halsizlik, lökositoz, radyolojik bulgular vb) azalmasıyla anlaşılır. Antibiyotikler enfeksiyon riskinin yüksek olduğu cerrahi ya da cerrahi olmayan durumlarda profilaktik olarak da kullanılırlar.  Antibakteriyel Tedavide Başarısızlık Nedenleri Teşhis yanlıştır. Hastada ikinci bir enfeksiyon vardır. Hekim sabırsızlık göstermektedir. İlacın, hastada (kusma, yüksek ateş, diyare vb) biyoyararlanımı düşüktür. Hastanın immun sistemi yetersizdir. İlaç enfeksiyon bölgesine (apse, artrit) yeterli oranda ulaşamıyordur. Enfeksiyonun bulunduğu bölgede ilaç etkisizdir (apsede aminoglikozit veya florokinolon). Yanlış kombinasyonlar (antagonist veya şelat yapıcılar) yapılmıştır. Etken antibiyotiğe rezistanstır. İlaç etkili dozda, uygulama yolunda, uygun aralıkta ve sürede kullanılmamıştır. Hasta sahibi reçeteyi tam uygulamamıştır. İlacın hazırlanması ve formülasyonu ile ilgili problemler olabilir. 32 33  Antibiyotiklerin Etki Mekanizmaları 1. Bakteri hücre duvarı sentezini engelleyerek… Penislinler, Sefalosporinler, Karbapenemler, Vankomisin, Monobaktamlar (Aztreonam), Daptomisin (Kısmen) 2. 2. Protein sentezini engelleyerek… Aminoglikozidler, Tetrasiklinler, Makrolitler, Amfenikoler, Linkozamidler, Linezolid 3. 3. Nükleik asit (DNA – RNA) sentezini engelleyerek… Kinolonlar, Florokinolonlar, Rifampisin, Metronidazol (Kısmen) 4. Bakteri hücre zarı (sitoplazmik membran) geçirgenliğini değiştirerek… Polimiksin B, Kolistin 5. Ara Metabolizmayı (Folik asit sentezini) engelleyerek… Sülfonamidler, Trimetoprim Antibiyotiklerin etki mekanizmaları  1. Bakteri hücre duvarı sentezinin engellenmesi  Hücre duvarı bakteri hücresinin bütünlüğünün korunmasında görev alır.  Ana maddesi memelilerde bulunmayan mürein’dir (böceklerdeki kitin’e benzer).  Mürein sentezinin son safhası transpeptidasyondur.  Bu aşamada peptidoglikan zincirler çapraz bağlarla bağlanır.  Reaksiyon transpeptidazlar aracılığıyla olur.  Bu safhada beta – laktam antibiyotklerle engellenir. Transpeptidaz inhibisyonu  Hücre duvarının sentezini engelleyerek etkiyen antibiyotikler daha çok bakterilerin üreme ve gelişme döneminde (genelde hastalığın akut dönemi) etkili olurlar. 4  Bakteri hücre duvarı sentezini engelleyerek 1. Beta laktamlar  Penisilinler  Sefalosporinler  Karbapenemler (İmipenem, Slastatin)  Monobaktamlar (Aztreonam) 2. Glikopeptid yapıda antibiyotikler (Vankomisin, Teikoplanin) 3. Peptidoglikan sentez inhibitörleri (Basitrasin, Sikloserin, Fosfomisin) 4. Lipopeptid yapıda antibiyotikler (Daptomisin) 1. BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER  1.a. PENİSİLİNLER  1.b. SEFALOSPORİNLER  1.c. KARBAPENEMLER  1.d. MONOBAKTAMLAR  Beta laktamaz inhibitörleri (KLAVAMLAR)… Yapı benzer Kimyasal yapılarında beta-laktam halkası bulunduran penisilinler ve sefalosporinler bu grubun başlıca antibiyotikleridir. Bakteri hücre duvarının oluşumunu engellerler. Bakterisit etkilidirler. Penisiline duyarlı mikroorganizmalarda murein hidroksilazlar (otolizinler) bulunur ama aktif değildir. Penisilinler ve sefalosporinler otolizinleri inhibe eden maddelerin etkinliğini engelleyerek otolizinleri aktive ederler. Bakterisit etki.  Staf. aureus ve Strep. Pneumonia’da otolizinler bulunmaz ve beta-laktamlar bu suşların ancak gelişimini durdurur. Bazı bakteri türleri tarafından salgılanan beta-laktamaz enzimleri bu grup antibiyotiklere dirençte önemli rol oynar. Antibiyotikler içinde en seçici olanlardır. Bakterilerin üreme fazında etkili Genellikle güvenli…  Alerji yapmaları dışında oldukça güvenlidirler.  Penisilinler (imipenem hariç) ve Sefalosporinler genellikle hamilelerde güvenle kullanılabilecek gruptur.  TETRASİKLİN, LİNKOZAMİD, MAKROLİD ve AMFENİKOLLER ile antagonist,  FLOROKİNOLONLAR ve AMİNOGLİKOZİDLER ile sinerjiktirler Potensiyalizasyon).  SDK (SÜLFONAMİD-DİMETOPRİM Komb) ile aditif etkileşime sahiptirler.  Beta-laktam halkası açıldığında antibakteriyel etki kaybolur. Penisilin türevleri  Benzilpenisilinler  PENİSİLİN G (Benzil penisilin)… Kristalize, Prokain, Benzatin Pen G… Sadece Parenteral… İM, İV… Mide asidine dayanıksız  PENİSİLİN V (Fenoksimetil penisilin)… Oral verilebilir… Mide asidine dayanıklı  Aminopenisilinler (Geniş spektrumlu penisilinler) AMPİSİLİN – ……. + Sulbaktam… PO, İM, İV AMOKSİSİLİN –.... + Klavulonik asit… PO Bekampisilin… PO Metampisilin… PO  Penisilinaz’a (Beta-laktamaz’a) dirençli penisilinler  Kloksasilin… PO  Dikloksasilin… PO  Fluksasilin… PO  Metisilin… İM, İV  Karboksipenisilinler (Pseudomonas’a)  Tikarsilin… İV  Karbensilin… İV  Üreidopenisilinler (Pseudomonas’a)  PİPERASİLİN… + Tozobaktam… İM, İV  Azlosilin… İM, İV  Mezlosilin … İM, İV  1.a. PENİSİLİNLER Benzilpenisilinler ve Özellikleri Penisilin G (Benzilpenisilin), tedaviye ilk giren penisilin türevi olmakla birlikte günümüzde de suda çözünen K+ ve Na+ tuzları (kristalize penisilin) kullanılmaktadır. Tuzları suda kolay çözünür, parenteral uygulama yerlerinden hızlı emilir ve böbreklerden vücudu hızla terk eder. İV de uygulanabilirler. 1 mg of penisilin Na = 1667 İÜ penisilin. 1.000.000 İÜ penisilin 600 mg (0.6 g) penisilin Na İdrarla atılırlar…  Esterler suda zor çözünürler, uzun etkilidirler ve IV uygulanmazlar. Depo Penisilinler: Sadece İM uygulanır…. Ağrılı – Prokain penisilin G (12-24 sa), Benzatin penisilin G ve Klemizol penisilin G (2-4 hafta) depo (uzun etkili). Penethamat Pen G. – Beta hemolitik streptokoklara bağlı farenjit ve romatizmal ateş profilaksisi Betalaktamaza dayanıksızdır ve genelde Staph. aureus’a etkisizdirler. Dar etki spektrumludurlar ve daha çok gram (+) bakterilere etkilidirler. Özellikle Streptococcus türleri için en etkili antibiyotiklerdir.  PENİSİLİN TUZLARI: ÜST SOLUNUM YOLU ENF. Streptococcus pyogenes Kriptit tonsillit, Farenjit (Beta hemolitik str), Genital klostridial enf. ALT-ÜST SOLUNUM YOLU-ÜRİNER SİSTEM ENF. Vücuda dağılım oldukça iyidir. Normalde kan-beyin engelini geçişi zordur, ancak menenjit durumlarında geçiş fazlalaşır. Penisilin G mide asidine dayanıksız olduğundan parenteral (IM) yoldan ve genellikle de süspansiyon şeklinde kullanılır. Penislin V (fenoksimetilpenisilin) mide asidine dayanıklı olduğundan oral kullanılır.  Penisilin G ve Penisilin V’ye duyarlı başlıca mikroorganizmalar:  Streptokokar, N. Meningidis, Corynebacterium diphteriae, Clostridium, Fusobacterium, Treponema pallidum, Leptospira, Borrelia Penisilin G ve Penisilin V’ye duyarlılığı düzensiz olan başlıca mikroorganizmalar:  Streptococcus pneumoniae, Neiseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Enterococus Penisilin G ve Penisilin V’ye dirençli başlıca mikroorganizmalar:  Beta-laktamaz salgılayan streptokoklar, Enterobakteriler, gr (-) basiller, Moraxella, Mikobakteriler, Klamidya, Lejyonella, Riketsiya  Penisilinaza dirençli penisilinler: Dikloksasilin, Kloksasilin, Flukloksasilin, Metisilin Penisilin G’ye direnç gösteren ‘’beta – laktamaz’’ salgılayan stafilokok (S. aureus, S. epidermdis) enfeksiyonlarında kullanımı önerilir. Stafilokoklara bağlı PYODERMA ve OSTEOMYELİT. MRSA’ya etkisiz… Metisilin… Nefrotoksik etkiye dikkat! Aminopenisilinler (Geniş spektrumlu penisilinler) Ampisilin – Amoksisilin Penisilin G’nin etkili olduğu mikrororganizmalardan başka… E. coli, Salmonellalara, Proteus miribalis, Neissera gonorrhoae ve diğer Gram (-) basillere de etkili geniş spektrumlu penisilin türevidir. Betalaktamazlara dayanıksız, mide asidine dayanıklı. Beta laktamaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında betalaktamaz salgılayanlarıda kapsayacak kadar etki spektrumu genişler. Staph…  Karboksipenisilinler ve Üreidopenisilinler Gram negatif bakterilerin çoğu duyarlıdır. Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Enterobacter, Bacteroides üzerine etkilidirler. Sadece hastanede intravenöz uygulanırlar.  BETA-LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERİ ve PENİSİLİN KOMBİNASYONLARI (Etkisi güçlendir)  Klavulanik asit (Amox + KA… Tikarsilin + KA kombinasyonu) Antibiyotik etkinliği zayıftır. Tek başına kullanılmaz. Yüksek dozlarda ‘’beta – laktamaz’’ enzimini inhibe eder (Bu enzime duyarlı penisilinlerin etkisinde önemli artış olur). Bu nedenle amoksisilin ya da tikarsilin ile kombine kullanılır (AUGMENTİN, AMOKSİLAV). Amoksisilin – Klavulanik asit (Koamoksilav): Akut otitis media, solunum yolları enfeksiyonları, üriner enfeksiyonlar ve tek amoksisiline direnç gösteren enfeksiyonlar. Oral, parenteral. Klavulanat – Tikarsilin: Pulmoner, üriner, intraabdominal ve jinekolojik enfeksiyonlarda. Parenteral.  Sulbaktam (Amox + Sulbaktam… Sefoperazon + Sulbaktam) Beta – laktamaz enzimine etkisi irreversibldir. Ayrıca bazı bakteriler üzerine de etkilidir. Ampisilinle kombine kullanılır. Ampisilin – Sulbaktam (Sultamisin): BOS geçişi zayıftır. Abdominal, jinekolojik, yumuşak doku ve kemik enfeksiyonlarında kullanılır (DUOCİD, ALFACİD)  Sefoprazon – Sulbaktam: Alt ve üst solunum yolları enfeksiyonları, üst ve alt idrar yolu enfeksiyonları, karın boşluğu enf., safra, septisemi, menenjit, cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları, kemik ve eklem enfeksiyonlar, genital yol enf. Aminoglikozidler ile fiziksel geçimsizliklerinden dolayı karıştırılmazlar.  Tozobaktam Tedavide piperasilin ile kombine kullanılır. (AVİTAZ) Piperasilin – Tazobaktam: Bu kombinasyonun böbrek klerensi düşüktür. Ampisilin ishal… amoksisilinde yok. Amoksisilinde bakteriyi öldürme süresi ampisiline göre kısadır. (Amoksisilinin etkisinden bakterinin kurtulması zor). Amoksisilinin sinüs, orta kulak, ve akciğer dokusuna geçişi ampisiline göre iyi. Aminopenisilinler ÜSY, bronkopulmoner ve üriner sistem enfeksiyonlarında kullanılır. GİS enfeksiyonlarında 1. tercih değildirler.  SULTAMİSİN – KOAMOKSİLAV ÜST ALT SOLUNUM YOLU – ÜROGENİTAL – DERİ – SİNÜZİT - ORTA KULAK - ANAEROB ENF. SULTAMİSİN - KOAMOKSİLAV + FLOROKİNOLON / AMİNOGLİKOZİD: ÜST ALT SOLUNUM YOLU – MASTİT – ÜROGENİTAL – DERİ – SİNÜZİT - ORTA KULAK - ANAEROB ENF. – SEPTİSEMİ- SİNDİRİM SİSTEMİ ENF.  Penisilinlerin yan etkileri Alerjik reaksiyonlar (en çok tip I, nadiren Tip II ve III) Anafilaktik şok için hasta en az 1 saat gözlem… Adrenalin, Kortikosteroid, Antihistaminik… bulundur. Sindirim bozuklukları Karaciğer ‘’transaminaz’’larında artış Enterokolitler Yüksek dozlarda ensefalopatiler (böbrek yetmezliği olanlarda)  BOS içine (intratekal) uygulanmamalıdırlar.  1.b. SEFALOSPORİNLER Genişce etki spektrumları, beta-laktamazlara dirençli oluşları ve daha az alerji yapmaları sebebiyle çok tercih edilirler. Bakterisit… Penisilinlere alerjik vakaların yaklaşık %10’u sefalosporinlere de alerjiktir. Tedaviye girişlerine göre 1., 2., 3. ve 4. kuşak sefalosporinler şeklinde… Birinci kuşaktan dördüncü kuşağa geçildikçe, etki spektrumu gram pozitiften gram negatife kayar. Özellikle ikinci kuşaktan başlayarak betalaktamazlara dirençli olurlar. Üçüncü ve dördüncü kuşakların vücuda dağılımı oldukça iyidir. Birinci kuşaktan sonraki sefalosporinlerin genellikle aneroblara etkinlikleri iyi Ancak aynı grup içinde bulunan bazı sefalosporinlerin bireysel olarak çok farklı özellikler gösterebilir.  Betalaktamazlara penisilinlerden daha dayanıklı olmaları, kemik dokuya daha iyi geçmeleri ve spektrumlarının aminopenisilinlere benzer olması olumlu yönleri iken,  Betalaktamaz üretimini uyarmaları ile direnç gelişimini artırırlar.  Bu sebep ile basit enfeksiyonlarda kullanılmamalı ya da aminoglikozitler ile birlikte kullanılmalıdır. Genellikle parenteral (IM, IV) kullanılırlar. Oral kullanılanlar da var… Sefaletsin, Sefaklor, Sefiksim gibi… 1. Kuşak Sefalosporinler: Gram (+) ve gram (-) bakterilere etkilidirler. Sefadroksil, oral uygulanan en uzun etkili sefalosporindir. Bu grubun stafilokoklara etkinliği fazla olduğu için cerrahi profilakside tercih edilirler. Bu amaçla, uzun etki süreli sefazolin, genellikle IV infüzyon olarak kullanılırlar. Gentamisinle birlikte stafilokoklardan ileri gelen (ampisiline dirençli) septisemilerde IM olarak kullanılırlar. Selülit, bakteryemi, endokardit, sinüzit, ÜSY, ASY, dekübitis ülserleri...  SEFAZOLİN, SEFADROKSİL, SEFALOTİN,…  SEFASETRİL, SEFALEKSİN, SEFAPİRİN (VET), 2. Kuşak sefalosporinler: Beta-laktamazlara dirençlidirler. Genellikle parenteral (IM, IV) kullanılırlar. Sefoksitin anaerob bakterilere de oldukça etkilidirler. Bu gruptakiler daha çok gram (-) bakteri enfeksiyonlarında ve septisemilerde, kulak-boğaz enf., bakteriyel pnömoni, akut ve kronik bronşit, akciğer apsesi, üriner enf., pelvis ve batın (karın) enf. peritonit… Sefuroksim beyin – omurilik sıvısına yüksek oranda geçer. Bu yüzden duyarlı bakterilerden kaynaklanan menenjitte kullanılır.  SEFUROKSİM, SEFAKLOR 3. Kuşak Sefalosporinler: Gram (-) bakterilere etkilidirler. Hemofilus… Neisseria Genellikle parenteral (IM, IV) kullanılırlar. Güçlü antibakteriyeldirler. Özellikle dirençli Enterobakteriler ve Psödomonas enfeksiyonlarında oldukça başarılıdırlar. BOS’a geçişleri iyi. Hastanede gelişen gram (-) bakteriyemi, menenjit, pnömoni, kemik-eklem enfeksiyonları, üriner sistem ve yumuşak doku enf. Seftazidim Ps. Enfeksiyonlarında, Sefaperazon safra yolu enfeksiyonlarında öncelikli. (Sulbaktam + Sefaprerazon)  SEFTAZİDİM, SEFİKSİM, SEFOTAKSİM  SEFOPERAZON, SEFTRİAKSON (İV).. 4. Kuşak sefalosporinler Parenteral uygulanırlar… İM, İV. SEFEPİM… (İV)… Gram (-) bakteri beta-laktamazlarına en dirençli olanıdır. SEFKUINOM… PASTÖRELLA, SİNDİRİM-SOLUNUM-ÜRİNER SİST ENF (vet) 2. – 3. - 4. KUŞAK… SOLUNUM – ÜROGENİTAL – DERİ – SİNÜZİT – PERİTONİT – ORTA KULAK ANAEROB; OPERASYON ÖNCESİ PROFİLAKSİ – KEMİK… AYAK ENF (Vet). 5. Kuşak sefalosporinler  MRSA, VRSA’a etkililer. (Metisilin – Vankomisine dirençli Staph aureus)  SEFTAROLİN, SEFTOBİPROL… Rezerv antibiyotikler  BOS’a geçtikleri için menenjit tedavisinde kullanılırlar.  Sefalosporinlerin yan etkileri Nörotoksisite Sindirim bozuklukları: Bulantı, kusma, diyare. Seftriakson’un diyare oluşturucu safra kesesinde birikici (safra çamuru) etkileri fazladır. Nefrotoksisite: Sefalotin (1. kuşak) ve 3. kuşak sefalosporinlerin bu etkisi diğerlerinden fazladır. Hematolojik bozukluk: 3. kuşak sefalosporinler trombosit bozukluklarına ve K vitamini eksikliği sonucu protrombin zamanında uzamaya neden olabilirler. Alerjik reaksiyonlar: Penisilinlere göre azdır. Enfeksiyon yerinde reaksiyon: Özellikle IV uygulamalarda ağrı ve yüzeysel flebit oluşabilir. Süperenfeksiyon: Gerektiğinden uzun ve yüksek dozda uygulandığında ortaya çıkabilir. Kimyasal geçimsizlik olduğundan aminoglikozitler ile aynı infüzyon sıvısı içinde kullanılmamalıdır !!! 1.c. DİĞER BETA LAKTAMLARLAR – MONOBAKTAM- KARBAPENEM Geniş spektrumludurlar. İMİPENEM… İV Beta-laktamazlara dayanıklı geniş spektrumludur. Gr (+) ve (-) penisiline dirençli bakteriler ve anaeroblara etkilidir. Etkinliği endokardit, septisemi, pnömoni, peritonit, piyelonefrit ve yumuşak doku enfeksiyonlarında 3. kuşak sefalosporinlere eş değerdir. İmipenem / silastatin kombinasyonu imipenemin antibakteriyel etki süresi ve gücünde artış sağlar. (Dihidropeptidaz I (böbrek enzimi) İmipenem’in metabolizasyonuna ve inaktivasyonu. Bu enzim silastatin isimli bir madde tarafından inhibe edilir.) Bu kombinasyon ağır bakteriyemi, pseudomona enfeksiyonları, endokardit, osteomiyelit, üriner pelvis ve abdominal enfeksiyonlarda oldukça etkilidir.  MEROPENEM… İM, İV Geniş spektrumludur. Daha az toksik olduğu için imipenem kullanım yerlerinde kullanılması önerilmektedir. Dihidropeptidaz I enzimine dirençli olduğu için silastatin ile kombinasyonuna gerek yok (imipenemden farkı). Üriner enfeksiyonlarda, nötropenik hastalarda, pnömonilerde, hastane enfeksiyonu, menenjitte, karın içi ve pelvis enfeksiyonlarında IV infüzyonla kullanılmaktadır. Karbapenemlerin yan etkileri İmipenem/silastatin en sık görülen yan etki sindirim sistemi bozukluğu, flebit, alerjik cilt reaksiyonları ve seyrek olarak konvülsiyonlardır. Meropenem’in yan etkileri imipenem’e göre daha azdır.   Aztreonam… İM, İV Beta-laktam antibiyotiklerin en dar spektrumlusudur. Gram (-) bakterilere (psödomonaslar ve serratia lar dahil) etkilidir. Gram (+) ve anaerob bakteriler üzerine etkisi zayıftır. Alerjik etkisi olmadığı için beta-laktamlara duyarlı hastalarda rahatlıkla kullanılmaktadır. Antibakteriyel etkisi 3. kuşak sefalosporinlere yaklaşıktır. Enterobakterilere ve P. aeruginosa’ya oldukça etkilidir. Beta-laktamazlara dirençlidir. Gram (-) aerob basiller kaynaklı böbrek ve idrar yolları, alt solunum, kemik ve eklem, deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, menenjit ve gonore ye karşı kullanılmaktadır. Yan etkileri: seyrek olarak karaciğer transaminazlarında artış, cilt döküntüsü ve flebite neden olur.  4. GLİKOPEPTİD YAPIDA ANTİBİYOTİKLER Vankomisin – Teikoplanin  Bakteri duvarının sentezini inhibe ederek etki gösterir.  Gram (+) bakterilere, metisiline dirençli stafilokok (MRSA) tümüne bakterisit.  Metisilin ya da sefalotin gibi antibiyotiklerin alternatifi olarak, özellikle beta- laktamlara alerjik olanlarda kullanılmakta.  İnsanlarda bakteriyel endokardit profilaksisinde kullanılır.  Menenjitte intratekal kullanılabilir.  Hastane enfeksiyonlarının tedavisinde de kullanılır.  Gebelik ve böbrek bozukluklarında kontrendike  Aminoglikozitle kombine kullanılırsa ototoksisite artar. Teikoplanin’in etki şekli ve antibakteriyel spektrumu vankomisine benzer. Etki süresi daha uzundur. İnfüzyonda flebit riski… Dikkat !  5. LİPOPEPTİD YAPIDA ANTİBİYOTİKLER Daptomisin Etki spektrumu vankomisine benzer. Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında İnsanlarda MRSA’da sağ kalp infektif endokarditte endikedir.  6. PEPTİDOGLİKAN SENTEZİ İNHİBİTÖRLERİ Fosfomisin – Basitrasin Sindirim kanalından zor emilir. Plazma proteinlerine bağlanmaz, dokulara iyi dağılır. İdrarda yüksek konsantrasyonda atıldığı için staf gibi gram (+) ve Proteus, Serratia vb gram (-) bakterilerden ileri gelen üriner enfeksiyonlarda kullanılır. Diğer antibiyotiklerle kombine. Sodyum tutucu etkisinden dolayı hipernatremi oluşturabilir Sikloserin Enterokoklar, nokardiya, klamidya ve tüberküloz basiline karşı etkili. Nörolojik tipte yan etkilerinden dolayı artık kullanılmıyor. Basitrasin Primer pyoderme, sekonder enfekte dermatozlar, dışkulak yolu enfeksiyonları, yaralar, meme başı çatlakları (Vet), yara ve yanık tedavisinde lokal uygulanan preparatları (merhem) vardır. BASİTRASİN: DERİ-MUKOZA (Diğer antb ile birlikte).  2. Nükleik asit sentezinin engellenmesi Bakterilerde DNA jiraz (Topoizomeraz II) enzimi etkinliğini engelleyerek bakterilerin ikiye bölünmesini durdurarak bakterisit etki gösterirler. Bu etkiye sahip antibiyotikler, memelilerde de aynı etkiyi gösterebilirler. Bu yüzden seçiciliği en az olan antibiyotik grubu olarak bilinir.  A – Florokinolonlar  SİPROFLOKSASİN  LEVOFLOKSASİN… MOKSİFLOKSASİN… Akciğer dokusuna daha iyi geçer.  OFLOKSASİN  NADİFLOKSASİN  OKSOLİNİK ASİT … Film tb.  Nalidiksik asit  B – Rifampisin… Yara – Yanık… Tüberküloz 2  Staplara etkili --- Myco etkili --- Anaeroblara etkisiz Marbo --- Anaeroblara etkili (Vet) Vücuda çok iyi dağılırlar. Kan Beyin Bariyerini aşarlar. Beta laktamlarla sinerjik; Makrolid, Amfenikoller ve Nitrofurantoinle antagonist (Etki noktaları aynı). Geniş spektrumlu. Gram + gram -. Mikoplazma, E coli, Salmonella… Pnömoni… GİS, üriner, deri, septisemi… Üriner enf (prostatit, piyelonefrit), genital enfeksiyonlar (gonore), tifo, paratifo, kolera, osteomyelit, solunum yolu enf., yumuşak doku enf., menenjit.  Yan etki KONDROTOKSİK (Kıkırdak – eklem gelişimi) Bebekler, genç ve gebelerde kullanılmamalı. Kedilerde kan-retina bariyerini bozduğu için yüksek dozlarda körlük.  Al – Mg içeren antasitlerle en az 2 saat ara ile kullanılmalı (Sipro).  Ksantin grubu ilaçların (Teofilin) plazma düzeyini art. için dikkatli kullanılmalı.  SİPROFLOKSASİN  SİNDİRİM-MİKOPLAZMA-ÜRİNER-SEPTİSEMİ-DERİ-ALT SOLUNUM YOLU ENF.  SULTAMİSİN - KOAMOKSİLAV + FLOROKİNOLON / AMİNOGLİKOZİD:  ÜST ALT SOLUNUM YOLU-MASTİT-ÜROGENİTAL-DERİ-SİNÜZİT-ORTA KULAK-ANAEROB ENF - SEPTİSEMİ- SİNDİRİM SİSTEMİ ENF.  RİFAMPİSİN  Nükleik asit sentezi inhibisyonu ile  Bakterisit  Daha çok Gram +  Tüberküloz basiline oldukça etkili.  Yara ve yanıklarda pomad  Tüberküloz tedavisinde rifampisin ve izoniazid her zaman yer alan antitüberküloz ilaçtır. TÜBERKÜLOZ  İzoniazid (İNH)  Rifampisin  Para Amino salisilik asit (PAS)  Etambutol  3. Protein sentezinin engellenmesi 1. Aminoglikozidler (30 s) 2. Tetrasiklinler (30 S) 3. Amfenikoller (50 S) 4. Makrolidler (50 S 5. Linkozamidler (50 S) Bakteri ribozomlarında (30 s ve 50 S) protein sentezini engelleyerek etki gösterir.  AMİNOGLİKOZİDLER 30 S’lik ribozomal alt üniteye etki ederek protein sentezini inhibe eder.  GENTAMİSİN…Üriner-Sindirim-Deri-Kulak-septisemi-  Penisilinle spektrum genişler ancak aynı enjektöre çekme  AMİKASİN… En geniş spektrumlu olan… Bakteriyemi, septisemi  KANAMİSİN… Staph, Kolibasiiloz, septisemi, nefrit.  (İV hipotansiyon-bradikardi… Dikkat.)  NEOMİSİN… Oral koliform enterit… Göz-kulak damla. Bizmutla beraber ishal tedavisi. Dermal preperatları (Neo+pred+nistatin+permetrin+triamsinolon)  STREPTOMİSİN – DİHİDROSTREPTOMİSİN… Pen G ile kombine ÜSY  TOBRAMİSİN  NETİLMİSİN  Gram negatif aerob bakterilere etkilidirler. Gr (+) lerden sadece Staph etkili Anaeroblara etkisiz. (Hücre içine aktif transportla girdiği için). Baktersit… Konsantrasyona bağlı… Etki hızı ve büyüklüğü artan ilaç konsantrasyonları ile birlikte artar. Post antibiyotik etkisi var. Sindirim sisteminden emilmeleri zordur. Sindirim sistemi enf avantaj olabilir. KBB aşamaz.  Beta laktam, Makrolid ve Linkozamidlerle sinerjik. Ototoksik, nefrotoksik (Beş günden fazla kullanma !). Diğer nefrotoksik ilaçlarla beraber kullanma (Vankomisin, Amfoterisin B) Ağır pulmoner, komplikasyonlu üriner, cilt, osteo-artiküler ve gram (-) basillerden kaynaklanan enfeksiyonlarda. Nöro-musküler uyarı geçişini zayıflatır/engeller. (Bu durumda İV Ca glukonat ve Neostigmin – Prostigmin…) Genellikle İV kullanılır. Yavaş infüzyon. 40 – 60 dk.  Streptomisin Tedaviye giren ilk aminoglikozid ilaçtır. M. Tuberculosis (tüberküloz etkenine) karşı da etkilidir. Toksisitesi ve çabuk direnç oluşması nedeni ile kullanımı sınırlı. (Tek aşamalı… Mutasyonel direnç) Bakteriyel endokardit (streptomisin + betalaktam), Brusella (streptomsin + tetrasiklin). Ağırsa Rifampisin de eklenir. Pensilinle kombine… PENİSİLİN G ESTERLERİ / TUZLARI + STREPTOMİSİN / DİHİDROSTREPTOMİSİN: ALT-ÜST SOLUNUM YOLU-ÜRİNER SİSTEM ENF.  Gentamisin Spektrumlu diğer aminoglikozidlerden geniş ve etki gücü de fazladır.  Enterobakterilerden kaynaklanan hastane enfeksiyonlarında  Gram (-) bakterilerden ileri gelen ağır enfeksiyonlarda (endokarditler, pnömoni, septisemiler) penisilinler ve vankomisin kombinesi sinerjistik etki.  Damla… Merhem… (Yalnız ve kortizonla… Betametazon)…  İM… İV… Gentamisin anestezide nöromusküler bloke edici ilaçlar ile birlikte verilmemelidir.  Amikasin Kanamisin’in yarı sentetik türevidir. Tüberküloz basiline de etkilidir. Beta-laktamlar ve polimiksin B ile kombine etkisini artırır. Tobramisin Antibakteriyel etkisi gentamisine benzer. Pseudomonas aeruginosa üzerine gentamisinden daha etkilidir. Fakat enterokoklar üzerine fazla etkili değildir. Oftalmik preparatları vardır. Damla… Merhem…  Neomisin  Toksisitesi nedeniyle sadece lokal olarak cilt ve mukoza (vaginal) enfeksiyonlarında kullanılır.  Cilt merhemi Neo + Basitrasin  Oral yolla uygulandığında sindirim kanalından emilmediğinden diyarelerde… Netilmisin Antibakteriyel etkisi gentamisine benzer. Aynı endikasyonlarında… Oftalmik damlalar… Yalnız ve Kortizonla beraber. (Netil + Dekza) Kanamisin – Uzun zaman antituberküloz olarak kullanılmıştır. Duyarlı bakterilerin yüksek oranda direnç kazanmasından dolayı günümüzde kullanışı azalmıştır. GENTA-KANA-DİHİDRO-STREPTOMİSİN: SİNDİRİM-ÜROGENİTAL-SEPTİSEMİ-GÖZ-KULAK (Damla)-ALT SOLUNUM (Beta laktamla birlikte).  Aminoglikozidlerin yan etkileri (doz bağımlı olarak) Ototoksik Nefrotoksik Nöro-musküler blokaj Alerjik reaksiyonlar. Kontrendikasyonlar Miyastenia gravis, gebeler, böbrek yetmezliği olanlar Betalaktam antibiyotiklerle aynı infüzyon sıvısı içinde etkilerinde azalma olacağından kullanılmamalıdır.  TETRASİKLİNLER  Protein sentezini inhibe ederek (30 S’lik ribozomal alt ünite)  Bakteriyel enzimlerdeki metallerle şelat oluşumu (ilave etki)  Geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Gram + ve Gram -  Bakteriyostatik.  Sindirim kanalında besin, süt ve süt ürünleri, kalsiyum , magnezyum, çinko, alüminyum ve demirli bileşiklerin bulunması tetrasiklinlerin emilimlerini %50 oranında azaltabilir (Şelat).  Genelde oral yolla alınırlar.  Vet kullanımı… Direnç…  E. coli, Enterobacter, Salmonella, Brucella, Pastörella, Mycoplazma  Bazı Protozoalara (Anaplazma, Trichomonas, Amipler).  Doksisiklin ve Minosiklin  KBB aşarlar.  Spektrumları geniş ancak direnç geliştiği için 2. tercih.  Brusella: Streptomisin birlikte ilk tercih.  İshal ted: Oksi + Bizmut + Pektin + Neomisin…  Süperenfeksiyon ---- Kemik diş bozuklukları  OKSİTETRASİKLİN – DOKSİSİKLİN: Brusella, Bronşit…  Deri spreyi… Merhem…  KLORTETRASİKLİN: İntrauterin oblet, deri enf sprey, Diğer antby. kombine mastit tedavisi.  TETRASİKLİN  Dimtielklortetrasiklin  Diş ve kemiklerdeki Ca ile birleşir; renk değişikliği ve bozukluklar  Tekrarlanan uygulamalarda trombofilebit  Fötal gelişimi bozar. Çocuklarda ve gebeliğin ikinci yarısında kullanma.  Atlarda İV kardiyak aritmi, kollaps, ölüm (Vet).  İV uygulama yavaş yapılmalı.   Bruselloz  Lyme hastalığı (Doksisiklin)… Bordetella enf.  GİS’de Helicobacter pylori kaynaklı ülserler  Frengi  Akne TETRASİKLİN – KLORTETRASİKLİN: METRİT-DERİ ENF. OKSİ-DOKSİ---BRUSELLA-ENTERİT-DERİ-ÜROGENİTAL-AKNE-SOLUNUM-BAZI PROTOZOON  AMFENİKOLLER (FENİKOLLER) Protein sentezini inhibe ederek (50 S’lik ribozomal alt ünite) Bakteriyostatik Kloramfenikol --- Staph. KLORAMFENİKOL… TİAMFENİKOL… Aynı endikasyonlar… FLORFENİKOL… Solunum, Menenjit, Üriner Sistem (Vet)  Kloramfenikol Geniş spektrumludur. KBB aşar ve tüm vücuda yayılır İnsanlarda aplastik anemi ve gri sendroma neden olabilir. Oral yoldan oldukça iyi absorbe olur. Gram (+) ve gram (-) bakterilere, spiroketlere, riketsiyalara, klamidyalara, aktinomiçeslere, mikoplazmalara.  Salmonella enfeksiyonlarında, Pnömomkok ve meningokok kaynaklı menenjitlerde, beyin apsesi, Tifo, paratifo (ofloksasin, siprofloksasin’in alternatifi) Göz enfeksiyonlarında Tetrasiklinlerin kullanılmadığı durumlarda, riketsiyöz hastalığında ve diğer ağır enfeksiyonlarda kloramfenikol parenteral kullanılır.  Tiamfenikol  Gram (+) ve gram (-) bakterilere ve kloramfenikole duyarlı diğer bakterilere etkisi daha düşüktür.  Büyük oranda böbreklerden atıldığı için böbrek yetmezliği durumlarında doz ayarlaması yapılır. KLORAMFENİKOL-TİAMFENİKOL: GÖZ-MENENJİT-TİFO-SİNDİRİM SİSTEMİ-ALT SOLUNUM YOLU ENF. Fenikollerin yan etkileri  Aplastik anemi  Çocuklarda gri sendrom (yeni doğanlara verilmemelidir).  Süperenfeksiyon...  MAKROLİTLER Protein sentezini inhibe ederek (50 S’lik ribozomal alt ünite) Bakteriyostatik Hücre içine iyi girer doku ve organlara iyi nüfuz eder. Özellikle SOLUNUM SİSTEMİ enf. Dar spektrumlu. Gram (+) bakteriler. Spektrumu genişlemek için Aminoglikozidlerle kombine edilir. Penisiline alerjik olanlarda alternatiftirler (özellikle Eritromisin).  Ayrıca Mycoplasma pneumoniae ve Lejyonella kaynaklı enfeksiyonlarda öncelikli antibiyotiktir.  Genel yan etkileri hepatotoksik etki.  İV uygulamalarda bazı türlerde kardiyotoksik.  Eritromisin, Spiramisin… GIS… Flora değişikliği…  Karaciğer yetmezliği olanlarda kullanılmamalı (Eritromisin)  Çoğunlukla oral yolla kullanılırlar.  Digoksin, siklosporin ve karbamezepin ile etkileşebilir.  ERİTROMİSİN… Solunum, safra, deri enf. Gr +, Myco… Aerob  SPİRAMİSİN… Mikoplazma, deri, metrit, keratokonjuktivit.  AZİTROMİSİN – Solunum yolu enf. Dokulara penetrasyonu iyi… Bazı Gr (-)  KLARİTROMİSİN – Solunum yolu enf.  ROKSİTROMİSİN  Tilmikosin keçilerde kardiyotoksik (Vet).  Solunum enfeksiyonları (A grubu streptokok)  Gastro-intestinal enfeksiyonlar (kriptosporidium)  Toksoplazmozis (Spiramisin)  Endokarditler  Bulaşıcı seksüel hastalıklar (Klamidya trahomatis)  Kronik prostatitler (Klamidya, gram negatifler)  Antraks (şarbon), gazlı gangren, tetanoz, aktinomikoz, listeria  Mikobakterium (klaritromisin, azitromisin)  LİNKOZAMİDLER--- Linkomisin – Klindamisin Etki spektrumu ve mekanizması bakımından makrolitlere benzerler. Dar spektrumlu. Gram + Bakteriyostatik. Genellikle streptokok, stafilokok, pnömokok enfeksiyonlarında. Anaeroblara, aktinomisit ve mikoplazmalara da etkilidirler. Kemik doku dahil birçok dokuya iyi dağılım gösterirken BOS’a geçişleri zayıf. Solunum-Kemik-Deri-Anaerob enf. Gram (+) ve anaerob (özellikle klindamisin ) kaynaklı kemik, cilt ve yumuşak doku enfeksiyonlarında. Oral ve parenteral kullanılırlar. Linkomisin ve Klindamisin sindirim sistemi flora değişikliğine neden olabilirler.  LİNKOMİSİN: Beta laktamlara dirençli olan bakterilerin neden olduğu solunum-sinüs-kulak… At ve tavşanlarda kullanılmamalı (Vet). Yan etki ishal LİNKOMİSİN: MASTİT-MİKOPLAZMA-SOLUNUM-KEMİK ENF KLİNDAMİSİN: SOLUNUM-ANAEROB (APSE, DERİN PYODERMA, ISIRIK YARALARI)- KEMİK  Metronidazol Protein sentezi inhibisyonu ile etki gösterir. Bakteriyostatik  Trichomonas vaginalis anfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmak üzere... Vajinal tablet formunda… Metronidazol + Mikonazol + Lidokain Daha sonra diğer protozoerlere (Entamoeba histolytica ve Giardia lamblia) karşı da etkili olduğu gösterilmiş. Metronidazolün antiprotozoer etkisi diğerlerinden fazladır. Amebiyazis, layşmaniyazis ve trikomoniyazis enfeksiyonlarında. Mikonazol Ornidazol Tinidazol  Yan etkiler  Parestezi, Periferik nöropatiler, Ensefalopati-Epileptik kriz  Hematolojik bozukluklarda, Gebeliğin ilk 3 ayında kullanılmamalı  Alkol ile alınımından sonra yüzde ve boyunda kızarma, baş ağrısı gibi disülfüram benzeri (antabus) METRONİDAZOL: ANAEROB – KEMİK – ANTİPROTOZOON Fusidik asit Protein sentezini engelleyerek etki gösterir. Düşük konsantrasyonda bakteriostatik. Yüksek konsantrasyonda özellikle Staphylococcus aureus olmak üzere gram (+) bakteriler üzerine bakterisit. Yara – yanık merhemleri… Önemli yan etkisi yok.  GEBELİKTE İLAÇ KATEGORİLERİ  Katagori A: Kontrollü insan çalışmaları ile, herhangi bir olumsuz fetal etki gösterilmemiş ilaçlar.  Katagori B: Hayvan çalışmalarında, fetal bir riskin olmadığı, ancak bu konuda kontrollü insan çalışmalarının olmadığı ilaçlardır.  Katagori C: Olumsuz fetal yan etkiler bakımından, yeterli insan ve hayvan çalışmaları olmayan, bazı hayvan çalışmalarında olumsuz yan etkiler izlenmiş, ancak insanlarda yeterli araştırmalar yapılamadığından saptanamamış ilaçlardır.  Katagori D: Fetal risk taşıyan ilaçlardır. Kullanıma bağlı sağlanan faydalar, nedeniyle risk alınabilir ilaçlardır. Kullanımında gebelik haftası göz önünde tutulmalıdır.  Katagori X: Gebelikte kullanılmaması gereken ilaçlardır.  4. Folik asit metabolizmasını engellenmesi Bakterilerin hücre içlerinde kendilerinin yaşamaları için gerekli olan Folik asidin sentezini engelleyerek etkirler. Bakteri gelişmesi ve üremesi için gerekli olan PABA (paraaminobenzoik asit) ile yarışmaya girerek etkirler. Sülfonamidler… Tedavide ilk kullanılan kemoterapötik ajandır. Tek başlarına her ikisi de bakteriyostatik (Tek enzim bloğu) Sülfonamid + Diaminopiridin (Trimetoprim) bakterisit (İki enzim bloğu; Ardışık blok) Sindirim sisteminden kolayca emilirler ve çoğu kez aktif olarak genellikle böbreklerden atılırlar. Sülfametaksozol + Trimetoprim… 1984’de tedaviye girdi. Çoğunlukla gram negatif ve bazı gram pozitif Oral… İV… İM… 3  SÜLFADİAZİN…  Gümüş Sülfadiazin krem… Gümüş Sülfadiazin süspansiyon sprey  Gümüş Sülfadiazin + Lidokain krem  SÜLFAMETAKSOZOL…  Sülfametaksozol + Trimetroprim tab. (Erişkin ve pediatrik)  Sülfametaksozol + Trimetroprim süsp.  Diaminopiridin (Trimetoprim)  TRİMETOPRİM  Trimetoprim + Polimiksin B oftalmik damla.  Paraamino salisilik asit (PAS)  İzoniazid  Yan etki interstitiel nefrit…. kristalüri… Bol su içirilmeli. Böbrek bozukluğu olanlarda dikkatli kullanılmalı Doğuma yakın zamanlarda yeni doğanlarda sarılık Metotoraksat toksisitesini arttırır. Birlikte kullanılmamalı Lokal anesteziklerle kullanılamamalı… Prokain Pen G ile de…  Ko – trimoksazol (Sülfonamid + Trimetoprim) Ardışık blok… İki ayrı noktadan sentezin engellenmesi… Sülfanamidler  Dihidropteroat sentetaz inhibisyonu Trimetoprim  Dihidrofolat redüktaz inhibisyonu Bakterisit Etki spektrumu sülfonamidlere yakındır. Etki gücü sülfonamidlerden 20 – 100 kat daha fazladır. İdrar yolu enfeksiyonlarında etkili yoğunluğa ulaşır. Üriner sistem – KBB – Otit – Sinüzid – Alt solunum yolu – Enterit (Tifo, Kolera) – Zührevi (klamidya) – Brusella – Toksoplazma – Menenjit SÜLFONAMİD + DİAMİNOPİRİDİN (Vet): ALT SOLUNUM – SİNDİRİM – ÜROGENİTAL - ANAEROB ENF.-TOKSOPLAZMOZİS  5. Bakteri Sitoplazmik membran geçirgenliğinin değiştirilmesi – Polipeptid antibiyotikler.  Hücre zarı bazı bakteriyel enzimlerin sentez yeridir ve bakteriler için besin maddelerine karşı seçici geçirgendir.  Geçirgenik değiştiğinde giren – çıkan mad. bakteri ölümüne neden olur.  Dar etki spektrumu… Gram negatif… Bakterisit etkili  Enterobakterilere (Ps. Aeruginosa, E.coli, Klebsiella, Salmonelle, Shigella vb), gram (-) bakteriler, gram (-) kokuslar, proteus, serratia, anaerob  Polimiksin B  Enjektabl çözelti  Polimiksin B + Oksitetrasiklin HCl… Dermal… oftalmik merhem  Trimetoprim + Polimiksin B oftalmik damla.  Tek başlarına enterit – deri  Tetrasiklin ve basitrasinle beraber göz – kulak enfeksiyonları.  KOLİSTİN (Vet): ENTERİT – GÖZ KULAK DAMLA (Diğer antb. birlikte).  Nitrofurantoin – Nitrofurazon DNA ve RNA sentezinde, karbonhidrat metabolizması ve diğer metabolik yollarda görev yapan bakteriyel enzimleri inhibe eder. Nitrofurantoinin birçok yol üzerine etki etmesi, direnç gelişimini güçleştirir. Nitrofurantoin Nitrofurantoin süspansiyon… kapsül… film tablet… Oral alımdan kısa süre sonra glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla yüksek seviyede idrara geçmesi nedeniyle alt üriner sistem enfeksiyonlarında kullanılır. Nitrofurazon Nitrofurazon yara ve yanıklarda pomad… Cilt ve oftalmik…   Post Antibiyotik Etki  Bazı antibiyotikler, canlıda MİK değerlerinin altına inmesinden sonra da bir süre bakteriyostatik etkinliklerini devam ettirirler.  Özellikle AMİNOGLİKOZİDLER gibi protein sentezini engelleyerek etkiyen antibiyotiklerde bu etki belirgindir.  Post antibiyotik etkide muhtemel mekanizmalar  DNA fonksiyon değişiklikleri sorumlu olabilir.  Öldürücü olmayan bir hasardan sonra hücre yapılarının toparlanması zaman alır.  İlacın bağlanma bölgesinde veya periplazmik boşlukta varlığı devam eder  Büyümenin eski hızına dönebilmesi için yeni enzimlerin sentezlenmesi gereksinimi.  Tedavide birden fazla antibiyotik kullanımı ve amacı 1. Birden fazla bakterinin yer aldığı karma enfeksiyonlar 2. Etkiyi güçlendirmek (etki potansiyelini arttırmak) Etki mekanizması farklı iki ilaç. MİC – MBK (Penisilin hücre duvarı sentezini engellerken Streptomisin hücre içine çok daha iyi girer). 3. Spektrumunu daha da genişletmek (Beta laktam + Aminoglikozid) 4. Yan etkisi yüksek olan antibiyotiklerin dozunun azaltmak 5. Sinerjik etkileşme sağlamak (Sülfonamid + Trimetoprim) 6. Direncin ortaya çıkısını engellemek (farklı bağlanma noktaları ile bakterinin kafası karışıyor) 7. Enfeksiyon bölgesindeki bakteriler tarafından üretilen ve antibiyotikleri inaktive eden enzimlerin etkisini önlemek (beta laktamaz)  Antibiyotikler Arası Etkileşim Birden çok bakterinin işe karıştığı (Miksenfeksiyon) veya aynı yönde (sinerjik) etkileşim istendiği durumlarda iki veya daha fazla antibiyotik Bu şekilde hem etkinlikleri artar hem de spektrumları genişler. Bir antibiyotik diğer bir antibiyotik ile ADME düzeyinde etkileşebilir (Farmakokinetik etkileşim). Aynı yönde veya zıt yönde etki… Bir antibiyotik diğer bir antibiyotik ile etki düzeyinde (farmakodinamik) olarak etkileşebilir. Aynı yönde veya zıt yönde etki… Sinerjizma… Additif etkileşimde 3 + 2 = 4 Sinerjizma… Potensiyalizasyonda 2 + 2 > 4 Antagonizmada ise birlikte kullanımda oluşan etki, tek başlarına kullanıma göre daha düşüktür.  İlacın infüzyon sıvısına eklenmesi İlacın tablet veya kapsül formları içine eklenmesi Emilim düzeyinde barsak lümeninde etkileşim Plazma proteinlerine veya dokulardaki yapılara bağlanma Absorpsiyon sonrası metabolizmada görev alan enzimler düzeyinde (İndüksiyon – İnhibisyon) Atılım aşamasında Sinerjizma ve Antagonizma… İn ivo – in vitro şartlarda değişebilir. Veriliş sırasına göre değişebilir. Bakteri türüne göre değişebilir. Doza göre değişebilir.  Hızlı Etkili Bakteriyostatikler Tetrasiklinler 30 Amfenikoller 50 Makrolidler 50 Linkozamidler 50 ANTAGONİST Antagonist değil Genel Etkili Özel Etkili Bakterisitler Bakterisitler Antagonist değil Aminoglikozitler Betalaktamlar Polimiksinler Florokinolonlar Rifamisinler Antagonist değil Antagonist değil Yavaş Etkili Bakteriyostatikler Sulfonamid + Trimetoprim Antagonizmalar Beta laktamlar --- T – A – M – L A – M – L… aynı noktaya bağlanır Floro… --- Bakteriyostatik ve Nitrofurazon ile Sülfonamid ve kombinasyonları --- Penisilin G ve esterleri Sinerjizmalar Beta laktamlar --- Aminoglikozid Beta laktamlar --- Kolistin Beta laktamlar --- Florokinolonlar Aminoglikozid --- Sülfonamid Aminoglikozid --- Makrolid Aminoglikozid --- Linkozamid Sülfonamid + Trimetoprim Sultamisin… Ko Amoksiklav Metsilin… Oksasilin… Kloksasilin ---- Diğer Penisinler Tetrasiklinler --- A – M – L  İstisna olarak Bazı vakalarda… Bakteriyostatik antibiyotikler (Makrolidler, linkozamidler vs) yüksek dozda veya birikim göstererek yüksek yoğunluklara ulaştıkları organ/sistemlerde (Solunum, üriner vs), bakterisit antibiyotikler (Penisilinler, sefalosporinler vs) ile birlikte kullanıldıklarında klinik başarı elde edilebilmektedir.  Antibiyotik Kullanımında Dikkat Edilecek Noktalar Akut enfeksiyonlarda hızlı emilen ve kolay çözünen (solüsyon) parenteral uygulanabilen bakterisit bir antibiyotikle başlanmalı… Anerob enfeksiyonlara (apse, kronik sinüzit, prulent metrit, aspirasyon pnomöni vs) aminoglikozitler etkinliği düşük Penisilin ve tetrasiklinlerin hematomda etkinliği azalır. Hücum dozu önerilen dozun ilk seferinde iki katında ve mümkünse İ.V. Antibiyotikler bakteri sporlarına etkisizdir. GİS’de bulunan mineraller tetrasiklin ve florokinolonların emil. azaltır.  Aminoglikozitler oral uygulama sonrasında sindirim kanalından çok az (%1–3) emilirler. Sistemik enf. tedavide mutlaka parenteral verilmelidir. Seröz zarları (göğüs, karın boşluğu) penisilinler ve aminoglikozitler zor geçerken, tetrasiklinler, florokinolonlar ve amfenikoller kolay geçer. Amfenikoller, tetrasiklinler ve florokinolonlar KBB kolay aşarlar. Plasenta antibiyotikler için bariyer değil; annedekine yakın oranda yavru kanında bulunur. Amfenikoller, Sülfonamid + Trimetoprim, florokinolonlar ve bir ölçüde de ampisilin plazmadakine yakın oranda göz sıvısına geçer. Makrolid ve linkozamidler parenteral uygulama sonrasında etkili yoğunluklarda süte geçerler. Dokulara geçiş… Ete – Süte geçiş… Halk sağlığı (Vet).  Peritonit, apse, kronik plöra-pnömoni, kronik sinüzit, üregenital sistem hastalıklarında genellikle ortamda anerob bakteriler de bulunurlar. – Bunların tedavisinde metronidazol, sefalosporinler, klindamisin, sultamisilin, koamoksilav, kloramfenikol veya Sülf + Trim kullanılmalı. Gebelerde penisilinler (imipenem + silastatin hariç) ve sefalosporinler genellikle güvenlidir. Depo şeklinde hazırlanan yağda çözünmüş ya da esterleri yapılan antibiyotikler İ.V. uygulanmaz. Yalnızca solüsyonlar İ.V. uygulanmalı. Safra kanalı enfeksiyonunda eritromisin, florokinolonlar, doksisiklin, kloramfenikol, nafsilin ve amoksisilin gibi safra ile atılan ilaçlar tercih.  Septik şokta betalaktamlar ilk tercih edilen antibiyotiklerden değildir. Hemen etkili olan florokinolonlar veya aminoglikozitler kullanılmalıdır. Antibiyotik kullanırken sadece antibiyogram sonuçları değil, kullanılacak antibiyotiğin enfekte bölgeye ulaşıp / ulaşamadığı da dikkate alınmalıdır. Florokinolonlar, Amfenikoller, Makrolidler ve Tetrasiklinler hücre içine de girebilen antibiyotiklerdir. Hücre içi enfeksiyonlarda tercih edilir. Gram negatif enfeksiyonlarında bakterisit ilaçlar bakterilerde hızlı ölüm ve parçalanmaya neden olur… Endotoksin açığa çıkar… Endotoksik şok…  Bakteriyosinler: Bakteriler tarafından sentezlenen protein yapısında doğal antimikrobiyal maddelerdir. İnhibisyon etkileri daha çok yakın türler üzerinde bulunmaktadır. Ekonomik Kalkınma ve İşbirliği Örgütü (OECD)  Antibiyotiklerin önemli yan etkileri – 1 İlaç alerjisi: Penisilinler ve sülfonamidler en sık allerjik reaksiyona neden olan kemoterapötiklerdir. Ciltte basit bir döküntüden anafilaktik şoka kadar, değişen şiddette reaksiyon oluşabilir. Denge ve işitme duyusunda bozulma (ototoksik etki): Aminoglikozid grubu ilaçlar (örneğin gentamisin) 8. kafa sinirini etkileyerek denge ve işitme bozukluğuna yol açabilir. Psişik bozukluklar: Sikloserin ve izoniyazid gibi ilaçlar, psikotik reaksiyonlara neden olabilir. Mide-bağırsak (gastro-intestinal) bozukluklar: Tetrasiklinler, sülfonamidler, sefalosporinler, ampisilin, izoniyazid, kloramfenikol, PAS gibi ilaçlar sindirim mukozasını tahriş ederek bulantı, kusma ve ishale sebep olabilir.  Antibiyotiklerin önemli yan etkileri – 2 Bağırsak florasının bozulması ve süperenfeksiyon: Geniş spektrumlu antibiyotikler, normal bağırsak florasında bulunan mikroorganizmaları öldürerek, dirençli patojenlerin buraya yerleşmesini, çoğalmasını ve enfeksiyon yapmasını kolaylaştırabilir. Bu duruma süper enfeksiyon adı verilir. En sık rastlanan süper enfeksiyonlar mantar enfeksiyonları (pamukçuk) ve anaerobik bir bakterinin yol açtığı psödomembranöz kolittir. Böbrek zedelenmesi (nefrotoksik etki): Bazı antibiyotikler, örneğin aminoglikozitler ve sulfanamidler böbreklere zarar verebilir. Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda bu tip ilaçlar zorunlu olmadıkça kullanılmamalıdır. Karaciğer zedelenmesi (hepatotoksik etki): Eritromisin türevleri (makrolidler), izoniyazid gibi ilaçlar hepatotoksik etki yapabilir. Kemik iliği depresyonu: Kloramfenikol alan hastalarda en sık görülür. Teratojenik etki potansiyeli: Tetrasiklinler, kloramfenikol, aminoglikozidler, fluorokinolonlar gebelerde kullanılmamalıdır.  ÖZET – ANTİBİYOTİK KULLANIMIDA KISITLAMALAR… Dikkat !!! 1. Penisilin, Kloramfenikol… Alerji 2. Kloramfenikol… Aplastik anemi, Gri sendrom (Çocuk) 3. Furazolidan, Nitrofurazon… Kanserjenik etki 4. Aminoglikozid … Ototoksik (İrreversible), Nefrotoksik, Nörotoksik (Nöro-muskuler blokaj) 5. Makrolidler… Hepatotoksik… İV Kardiyotoksik 6. Florokinolonlar… Kondrotoksik, kemik epifiz plaklarını erken kapatır 7. Tetrasiklinler … Süperenfeksiyon --- Kemik ve dişte renk ve yapı bozuklukları 8. Bazı sefalosporinler (Sefaperazon…) kanama süresini uzatır. 9. Sülfonamidler… Kristalüri  Bakterisit ve bakteriyostatik etki değişkendir. Organizma Doz Hücre duvarına etkili antibiyotikler genellikle hidrofiliktir. ▪ Böbrekten atılırlar ▪ Hücre içine girişleri ve hücre içi bakterilere etkileri sınırlıdır. Renal yolla atılan diğer önemli antibiyotikler ▪Aminoglikozitler ▪Kinolonlar (moksifloksasin hariç) ▪Daptomisin Renal yetmezlikte; ▪Makrolidler ▪Kloramfenikol GÜVENLİDİR ▪Doksisiklin, minosiklin Probenisid: Penisilinlerin ve sefalosporinlerin renal tubuler atılımlarını engeller.  Oral biyoyararlanımı en yüksek penisilin: Amoksisilin Mide asidine dayanaklı penisilinler; Penisilin V Amoksisilin Ampisilin Dikloksasilin En uzun etkili penisilin: Benzatin Penisilin G En kısa etkili penisilin: Metisilin B Laktamaza en çok direnci olan: 4. Kuşak Sefalosporin Polimiksin B sadece topikal kullanılır toksisitesi yüksektir, oral emilmez. Hücre içi bakterilere etkili önemli antibiyotikler; Tetrasiklin Streptomisin Gentamisin Rifampisin  Makrolid: Eritromisin ve Klaritromisin Aritmi (QT uzaması) Fusidik Asit tek steroid yapıda olan antibiyotik Sefazolin cerrahi yara enfeksiyonlarının profilaksisinde en sık tercih edilen Plazomisin; en yeni molekül Komplike İYE ve akut pyelonefrit için FDA onaylanmış Enterobakter ve pseudomonasa diğerlerinden daha etkili Plazomicin için; MİK değerleri; 0-5 mg / mL Nefrotoksisite ve nörolojik yan etkilere neden olabilir , ancak diğer aminoglikozitlerden daha düşük 3 Antibiyotiklerin klinik kullanıma girme tarihi Antibiyotik direncinin ortaya çıkma tarihi 5  60-200 bin yıl 3,5 milyar yıl Martin J. Blaser. mbio.asm.org 8 2016  Bakteriler: 3.500.000.000 yıl Uygarlık tarihi 12.000 yıl 70-80 yıl İnsan yapımı en Mikroskopun Penisilin keşfi: 1928 Panrezistan Yazının icadı. eski kült yapı keşfi. Klinik kullanım: 1940 Acinetobacter Sümerler, Göbekli Tepe. 17. yüzyıl ~2010 MÖ 3.500 yıl MÖ ~10.000 yıl Uygarlığın başlangıcı? 10  Farmakokinetik Antibiyotiğin vücuda alındıktan sonra; emilim, biyoyararlanım, proteine bağlanma, dağılım, metabolizma ve atılım süreçlerini inceler «Vücudun ilaca olan etkisi» Farmakodinami Zaman içinde antibiyotiğin serumda/dokularda değişen konsantrasyonu ve buna bağlı olarak anti-mikrobik etkisini inceler. «İlacın vücutta oluşturduğu etki» 12 14  Farmakokinetik Proteine Antibiyotiklerin bir kısmı plazma proteinlerine bağlanarak, bağlanma bir kısmı serbest halde dolaşımda bulunur ve dokulara taşınır. Antibiyotiğin serum aktivite düzeyi serbest haldeki antibiyotik düzeyi ile doğru orantılıdır. Bağlanma oranları yüksek değilse tedavi başarı oranları fazla etkilenmez. Plazma proteinlerine yüksek düzeyde (>%95) bağlanan antibiyotikler bazı biyolojik membranları yeterli miktarda geçemez ve teröpatik etkinlik oluşmaz Menenjit, eklem enfeksiyonu, abse vb. Albumine bağlanan antibiyotikler için; Serum albümin düzeyi düşerse serbest antibiyotik miktarı artar. Serum bilirubin artarsa albüminin bağlanma kapasitesi azalır, serbest antibiyotik düzeyi yükselir. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 15 2020  Farmakokinetik Hücre içi yerleşen Dağılım Antibiyotiğin dolaşımdan dokulara ve vücut boşluklarına difüzyonudur. bakteriler Vd Mycobacteria Antibiyotiğin dokuya geçiş oranı: Salmonella Tek doz antibiyotik sonrası «Doku Antib. Kons./ Serum Antib. Kons.» Listeria Leigonella BOS, göz, meme dokusu, prostat: bir çok antibiyotiğin penetrasyonu çok azdır. Chlamydia Mycoplasma Aminoglikozidlerin plazma konsantrasyonları yüksek vb. ancak dağılım hacmi düşüktür. Azitromisin gibi antibiyotiklerin dağılım hacmi çok yüksektir «Hücre» içine. iyi penetre olan Dağılım hacminin yüksek olması, antibiyotikler dokuda hücre içine iyi geçeceği anlamına gelmez. Makrolidler Hücre içine yerleşen patojenler için Florokinolonlar hücre içine geçen antibiyotikler tercih edilir Tetrasiklinler 16 Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 2020 Dağılım - Vd Kan dolaşımından dokulara antibiyotik geçiş miktarı; Antibiyotiğin molekül büyüklüğüne ve şekline Lipofilik – hidrofilik özelliklerine Proteine bağlanma oranı Aktif transport mekanizmaları Kardiyak output Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 2020 17 Dr. A. Azap’ın izniyle 18 Dr. A. Azap’ın izniyle 19  Metabolizmayı Metabolizma Antibiyotiğin vücutta başka bir metabolite dönüştürülmesidir. etkileyen faktörler Genetik Metabolitin anti-bakteriyel etkisi olabilir / olmayabilir Gıdalar Temel olarak karaciğerde gerçekleşir. Bitkisel ürünler (oksidasyon, redüksiyon, konjugasyon) Takviye ürünler Gebelik Ağır hepatit yetmezlikte; doz ayarlaması Kloramfenikol Klindamisin Metronidazol Tertrasiklin Eritromisin Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 2020 Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2017, Nobel Tıp Kitabevi 20 Atılım Çoğu antibiyotik aktif formda böbrekler yoluyla atılır. Kreatinin klirensi 50 mg/dl üzerinde doz ayarlaması Böbrek yetmezliğinde; gerekmez (bazı kaynaklarda 35 mg/dl) Karaciğerden atılan bazı Diyaliz cihazının klirensi normal böbreğin klirensinden daha antibiyotikler için doz ayarlaması gerekmez düşüktür. Bu nedenle böbrekten atılan antibiyotiklerin yarılanma ömrü uzar. Kloramfenikol Seftriakson Klindamisin Böbrek dışında; Safra yoluyla (Seftriakson), Eritromisin İstestinal yolla (Azitromisin) Rifampisin Metronidazol Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 2020 Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2017, Nobel Tıp Kitabevi 21  Farmakodinami Hastaya antibiyotik verilişinden sonra geçen zaman ve antibiyotiğin vücutta değişen konsantrasyonuna bağlı olarak; enfeksiyon bölgesinde değişen anti-mikrobik etkiyi inceler Temel ölçütler MİK – Minimal inhibitör konsantrasyon T>MİK – MİK üzerinde geçen zaman Tepe konsantrasyon (Cmax) Tepe Konsantrasyon/MİK (Cmax/MİK) AUC/MİK 22 Cmax Plazma tepe konsantrasyonu MİK Minimum inhibitör konsantrasyon T>MİK MİK üstünde geçen zaman EAA (AUC) Eğri altında kalan alan (Area under curve) 23 T. Gümüştaş. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2018, 71 (1)  AUC 0–24: Area under the curve for first 24 hours after time 0;) C max: maximum concentration; MIC 90: minimum inhibitory concentration for 90% of isolates. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 24 2020  MİK – Minimal inhibitör konsantrasyon: Bir antibiyotiğin bir bakteri türünün üremesini inhibe eden en düşük konsantrasyonu (mg/L) İnvitro bir testtir. Statik bir testtir Öldürücü etkiyi değil, inhibe edici etkiyi gösterir. Tüpler içindeki antibiyotik 18-24 saat sonraki etkiyi (inkübasyon) gösterir miktarı dilisyonel olarak hazırlanır. Her tüpe bakteri inoküle edilir ve 18-24 saat inkübasyon 25 Görsel değerlendirmede; üremenin baskılandığı ilk tüp içindeki antibiyotik konsantrasyonu (MİK) 26  MİC Bakteri üremesini inhibe eden en düşük konsantrasyon Minimal Bakterisidal Konsantrasyon MBC Bakterilerin %99,9’unu öldüren konsantrasyon 27  Bakterisid - Bakteriostatik İnvitro testler ile belirlenir. ANCAK Hastada farklı etkileşimler oluşabilir. Enfeksiyon bölgesindeki antibiyotik konsantrasyonu ile doğrudan ilişiklidir. Bakteriostatik antibiyotikler yüksek konsantrasyonda bakterisid etki gösterirler Bakterisid antibiyotikler düşük konsantrasyonda yetersiz etkinlik gösterir. Direnç gelişim riskini arttırır Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 28 2020  Zamana Bağlı Etki Bu grup antibiyotiklerde maksimum etki MİK’in 4-5 katında elde edilir. Fakat bunun üzerinde konsantrasyon ne kadar artarsa artsın bakterisidal etkinlikte değişiklik olmaz MİK üzerinde kalan süre ne kadar uzunsa etkinlik o kadar iyidir. Yeterli etkinlik için; genel olarak iki doz arasındaki sürenin en az %40-50’sinin MİK üzerinde kalması istenir. 29 Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 2020 30  Zamana Bağlı Etki Yeterli etkinlik için; genel olarak iki doz arasındaki sürenin en az %40-50’sinin MİK üzerinde kalması istenir. Penisilin ve sefalosporinler ile yapılan bir çalışmada; İki doz arasındaki sürenin %40-50’sinde antibiyotik konsantrasyonun MİK’in üzerinde kalması ile %80-90 klinik başarı sağlanmış Karbapenemler ile yapılan bir çalışmada; iki doz arasındaki sürenin %20- 30’unda antibiyotik konsantrasyonunun MİK üzerinde kalması tedavi başarısı için yeterli olmuştur. S. penumonia ile yapılan bir hayvan modelinde (Penisilin ve Sefalosporin); T > MIC %20’den küçükse mortalite oranı %100. T > MIC %40-50 civarında mortalite yok Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 31 2020  Konsantrasyona Bağlı Etki Enfeksiyon bölgesinde bu antibiyotiklerin konsantrasyonu ne kadar yükselirse öldürme gücü o kadar yüksek olur. Genel kabul gören hedef: Cmax/MİK ≥10 Cmax/MİK